El infarto agudo de miocardio con elevación del ST (IAMCEST) se debe con frecuencia a la oclusión aguda de una arteria coronaria por un trombo rico en plaquetas tras la rotura o erosión de una placa aterosclerótica. La intervención coronaria percutánea (ICP) primaria es el tratamiento de reperfusión de referencia, pero su eficacia disminuye cuando existen demoras desde el inicio de los síntomas hasta la apertura de la arteria culpable. En este contexto, la inhibición plaquetaria potente y muy precoz, iniciada ya en el primer contacto médico, se ha planteado como una estrategia para limitar la progresión del trombo y mejorar la perfusión coronaria.
Los inhibidores intravenosos de la glucoproteína IIb/IIIa (integrina αIIbβ3) han demostrado mejorar la permeabilidad de la arteria relacionada con el infarto y la función ventricular izquierda, especialmente cuando se administran de forma temprana. Sin embargo, su uso se ha visto limitado por la necesidad de infusión continua, el incremento de hemorragias graves y el riesgo de trombocitopenia inducida. Zalunfiban es un inhibidor de la glucoproteína IIb/IIIa de nueva generación, de administración subcutánea en dosis única, desarrollado específicamente para su uso en el primer contacto médico en pacientes con sospecha de IAMCEST.
Mecanismo de acción y características farmacológicas de zalunfiban
Zalunfiban estabiliza el receptor plaquetario IIb/IIIa en una conformación inactiva, lo que puede reducir el riesgo de trombocitopenia asociado a fármacos previos de esta clase. Tras la administración subcutánea, consigue una inhibición plaquetaria cercana al 90% en aproximadamente 15 minutos. Su efecto es de corta duración, con una semivida plasmática de alrededor de 1 hora y una reducción del efecto antiplaquetario de aproximadamente el 50% a las 2 horas. Este perfil farmacocinético y farmacodinámico se adapta a la ventana crítica de reperfusión del IAMCEST, minimizando al mismo tiempo la exposición prolongada y el riesgo de hemorragia en fases posteriores.
Diseño del ensayo CELEBRATE
El ensayo CELEBRATE fue un estudio internacional, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, diseñado para evaluar la seguridad y eficacia de una única inyección subcutánea de zalunfiban administrada en el primer contacto médico en pacientes con IAMCEST candidatos a ICP primaria.
Se incluyeron 2.467 pacientes con dolor torácico isquémico de más de 10 minutos de duración, elevación del ST de al menos 2 mm en derivaciones contiguas y presentación dentro de las 4 horas desde el inicio de los síntomas. Los pacientes tenían 18 años o más, peso entre 52 y 130 kg y estaban destinados a ser trasladados a un centro participante. Se excluyeron, entre otros, los pacientes con shock cardiogénico, parada cardíaca extrahospitalaria, tratamiento anticoagulante oral, diálisis, antecedentes recientes de hemorragia mayor o cirugía y antecedentes de ictus.
Los participantes fueron asignados en una razón 1:1:1 a recibir placebo o zalunfiban a dosis de 0,11 mg/kg o 0,13 mg/kg, administrados por personal de emergencias entrenado en el domicilio, en la ambulancia o en el servicio de urgencias. El tratamiento se añadió al manejo estándar, que incluía de forma mayoritaria aspirina, heparina y un inhibidor oral de P2Y12. El análisis de eficacia y seguridad se realizó comparando las dos dosis de zalunfiban agrupadas (n=1.671) frente a placebo (n=796).
Características basales y tiempos de isquemia
La edad media de la población fue de 63 años y el 79% eran varones. La mayoría de los pacientes eran de raza blanca y presentaban una carga de factores de riesgo cardiovascular representativa de la práctica clínica: alrededor de un tercio tenía hipertensión, aproximadamente un 16% diabetes y en torno al 40% era fumador activo. La localización anterior del infarto se observó en algo más del 40% de los casos, con una elevación del ST basal relevante.
La mayoría de los pacientes fueron incluidos en la ambulancia (alrededor del 87%). El tiempo mediano desde el inicio de los síntomas hasta la administración del fármaco del estudio fue de unos 90–95 minutos, y el tiempo mediano hasta la angiografía de aproximadamente 130 minutos. El intervalo entre la inyección de zalunfiban o placebo y la angiografía fue de unos 36 minutos, y de alrededor de 50 minutos hasta la ICP, reflejando una logística optimizada de reperfusión.
Objetivo primario y criterios de valoración
El objetivo primario de eficacia fue un criterio clínico jerárquico a 30 días, analizado mediante un modelo de razones de probabilidades proporcionales. Este objetivo integraba, ordenados de peor a mejor resultado: muerte por cualquier causa, ictus, reinfarto, trombosis aguda de stent, aparición o rehospitalizaciones por insuficiencia cardíaca, infarto de mayor tamaño definido por concentraciones de troponina T ultrasensible ≥30 veces el límite superior de normalidad en las primeras 24 horas y ausencia de cualquiera de los eventos anteriores.
El objetivo primario de seguridad fue la presencia de hemorragia grave o potencialmente mortal según los criterios GUSTO en los primeros 30 días. Entre los objetivos secundarios se incluyeron parámetros de reperfusión coronaria y miocárdica (recuento de fotogramas TIMI corregido, flujo TIMI 2/3, resolución del ST) y el uso de rescate de inhibidores plaquetarios intravenosos.
Resultados de eficacia clínica
En el análisis de intención de tratar, la administración de zalunfiban redujo de forma significativa la probabilidad de presentar un peor desenlace en el objetivo jerárquico a 30 días frente a placebo. La razón de probabilidades ajustada fue de 0,79 (intervalo de confianza del 95%, 0,65–0,98; p=0,028), lo que indica un desplazamiento global hacia resultados clínicos más favorables con zalunfiban.
Considerando los componentes individuales sin censura jerárquica, las tasas de muerte y de ictus fueron similares entre grupos. El reinfarto fue poco frecuente en ambos brazos, con cifras ligeramente superiores en el grupo zalunfiban pero con intervalos de confianza amplios. La trombosis aguda de stent fue menos frecuente con zalunfiban (0,2% frente a 1,0%), y también se observó una menor proporción de nuevos episodios de insuficiencia cardíaca o rehospitalizaciones por insuficiencia cardíaca. La ausencia completa de eventos adversos mayores fue más frecuente en el grupo zalunfiban (13,3% frente a 9,8%), con una diferencia absoluta de 3,5 puntos porcentuales y una razón de probabilidades de 1,41.
Resultados angiográficos y de reperfusión
En el primer angiograma, zalunfiban se asoció a una mejor permeabilidad de la arteria relacionada con el infarto. El recuento de fotogramas TIMI corregido fue inferior en el grupo zalunfiban (mediana 109 fotogramas) frente al grupo placebo (176 fotogramas), con una diferencia de medianas de −66 fotogramas (intervalo de confianza del 95%, −93 a −39; p=0,012). Además, la proporción de pacientes con flujo TIMI 2 o 3 en la arteria culpable fue mayor con zalunfiban (52,0% frente a 45,1%), con una diferencia absoluta de 6,8 puntos porcentuales.
La resolución del ST inmediatamente antes de la angiografía fue más acusada en el grupo zalunfiban, con una diferencia de medias ajustada de 6,3 puntos porcentuales. Sin embargo, la resolución del ST una hora después de la ICP fue similar en ambos brazos, al igual que la necesidad de rescate con inhibidores plaquetarios intravenosos.
Seguridad y eventos hemorrágicos
El criterio principal de seguridad, hemorragia grave o potencialmente mortal según GUSTO a 30 días, fue infrecuente y no difirió de manera significativa entre los grupos: 1,2% con zalunfiban frente a 0,8% con placebo (p=0,40). Las tasas de hemorragia intracraneal (0,4% frente a 0,6%) y de sangrado gastrointestinal (1,1% frente a 1,4%) fueron similares. Las hemorragias más graves según la clasificación BARC (3C o 5) también fueron poco frecuentes y comparables entre grupos.
En cambio, las hemorragias leves o moderadas fueron más frecuentes con zalunfiban (6,4% frente a 2,5%), así como los episodios BARC tipos 2, 3 y 5 (6,1% frente a 2,8%). La trombocitopenia de grado 1 o superior apareció en el 8,1% de los pacientes tratados con zalunfiban y en el 6,3% de los tratados con placebo, con una diferencia pequeña y sin un incremento claro de episodios graves. Las reacciones locales en el punto de inyección fueron más habituales con zalunfiban, aunque en general de carácter leve.
Mensajes clave
- Una dosis única subcutánea de zalunfiban administrada en el primer contacto médico mejora la permeabilidad de la arteria culpable en el IAMCEST.
- Zalunfiban reduce la probabilidad de un peor desenlace en un objetivo clínico jerárquico a 30 días que incluye muerte, ictus, reinfarto, trombosis de stent, insuficiencia cardíaca y tamaño de infarto.
- No se observó un incremento significativo de hemorragias graves o potencialmente mortales, aunque sí un aumento de sangrados leves o moderados.
- El beneficio se obtiene sobre una base de tratamiento óptimo con aspirina, heparina e inhibidores orales de P2Y12 y en una red bien organizada de ICP primaria.
Relevancia clínica
Los resultados de CELEBRATE refuerzan el concepto de que la inhibición plaquetaria parenteral, potente y de inicio ultrarrápido, puede mejorar la reperfusión coronaria inicial y el pronóstico a corto plazo en el IAMCEST, sin penalizar de forma relevante la seguridad hemorrágica grave. La disponibilidad de un inhibidor de la glucoproteína IIb/IIIa en formulación subcutánea, de acción rápida y corta, amplía las opciones terapéuticas en la fase prehospitalaria, especialmente en sistemas de emergencias capaces de diagnosticar y tratar el IAMCEST en el domicilio o en la ambulancia.
Aplicación práctica
En la práctica clínica, zalunfiban podría considerarse en pacientes con IAMCEST de presentación precoz, sin contraindicaciones para un tratamiento antiplaquetario intenso, y en los que se prevea la realización de ICP primaria. Su administración en el primer contacto médico, por personal de emergencias entrenado, se integra de forma lógica con la administración concomitante de aspirina, heparina y un inhibidor oral de P2Y12.
No obstante, su uso debe individualizarse, evitando su administración en pacientes similares a los excluidos en el ensayo (shock cardiogénico, parada cardíaca extrahospitalaria, anticoagulación oral, diálisis, antecedentes de ictus o cirugía mayor reciente). La alta tasa de acceso radial observada en el estudio, que probablemente contribuye a la baja incidencia de sangrado grave, debe tenerse en cuenta al extrapolar los resultados a centros con uso relevante del acceso femoral.
Impacto en la práctica clínica
El ensayo CELEBRATE sugiere que la estrategia de añadir zalunfiban al tratamiento estándar en el IAMCEST puede traducirse en una mejora clínicamente relevante de la reperfusión inicial y en una reducción de eventos adversos mayores a 30 días, con una necesidad de tratar a 29 pacientes para evitar al menos un evento mayor del objetivo compuesto. Estos datos pueden influir en la organización de los sistemas de emergencias y en la elección de la estrategia antiplaquetaria prehospitalaria, especialmente en redes con tiempos prolongados hasta la ICP.
A futuro, será importante definir qué subgrupos de pacientes se benefician más de esta estrategia, evaluar su impacto a largo plazo y analizar su papel en poblaciones no representadas en el ensayo, como pacientes con shock cardiogénico o parada cardíaca extrahospitalaria. Mientras tanto, zalunfiban se perfila como una opción complementaria prometedora a la ICP primaria y al tratamiento antitrombótico estándar en el manejo precoz del IAMCEST.
Referencias:
Ramón Bover Freire
