La lipoproteína(a) es una partícula lipídica plasmática cuya elevación constituye un factor de riesgo causal, independiente y relevante para múltiples enfermedades cardiovasculares. Aproximadamente el 20% de la población mundial presenta concentraciones elevadas, lo que incrementa significativamente el riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica y estenosis de la válvula aórtica.
Su concentración está determinada en más de un 90% por la genética, con muy poca influencia del estilo de vida, y es un 17% mayor en mujeres después de la menopausia que en hombres. A diferencia del colesterol LDL, que se ve afectado tanto por factores genéticos como por hábitos de vida, la lipoproteína(a) se mantiene estable a lo largo de la vida, alcanzando sus niveles definitivos antes de los 2 años de edad.
Actualmente no existen fármacos aprobados para reducirla de forma específica, aunque cinco tratamientos en desarrollo logran reducciones del 65% al 98%. Tres de estos están en ensayos clínicos de fase 3 con desenlaces cardiovasculares. La identificación temprana de personas con niveles elevados permite optimizar el control de otros factores de riesgo y, en el futuro, seleccionar candidatos a terapias específicas.
Composición y estructura de la lipoproteína(a)
La lipoproteína(a) comparte características estructurales con las LDL y las lipoproteínas remanentes, conteniendo colesterol, triglicéridos, fosfolípidos y apolipoproteína B. Lo que la hace única es la adición de una apolipoproteína(a), unida mediante un puente disulfuro a la apolipoproteína B.
El gen LPA, que codifica la apolipoproteína(a), evolucionó a partir del gen PLG que codifica el plasminógeno. Ambos comparten dominios proteicos denominados kringles que participan en la coagulación y la fibrinólisis. La apolipoproteína(a) presenta diez subtipos de kringle IV (1 a 10), y el subtipo 2 es especialmente variable en su número de repeticiones: de 1 hasta más de 40 copias.
El número de repeticiones del kringle IV subtipo 2 se correlaciona inversamente con la concentración plasmática: muchas repeticiones implican mayor degradación intracelular en hepatocitos y menor secreción; pocas repeticiones, por el contrario, implican secreción más eficiente y niveles plasmáticos más altos.
Distribución poblacional y determinantes genéticos
- Niveles más bajos: Asia oriental, Europa, sudeste asiático.
- Niveles intermedios: América Latina, Medio Oriente, Asia meridional.
- Niveles más altos: África y descendientes africanos.
En poblaciones con niveles bajos, la distribución se caracteriza por un pico principal y una cola hacia valores altos. En aquellas con niveles elevados, la distribución se aproxima a una curva normal, aunque con un sesgo hacia concentraciones extremas. En todos los grupos étnicos, más del 90% de la variación se debe a factores genéticos.
Fisiología y patogenia
La lipoproteína(a) presenta una estructura similar al plasminógeno, pero con un dominio proteasa inactivo. Esto le impide participar en la fibrinólisis y, de hecho, puede inhibir la conversión de plasminógeno a plasmina, reduciendo la capacidad de disolver coágulos.
En contextos evolutivos, este efecto pudo favorecer la cicatrización rápida, pero en edades avanzadas aumenta el riesgo de trombosis en placas ateroscleróticas y contribuye a la oclusión vascular. Además, la lipoproteína(a) puede transportar colesterol hacia lesiones arteriales, promoviendo el depósito en placas ateroscleróticas.
Umbrales de riesgo
- ≥ 30 mg/dL (62 nmol/L): riesgo incrementado.
- ≥ 50 mg/dL (105 nmol/L): riesgo clínicamente significativo.
- ≥ 90 mg/dL (190 nmol/L): riesgo muy alto.
- 130–391 mg/dL (280–849 nmol/L): riesgo comparable al de hipercolesterolemia familiar.
Evidencia genética y epidemiológica
Estudios de aleatorización mendeliana han demostrado que niveles genéticamente altos de lipoproteína(a) aumentan el riesgo de:
- Infarto de miocardio (RR ×3,0).
- Estenosis valvular aórtica (RR ×3,0).
- Enfermedad arterial periférica (RR ×2,0).
- Insuficiencia cardíaca (RR ×1,7).
- Accidente cerebrovascular isquémico (RR ×1,6).
- Mortalidad cardiovascular (RR ×1,5).
- Mortalidad total (RR ×1,2).
Lipoproteína(a) en condiciones clínicas específicas
Hipercolesterolemia familiar
En aproximadamente el 25% de los casos diagnosticados, la lipoproteína(a) elevada contribuye al valor de colesterol LDL, pudiendo inducir diagnósticos de hipercolesterolemia familiar en ausencia de mutaciones en LDLR, APOB o PCSK9.
Diabetes tipo 2
Curiosamente, concentraciones bajas de lipoproteína(a) se asocian con un 38% más de riesgo de diabetes tipo 2. La fisiopatología es desconocida y su relevancia clínica en el contexto de terapias reductoras intensivas requiere seguimiento.
Niños y adolescentes
Los niveles se estabilizan antes de los 2 años. En niños con hipercolesterolemia familiar, la lipoproteína(a) elevada acelera la progresión del engrosamiento carotídeo y se ha vinculado con accidente cerebrovascular isquémico infantil, aunque de forma infrecuente.
Medición y cribado
Recomendaciones:
- Medir en el primer perfil lipídico adulto.
- Una vez en la vida en población general.
- En familiares de personas con hipercolesterolemia familiar, enfermedad cardiovascular precoz o lipoproteína(a) elevada.
- Repetir en mujeres 5 años tras la menopausia si se midió antes.
Usar ensayos independientes del tamaño de isoforma y reportar en nmol/L o mg/dL. El punto de corte universal de riesgo alto es ≥105 nmol/L o ≥50 mg/dL.
Manejo actual sin fármacos específicos
- Abandono del tabaco, dieta vegetal, ejercicio, control del peso.
- Reducción de LDL con estatinas de alta intensidad, ezetimiba y, si es necesario, inhibidores de PCSK9 (reducción de lipoproteína(a) del 25%).
- Aferesis en casos seleccionados (>60 mg/dL), reducción media del 35%.
- Niacina (reducción del 25%), sin beneficio clínico añadido y con efectos adversos.
No se recomienda aspirina para prevención primaria, salvo en pacientes con enfermedad aterosclerótica establecida.
Terapias en desarrollo
- Pelacarsen – Antisentido oligonucleótido, reducción del 80%, mensual subcutáneo, fase 3 (Lp(a)HORIZON, 8.323 pacientes, resultados 2025-2026).
- Olpasiran – ARN de interferencia, reducción del 98%, trimestral, fase 3 (OCEAN(a), 7.297 pacientes, resultados 2027-2028).
- Zerlasiran – ARN de interferencia, reducción del 98%, fases 1-2.
- Lepodisiran – ARN de interferencia prolongado, reducción del 98%, inyección cada 6-12 meses, fase 3 (ACCLAIM-Lp(a), 12.500 pacientes, resultados 2029).
- Muvalaplin – Inhibidor oral de la unión apolipoproteína(a)-apolipoproteína B, reducción del 65%, fase 1.
Conclusión
La lipoproteína(a) elevada es un factor de riesgo cardiovascular prevalente, genéticamente determinado y con impacto clínico equiparable a la hipercolesterolemia familiar. Su medición sistemática permite identificar a quienes requieren intervenciones preventivas intensivas y, en un futuro próximo, tratamientos específicos capaces de reducir sustancialmente la carga de enfermedad cardiovascular.
Referencias:
