RESUMEN:

Análisis de subgrupos del ensayo clínico DELIVER con dapagliflozina en pacientes con insuficiencia cardíaca (IC) con fracción de eyección (FE) preservada o levemente reducida. Se incluyeron pacientes independientemente de su estado glucémico con una edad media de 71.7 años. Incluyeron pacientes con tasa de filtrado glomerular hasta ≥25 ml/min por 1,73m2.

Este subanálisis valora la seguridad y eficacia de dapagliflozina en función del control glucémico (estratificado en: normoglucemia (HA1c < 5.7), prediabetes (HbA1c 5.7 a < 6.5) y diabetes (HbA1c ≥6.5)).

El seguimiento fue de entre 13.5 y 39 meses detectándose un total de 1117 eventos para el outcome combinado (mortalidad cardiovascular o empeoramiento de IC).

De los 6236 pacientes 1175 presentaban normoglicemia, 1934 prediabetes y 3150 diabetes. La distribución entre grupos fue homogénea en edad, tensión arterial, FE, NYHA y BNP. Sin embargo, como era de esperar, el grupo de diabetes presentaba mayor presencia de eventos cardiovasculares, deterioro de función renal y obesidad. En el análisis estratificado hubo un descenso significativo del riesgo del outcome combinado en los 3 grupos con una hazard ratio (HR) de 0.77, 0.87 y 0.81 respectivamente, siendo la p de interacción no significativa, por lo que se considera que no hay diferencias de efecto entre grupos.

Con respecto a la eficacia, la incidencia del outcome combinado en el grupo de normoglucemia fue 6.9 % frente al 7.6 % en el grupo de prediabetes ((HR) 1.09 (95% IC 0.90-1.31)) y el 10.1 % en el grupo de diabetes ((HR) 1.46 (95% IC 1.24-1.73)), p < 0.0001.

Con respecto a la seguridad los efectos adversos como hipoglucemia, cetoacidosis y amputaciones, eventos graves renales o relacionados con la volemia fuero más frecuentes en el grupo de diabetes que en los otros, pero no hubo diferencias en función de si fueron aleatorizados dapagliflozina.

El efecto de la dapagliflozina en pacientes con IC es independiente del nivel de glucemia y no hay diferencias en seguridad con respecto al placebo.

COMENTARIO:

Los resultados son similares a los obtenidos en el análisis de subgrupos del DAPA-HF, por lo que se podría concluir que los beneficios de la dapagliflozina son independientes del control glucémico en cualquier rango de fracción de eyección.

Aunque el tratamiento con dapagliflozina se muestra beneficioso en los 3 subgrupos el único en el que el intervalo de confianza no incluye al 1 es en el grupo de diabetes. Esto puede explicarse debido a que, aunque el grupo de diabetes presentaba un riesgo absoluto de eventos mayor también presentó una reducción de riesgo absoluta mayor que los otros grupos. Así, además, aunque la hazard ratio de eventos aumenta conforme lo hace la glucemia, el número de pacientes a tratar para evitar 1 evento (outcome combinado) fue de 46 en el grupo de diabetes frente a 56 y 91 en el de normoglucemia y prediabetes, respectivamente.

En el análisis de los objetivos secundarios, se encuentra el mayor beneficio del tratamiento con dapagliflozina en los empeoramientos de insuficiencia cardíaca e ingresos (en ellos los intervalos de confianza son más significativos). 

Inicialmente se comenta que la duración o la severidad de la diabetes podrían influir en el efecto de la dapagliflozina. Por esto se realizó un análisis post-hoc en el que no se encontró interacción entre el beneficio de la dapagliflozina y la duración de la diabetes, la severidad o el resto de tratamientos recibidos (salvo en el grupo de pacientes tratados con sulfonilureas en el que hubo mayor beneficio de dapagliflozina, lo que no se ha reportado en ningún ensayo previo por lo que indican que ha podido ser un resultado casual).

No hay estudios previos que apoyen que la reducción de la hiperglucemia en si mejore el pronóstico de la insuficiencia cardíaca. De hecho, algunos fármacos hipoglicemiantes presentaron un aumento de hospitalizaciones. La preocupación por el impacto en el riesgo cardiovascular fue una de las causas por las que se hicieron obligatorios los estudios de seguridad cardiovascular en los fármacos para el tratamiento de la diabetes. Fue en estos estudios de seguridad en los que el grupo de los inhibidores de SGLT2 no solo no presentaron aumento del riesgo si no que mostraron un beneficio, que además parece independiente de la presencia de diabetes o hiperglucemia.

Por esta razón se considera que el efecto de los inhibidores de SGLT2 en la insuficiencia cardíaca no estaría mediado por la reducción de la glucemia. Esto se ve apoyado por los resultados de este subanálisis, en que el beneficio del tratamiento con inhibidores de SGLT2 se da tanto en pacientes con normoglucemia como en pacientes con hiperglucemia.

Hay varias teorías sobre los mecanismos que podrían provocar esta mejoría como podrían ser la reducción de volumen plasmático, la mejoría energética en el miocardio, efectos a nivel de intercambiadores de sodio-hidrógeno cardíacos, una reducción del tono simpático vascular o mejoría del remodelado cardíaco.

Una de las limitaciones de este estudio es que la división en grupos en función de control glucémico se ha hecho en base a una única medición de HbA1c, por lo que una identificación más exhaustiva con varias mediciones y añadiendo valores de glucemia basal en ayunas podría acabar reclasificando algunos pacientes.

Como conclusión el estudio demuestra que el beneficio de la dapagliflozina en la evolución de los pacientes con insuficiencia cardíaca se produce de forma independiente del control de la glucemia. Esto apoya las teorías que apuntan a que el beneficio de los inhibidores de SGLT2 tiene mecanismos distintos en su acción sobre la insuficiencia cardíaca distintos a su efecto sobre el control de la glucemia.

Referencias:

  1. Lancet. - Efficacy and safety of dapagliflozin in patients with heart failure with mildly reduced or preserved ejection fraction by baseline glycaemic status (DELIVER): a subgroup analysis from an international, multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled trial

Comentario por Dr. Raúl Antonio Ruiz Ortega

Dr. Raúl Antonio Ruiz Ortega

Dr. Raúl Antonio Ruiz Ortega

Facultativo Especialista en el Servicio de Medicina Interna del Hospital Universitario Ramón y Cajal. Unidad de Insuficiencia Cardíaca del Hospital Universitario Ramón y Cajal.

 

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