La edición génica de ANGPTL3 ha dejado de ser una promesa de laboratorio para convertirse en una pregunta clínica muy concreta: ¿cuánto dura el efecto? CTX310 es una formulación de ARN mensajero de CRISPR-Cas9 y ARN guía encapsulada en nanopartículas lipídicas, diseñada para inactivar de forma permanente el gen ANGPTL3 en el hepatocito con una sola infusión intravenosa. Sus primeros resultados, publicados en noviembre de 2025, cubrían un seguimiento mínimo de 60 días. Ahora los investigadores publican el seguimiento completo de los quince participantes al año [1].
La cuestión no es menor. Una intervención que modifica el genoma no admite ajuste de dosis, ni retirada, ni un periodo de lavado. Si el efecto se desvanece a los seis meses, el planteamiento entero se cae; si se mantiene a los doce, empieza a parecerse a lo que sus autores prometían.
En este artículo:
- Lo que sabíamos hasta ahora
- Los números al año con la dosis más alta
- La respuesta a la edición génica de ANGPTL3 no es igual en todos los pacientes
- Seguridad a los doce meses
- Qué cambia en la práctica diaria
Lo que sabíamos hasta ahora
ANGPTL3 es una proteína de origen casi exclusivamente hepático que inhibe la lipoproteína lipasa y la lipasa endotelial. Quien nace con una variante de pérdida de función en ese gen vive toda la vida con cifras más bajas de triglicéridos, colesterol LDL y colesterol HDL. En la cohorte DiscovEHR, con 58.335 participantes secuenciados, los portadores heterocigotos tenían un 27% menos de triglicéridos y un 9% menos de colesterol LDL, y su probabilidad de enfermedad coronaria era un 41% menor que la de los no portadores (razón de probabilidades ajustada 0,59; IC 95%, 0,41 a 0,85). El metaanálisis con cuatro cohortes independientes confirmó la señal, con una razón de probabilidades de 0,61 (IC 95%, 0,45 a 0,81) [3]. Son portadores poco frecuentes, uno de cada 237 en aquella población, y ninguno mostró efectos perjudiciales atribuibles a esa hipolipemia.
Reproducir ese fenotipo con fármacos ya se hace. El anticuerpo monoclonal evinacumab, los oligonucleótidos antisentido y los ARN de interferencia zodasiran [6] y solbinsiran [7] bloquean la misma diana con resultados clínicos consistentes. Todos comparten una limitación: exigen administración indefinida, y hasta la mitad de los pacientes abandona el tratamiento hipolipemiante en el primer año. Ahí está el argumento de la edición génica, que ya venía abriéndose camino en cardiología: no mejorar la potencia, sino eliminar la necesidad de repetir la dosis.
El estudio de fase 1a de CTX310, abierto, multicéntrico y de dosis única ascendente, incluyó a quince adultos de seis centros de Australia, Nueva Zelanda y Reino Unido con hipercolesterolemia no controlada, hipertrigliceridemia moderada o grave, o dislipemia mixta, todos ellos refractarios al tratamiento hipolipemiante a la dosis máxima tolerada. Recibieron una única infusión de 0,1, 0,3, 0,6, 0,7 u 0,8 mg por kilogramo de peso corporal magro estimado, que no es lo mismo que el peso real. A los 60 días, la dosis más alta había reducido el colesterol LDL un 48,9% y los triglicéridos un 55,2% en cuatro participantes [2].
Los números al año con la dosis más alta
Doce meses después de aquella infusión única, los cuatro participantes que recibieron 0,8 mg por kilogramo mantenían este perfil:
| Variable | Basal | Mes 12 | Cambio medio |
|---|---|---|---|
| ANGPTL3 (ng/mL) | 150,6 | 32,0 | −78,6% |
| Colesterol LDL (mg/dL) | 143,5 | 59,8 | −52,5% |
| Triglicéridos (mg/dL) | 371,6 | 129,5 | −47,8% |
| Colesterol no-HDL (mg/dL) | 188,7 | 80,8 | −52,0% |
| Apolipoproteína B (mg/dL) | 116,3 | 69,5 | −37,2% |
| Colesterol de lipoproteínas ricas en triglicéridos (mg/dL) | 62,9 | 16,2 | −71,7% |
| Colesterol HDL (mg/dL) | 59,3 | 47,1 | −23,5% |
La lectura importante no está en la magnitud, que ya se conocía a los 60 días, sino en que las cifras no se han movido. La supresión de ANGPTL3 alcanza su meseta a los catorce días y sigue ahí en el día 360, sin recuperación progresiva. Puesto en perspectiva genética, quien nace protegido por una variante de pérdida de función circula con aproximadamente la mitad de ANGPTL3 que el resto de la población; estos pacientes llegan al año con casi el 79% menos. El descenso del colesterol de lipoproteínas ricas en triglicéridos, del 71,7%, y el de la apolipoproteína B, del 37,2%, son los dos que más se acercan a lo que de verdad importa, que es la carga de partículas aterogénicas.
La respuesta a la edición génica de ANGPTL3 no es igual en todos los pacientes
Aquí conviene bajar el entusiasmo un punto. El efecto sobre la diana es notablemente uniforme en las dosis altas: −78,7% con 0,7 mg/kg y −78,6% con 0,8 mg/kg. El efecto sobre los lípidos, en cambio, no lo es. Con 0,7 mg/kg el colesterol LDL bajó sólo un 9,0% al año, y con 0,6 mg/kg un 2,7%; con las dos dosis más bajas hubo incluso incrementos, del 16,1% en el colesterol LDL con 0,3 mg/kg y del 30,0% en los triglicéridos con 0,1 mg/kg.
Dentro del propio grupo de 0,8 mg/kg, los rangos individuales lo dicen todo: la reducción del colesterol LDL osciló entre el 24,4% y el 84,2%, y la de triglicéridos entre el 14,7% y el 77,6%. Un participante partía de 1.073 mg/dL de triglicéridos y terminó el año en 240 mg/dL; otro, con un colesterol LDL basal de 239 mg/dL, acabó en 38 mg/dL. Y sin embargo hubo quien apenas se movió. Esa dispersión tiene explicaciones plausibles, desde la esteatosis hepática hasta el fenotipo lipídico de partida, pero de momento no hay forma de predecir quién responderá antes de administrar algo irreversible.
Seguridad a los doce meses
No se registró ninguna toxicidad limitante de dosis. Hubo un acontecimiento adverso grave entre los quince participantes, la muerte de un paciente a los seis meses de recibir la dosis más baja, 0,1 mg/kg, que los investigadores consideraron no relacionada con el producto. El segundo acontecimiento adverso grave que se había comunicado en la publicación inicial, una hernia discal, se reclasificó después como enfermedad preexistente. Ningún acontecimiento adverso grave se atribuyó a CTX310.
Catorce participantes (93%) presentaron algún acontecimiento adverso, todos de grado 1 o 2 salvo el fallecimiento. Siete (47%) tuvieron alguno considerado relacionado con CTX310, ninguno de grado 3 o superior. Entre los acontecimientos de especial interés hubo tres reacciones a la infusión (20%), una reacción alérgica o localizada y una elevación de transaminasas. Esa elevación, transitoria y ya descrita en el informe inicial, no se repitió: durante el resto del seguimiento no hubo ninguna otra alteración de la función hepática. En una tecnología en la que el sospechoso habitual de los efectos agudos es la nanopartícula lipídica y no la maquinaria de edición, ese dato tiene valor.
Qué cambia en la práctica diaria
Nada, todavía, en la consulta de mañana. CTX310 es un producto en investigación, sin indicación aprobada en ningún país, evaluado hasta ahora en quince personas. La declaración científica del Colegio Americano de Cardiología de 2026 sobre edición génica en enfermedad cardiovascular es explícita en este punto: el comité redactor aplazó deliberadamente las recomendaciones de consenso porque la tecnología no ha salido aún de los ensayos clínicos [5]. No existe una clase de recomendación que citar, y esa ausencia es en sí misma la información.
Lo que sí cambia es el mapa de lo que viene. La edición de bases sobre PCSK9 con VERVE-102 alcanzó reducciones del 88% en la proteína y del 62% en el colesterol LDL con la dosis de 1,0 mg/kg, y esas reducciones se mantuvieron a lo largo de todo el seguimiento disponible, que llegó al año o más en 15 de los 35 participantes [4]. La diferencia entre las dos dianas es clínicamente relevante: PCSK9 baja el colesterol LDL, mientras que ANGPTL3 actúa sobre el colesterol LDL y sobre los triglicéridos a la vez, y ahí es donde el arsenal actual se queda más corto. Para el paciente con hipertrigliceridemia grave y pancreatitis de repetición, o para la hipercolesterolemia familiar homocigota, un tratamiento único que actúe sobre las dos fracciones tiene un atractivo evidente.
Queda la pregunta que ninguna publicación a doce meses puede responder. La agencia reguladora estadounidense recomienda seguir a estos pacientes hasta quince años. El seguimiento actual cubre uno.
Mensajes clave
- A los doce meses de una única infusión de CTX310 a 0,8 mg/kg de peso magro estimado, ANGPTL3 se mantuvo un 78,6% por debajo del valor basal, el colesterol LDL un 52,5% y los triglicéridos un 47,8%.
- El efecto no se erosiona con el tiempo: la meseta alcanzada a los catorce días persiste en el día 360.
- La supresión de la diana es homogénea con las dosis altas, pero la respuesta lipídica varía mucho entre pacientes, con reducciones del colesterol LDL entre el 24,4% y el 84,2% dentro del mismo grupo de dosis.
- Sin toxicidad limitante de dosis ni acontecimientos adversos graves atribuidos al producto; la única muerte, a los seis meses de la dosis más baja, se consideró no relacionada.
- Son quince pacientes en fase 1: los datos son alentadores y no autorizan ninguna decisión terapéutica.
Relevancia y aplicación clínica
El argumento de fondo de la edición génica de ANGPTL3 no es la potencia, porque un anticuerpo monoclonal o un ARN de interferencia consiguen reducciones comparables. Es la duración. La reducción del riesgo cardiovascular depende tanto de la magnitud del descenso lipídico como de los años que se sostiene, y en la vida real ese segundo factor se pierde por el camino: una proporción sustancial de pacientes abandona el tratamiento hipolipemiante en los primeros doce meses. Una intervención que no dependa de la adherencia elimina ese problema de raíz, y con él elimina también cualquier posibilidad de rectificar.
De ahí que el dato relevante de esta publicación no sea el porcentaje, que ya se conocía, sino la palabra durabilidad. Doce meses no son quince años, pero son el primer punto de la curva que permite discutir en serio si esto llega a la clínica. Para el cardiólogo que hoy atiende a un paciente con hipercolesterolemia familiar refractaria o con hipertrigliceridemia grave, la conducta no cambia y sigue siendo la que marcan las guías vigentes sobre dislipemias. Lo que conviene es saber que la edición génica de ANGPTL3 con CTX310 ha superado su primer examen de durabilidad, y que la siguiente pregunta ya no es si el efecto dura un año, sino a quién compensa ofrecérselo.
Preguntas frecuentes
¿Qué es exactamente CTX310?
Es un producto en investigación formado por ARN mensajero que codifica la enzima Cas9 y un ARN guía dirigido al gen ANGPTL3, encapsulados en una nanopartícula lipídica que los lleva al hepatocito. Se administra en una sola infusión intravenosa y busca inactivar el gen de forma permanente.
¿Se puede revertir la edición génica si aparece un problema?
No. La modificación se produce en el ADN del hepatocito y se mantiene a través del recambio celular, de modo que no existe retirada del fármaco ni periodo de lavado. Por eso las agencias reguladoras recomiendan seguimientos de hasta quince años.
¿Por qué baja también el colesterol HDL?
Porque ANGPTL3 inhibe la lipasa endotelial además de la lipoproteína lipasa. Al desinhibirla, el colesterol HDL desciende, un 23,5% al año en este estudio. Es el mismo patrón que presentan los portadores de variantes naturales de pérdida de función, en quienes ese descenso no se asocia a mayor riesgo coronario.
¿Está disponible para algún paciente en España?
No. CTX310 no tiene autorización de comercialización en ningún país y sólo se ha administrado dentro del programa de desarrollo clínico. La fase 1b, en marcha, evalúa una dosis fija de 0,8 mg/kg en cohortes separadas según el tipo de dislipemia.
Bibliografía recomendada
- Laffin LJ, Nicholls SJ, Scott RS, Clifton PM, Koops R, Sarraju A, et al. Durability of CRISPR-Cas9 gene editing targeting ANGPTL3 with CTX310. N Engl J Med. 2026 Aug 28. PMID 42663980
- Laffin LJ, Nicholls SJ, Scott RS, Clifton PM, Baker J, Sarraju A, et al. Phase 1 trial of CRISPR-Cas9 gene editing targeting ANGPTL3. N Engl J Med. 2025;393(21):2119-2130. PMID 41211945
- Dewey FE, Gusarova V, Dunbar RL, O'Dushlaine C, Schurmann C, Gottesman O, et al. Genetic and pharmacologic inactivation of ANGPTL3 and cardiovascular disease. N Engl J Med. 2017;377(3):211-221. PMID 28538136
- Vafai SB, Täubel J, Ashdown T, Patel RS, Diamondali S, Cegla J, et al. In vivo base editing of PCSK9 with VERVE-102 for hypercholesterolemia. N Engl J Med. 2026;395(7):648-659. PMID 42187087
- Ambardekar AV, Bhatt A, Hoekstra M, Kelly MA, Musunuru K, Natarajan P. Gene editing therapy in cardiovascular disease: 2026 ACC scientific statement: a report of the American College of Cardiology. J Am Coll Cardiol. 2026 Mar 26 (publicación electrónica anticipada). PMID 41885675
- Rosenson RS, Gaudet D, Hegele RA, Ballantyne CM, Nicholls SJ, Lucas KJ, et al. Zodasiran, an RNAi therapeutic targeting ANGPTL3, for mixed hyperlipidemia. N Engl J Med. 2024;391(10):913-925. PMID 38809174
- Ray KK, Oru E, Rosenson RS, Jones J, Ma X, Walgren J, et al. Durability and efficacy of solbinsiran, a GalNAc-conjugated siRNA targeting ANGPTL3, in adults with mixed dyslipidaemia (PROLONG-ANG3): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet. 2025;405(10489):1594-1607. PMID 40179932
Ramón Bover Freire
