Dapagliflozina mejora los síntomas y las limitaciones físicas de IC en todos los rangos de FEVI

En este articulo original los autores hacen referencia a los síntomas y las limitaciones físicas que acompañan a los pacientes con insuficiencia cardiaca y cuya mejoría es un objetivo clave del tratamiento, independientemente de que la Fracción de Eyección del Ventrículo izquierdo (FEVI) sea reducida, intermedia o conservada así como conocer si los beneficios de los ISGLT2 abarcan todos los rangos de FEVI.

Los autores comentan que dada la escasez de terapias eficaces que mejoren el estado de salud (síntomas, limitaciones físicas y calidad de vida) en pacientes con insuficiencia cardiaca, independientemente de la FE, el conocer los efectos de la Dapagliflozina, tendría una gran implicación clínica y daría respuesta a una necesidad clínica no satisfecha, proporcionando una razón adicional y convincente para usar inhibidores de SGLT2 en pacientes con insuficiencia cardiaca en toda la gama de FE, dado que se han comprobado los efectos de este fármaco en la reducción de la muerte cardiovascular limitando el empeoramiento y la progresión de los eventos de la insuficiencia cardiaca.

El articulo hace referencia a que los ISGLT2 se consideran una terapia fundamental para las personas con IC reducida, donde además de reducir el riesgo de muerte cardiovascular y hospitalización por IC, mejoran el estado de salud relacionado con la misma.

Los autores señalan que aunque los resultados de los ensayos clínicos aleatorizados indican que los inhibidores de SGLT2 mejoran los síntomas y las limitaciones físicas relacionadas con la IC, en aquellos con FE preservada, la magnitud de estos efectos estimados, ha variado entre los estudios. Así, en el estudio EMPEROR (Empagliflozina en pacientes con IC crónica), se sugiere que los beneficios de los ISGLT2 en el estado de salud pueden atenuarse en pacientes con FE del 65% o mas. Sin embargo, los autores recuerdan que el grado de deterioro sintomático y funcional al inicio del estudio fue relativamente leve en esos estudios, especialmente entre aquellos con FE preservada, lo que limita la probabilidad de detectar los beneficios de cualquier intervención terapéutica, incluidos los ISGLT2. En consecuencia, no esta claro si estos agentes brindan beneficios significativos para el estado de salud entro los individuos con IC altamente sintomáticos y funcionalmente deteriorados en toda la gama de FE.

En métodos, el articulo hace referencia a dos ensayos, el DEFINE-HF y el PRESERVED HF. Ambos, incluyeron poblaciones de pacientes con marcado deterioro sintomático y funcional debido a la IC. Al realizar análisis agrupados a nivel de los pacientes de los dos ensayos se puede conocer la relación entre el inicio del tratamiento con ISGLT2 y sus efectos en el estado de salud en todos los rangos de FEVI.

En ambos, se evaluaba el efecto de la Dapagliflozina sobre biomarcadores, síntomas y estado funcional en pacientes con IC, con FE reducida en el DEFINE y FE preservada en el PRESERVED. DEFINE-HF incluyó pacientes con FE ≤ 40% (n=263) y PRESERVED-HF pacientes con FE ≥ 45% (n=324). Ambos son aleatorizados, doble ciego, de 12 semanas de duración con dapagliflozina frente a placebo en pacientes con IC crónica, NYHA clase ≥II y NT-proBNP elevado. Otras características señaladas son: el 43 % eran mujeres, el 33 % afroamericanos, el 66 % tenían antecedentes de hospitalización por insuficiencia cardíaca y el 37 % tenían clase III-IV de la NYHA.

Los autores señalan como criterio principal de valoración el cambio en la puntuación del KCCQ-CSS (datos clínicos del cuestionario de cardiomiopatía de Kansas) a las 12 semanas (ajustado por sexo, KCCQ inicial, Fracción de Eyección, Fibrilación Auricular, tasa de filtración glomerular estimada y diabetes tipo 2) analizando si los efectos de la dapagliflozina en el estado de salud eran diferentes en el rango de FEVI. La FEVI se evaluó como variable categórica (≤40 %; >40 % a <60 %; ≥60 %) y como variable continua.Se realizaron análisis de respondedores, examinando proporciones de pacientes con deterioro y mejoras clínicamente significativas en KCCQ-CSS mediante regresión logística.

En el manuscrito, se reflejan algunos resultados que señalan que de los 587 pacientes aleatorizados (293 dapagliflozina, 294 placebo), la FE fue ≤40, >40-≤60 y >60 % en 262 (45 %), 199 (34 %) y 126 (21 %), respectivamente. La mediana de edad fue de 67 años, un 43% eran mujeres, la mayoría (66%) habían sido hospitalizados recientemente por IC, el 59% tenían DM2, y el 47% FA con una alta prevalencia de obesidad. La mayoría de los pacientes fueron tratados con diuréticos de asa (87%), IECA-ARAII-Inhibidor Neprilisina (72%), BetaBloqueantes (83%) y 47% antagonistas de los receptores de mineralcorticoides. 37% tenían síntomas de clase III a IV de la NYHA y la mediana del KCCQ-CSS inicial fue de 67 puntos.

Pero como principal resultado de interés, los autores inciden en que la dapagliflozina mejoró el índice KCCQ-CSS a las 12 semanas, de forma consistente en los pacientes con FE incluidos en los 3 grupos señalados previamente. Los beneficios de dapagliflozina en KCCQ-CSS también fueron consistentes al analizar la FE como una variable continua sin evidencia de atenuación del efecto del tratamiento con los valores más altos de FE y no hubo evidencia de heterogenicidad en el efecto del tratamiento cuando se examinaron los efectos de Dapagliflozina en el índice ya señalado a las 12 semanas en todos los demás subgrupos clínicos y demográficos. La Dapagliflozina mejoró significativamente el KCCQ-CSS en pacientes con FE del 65% ó superior.

La Dapagliflozina también mejoró significativamente la puntuación total de síntomas ó puntuación de limitaciones físicas a las 12 semanas, siendo los beneficios de la Dapagliflozina consistentes en todo el rango de FE, sin evidencia de atenuación en valores mas altos de FE. Si se analizan los respondedores, un menor número de pacientes tratados con dapagliflozina tuvieron deterioro clínico y muchos de ellos presentaron mejoría en la puntuación del KCCQ-CSS en comparación con el placebo; estos resultados también fueron consistentes independientemente de FE.

Los hallazgos, según los autores, son de relevancia clínica dado que mejorar los síntomas y las limitaciones físicas es un objetivo clave en el manejo de pacientes con IC independientemente de la FE, ya que otras terapias evaluadas previamente en pacientes con IC en todo el rango de FE no han demostrado beneficios convincentes sobre estos resultados en aquellos con FE preservada, señalándose metanálisis de ensayos anteriores donde no se mostraron efectos significativos de los diferentes sobre los síntomas y las limitaciones físicas en pacientes con IC preservada, por lo que es tan importante el identificar tratamientos que den respuesta a estas necesidades.

Sin embargo, el articulo señala que los resultados descritos en el mismo, difieren de los señalados en estudios como el EMPEROR-REDUCED y EMPEROR-PRESERVED (Empagliflozina en pacientes con IC crónica e IC reducida y preservada respectivamente), que mostró mejoras modestas, pero estadísticamente significativas en el KCCQ con empagliflozina frente a placebo en todo el rango de FE, excepto en individuos con FE > ó igual a 65%, en quienes hubo una atenuación de este efecto y no se observo un aumento significativo del KCCQ ajustado por placebo. Los autores señalan como una posible explicación de estas discrepancias, por las diferencias entre las poblaciones de pacientes estudiados (mayor proporción de mujeres y minorías subrepresentadas, y un índice de masa corporal mucho mas alto en PRESERVED HF, en comparación con el EMPEROR-PRESERVED, señalando que la obesidad es un factor de riesgo mas fuerte para IC con FE preservada que en IC con FE reducida y la masa corporal es un factor determinante del estado de salud para el paciente en IC con FE preservada. Así mismo, los pacientes en PRESERVED-HF eran mas sintomáticos al inicio del estudio y con mayor proporción de NYHA III-IV, en comparación con EMPEROR PRESERVED.

Los autores inciden en que es importante señalar que la mayor carga de síntomas al inicio, hizo que los pacientes tuvieran mas probabilidades de experimentar una gran mejoría sintomática después de una intervención beneficiosa como el inicio de la inhibición de SGLT2 y comentan que un análisis reciente del ensayo DELIVER (Evaluación de la dapagliflozina para mejorar la vida de los pacientes con IC con FE preservada, también sugiere que los pacientes con IC preservada y una mayor carga de deterioro sintomático al inicio ( como una peor clase de NYHA) pueden experimentar un mayor grado de mejora sintomática con dapagliflozina versus placebo, aunque se señala que podrían existir otras posibles explicaciones para las diferencias entre los hallazgos del ensayo.

Al analizarse los resultados de este estudio deben considerarse algunas limitaciones como son la planificación post hoc de los análisis agrupados de los pacientes de los ensayos DEFINE-HF y PRESERVED-HF, la corta duración del seguimiento (12 semanas) lo que impide sacar conclusiones con respecto a la durabilidad del beneficio observado en el estado de salud especifico de la enfermedad de IC a largo plazo, la no inclusión de pacientes con IC y FE entre 41 y 44% y la falta de poder estadístico para examinar resultados en relación a eventos clínicos como muerte cardiovascular, hospitalizaciones por IC o visitas a urgencias.

Como conclusiones, los autores señalan que el inicio de dapagliflozina en pacientes con IC mejoró significativamente los síntomas y las limitaciones físicas después de 12 semanas de tratamiento, con beneficios consistentes y clínicamente significativos en toda la gama de FE, lo que respaldaría el uso de dapagliflozina en pacientes con insuficiencia cardíaca independientemente de la fracción de eyección.