La amiloidosis cardíaca por transtiretina es una de las miocardiopatías infiltrativas más frecuentes, aumentando su prevalencia conforme aumenta la edad de los pacientes (1) Hasta hace pocos años su tratamiento suponía un reto pues no se disponía de fármacos que supusiesen un verdadero impacto en la historia natural ni en la calidad de vida de los pacientes. Sin embargo, en los últimos años el número de moléculas en estudio para tratar esta entidad está en aumento (2).
Actualmente, en nuestro país tan solo se encuentra disponible Tafamidis, un fármaco que pertenece a la familia de los estabilizadores de la transtiretina (TTR), pues su objetivo es evitar que se formen depósitos de dicha proteína. Sin embargo, se encuentran en desarrollo otros principios activos que buscan reducir la síntesis de la misma. Dentro de este último grupo se enmarcaría el Nexiguran Ziclumeran (Nex-z) cuyos resultados en fase I son objeto de análisis en el artículo que comentamos (3).
Este fármaco utiliza la tecnología de edición génica CRISPR-Cas9 (clustered regularly interspaced short palindromic repeats and associated Cas9 endonuclease) para reducir la producción hepática de la transtiretina a partir de una única administración intravenosa. Previamente, en 2021, se publicó un estudio con resultados prelimiares de este fármaco en el que se objetivó una reducción significativa de los niveles de TTR en 6 pacientes con Amiloidosis TTR hereditaria con afectación neurológica (4). En esta ocasión, los autores pretenden comprobar la seguridad y farmacodinamia de la molécula, confirmando dicha reducción, en pacientes con amiloidosis cardíaca por TTR. Como objetivos secundarios establecen analizar los cambios en los niveles de NT-proBNP, troponina T, clase funcional de la NYHA, calidad de vida y capacidad funcional de dichos pacientes.
Con estos objetivos diseñaron un estudio en fase I, abierto, no controlado ni aleatorizado, incluyendo pacientes entre 18 y 90 años con amiloidosis TTR (ya sea hereditaria o de otro tipo) y con clase funcional NYHA I-III, entre otros criterios. Con ello, si bien no se objetivaron diferencias significativas en los objetivos secundarios, si se observaron diferencias en su objetivo primario: Nex-z se relacionó con una reducción media del -89% (IC 95%: -92 a -87) a 28 días y de -90% (IC 95%: -93 a -87) a 12 meses de los niveles de TTR en estos pacientes, mantenida durante 24 meses de seguimiento tras una única administración. En cuanto a los eventos adversos, se notificó alguno en 34 pacientes, siendo severos en 14 de ellos, la mayoría de los cuales estaban asociados con el curso de la propia enfermedad.
Sin embargo, a la hora de analizar los resultados de dicho estudio es necesario tener en cuenta una serie de aspectos. Por un lado, los autores reconocen que las variables a analizar y los métodos estadísticos a emplear no estaban preestablecidos, lo cual puede introducir sesgos en el estudio. Además, hay que tener en cuenta que ni los pacientes ni los evaluadores estaban cegados y que el estudio contaba con patrocinadores, los cuales estuvieron implicados en el desarrollo y análisis de los datos, lo que puede suponer igualmente una fuente de sesgo.
Por otro lado, a la hora de extrapolar los resultados a otras poblaciones, cabe reseñar que el estudio incluye un amplio rango de edades, siendo la edad media de 78 años, lo cual puede ser cercano a la práctica clínica habitual. Sin embargo, en cuanto a las diferencias por sexo, el 95% de los pacientes participantes eran de sexo masculino, habiendo incluido tan solo a una mujer. Ello puede estar explicado en parte por la mayor prevalencia de esta patología en el sexo masculino, pero compromete la validez externa de los resultados presentados, más aun teniendo en cuenta que uno de los objetivos de esta fase del estudio es analizar la farmacodinamia del medicamento, aspecto que muestra diferencias en función del sexo (5).
A pesar de ello, los resultados presentados resultan esperanzadores, pues muestran una reducción importante de los niveles de TTR en sangre de manera precoz, apreciando dicha reducción desde los 2 primeros meses tras la administración del fármaco, y manteniéndose al menos 2 años, que es el máximo periodo de seguimiento reflejado hasta el momento. Cabe destacar que estos resultados se obtienen tras una única administración de Nex-z, lo cual puede suponer una gran ventaja en cuanto a adherencia terapéutica y calidad de vida, especialmente en la población mayor, en la que es más prevalente esta entidad. En el caso de Tafamidis, en el estudio ATTR-ACT, se empezaron a observar beneficios en cuanto a capacidad funcional y calidad de vida a partir de los 6 meses, siendo necesario esperar a los 18 meses de tratamiento para observar mejoría en la supervivencia (6).
Otro aspecto interesante en el futuro será conocer la capacidad de implantación de este fármaco en un mercado en el que presumiblemente existirán fármacos de la misma familia. Uno de ellos es el Vutrisirán, cuyos resultados en fase III han sido publicados este año. A pesar de que los resultados no son comparables, pues aún no disponemos de resultados en fase III para Nex-z, cabe destacar ciertas diferencias que podrían existir como que en el caso de Vutrisirán la administración es trimestral y sus beneficios comienzan a manifestarse a partir de los 6 meses (7).
Por todo lo expuesto anteriormente, si bien se tratan de unos primeros resultados en fase I, este estudio abre la puerta a un nuevo fármaco silenciador genético para el tratamiento de la amiloidosis TTR que reduce de forma significativa y segura los niveles de transtiretina en suero y que podría aportar una serie de ventajas en cuanto a posología y farmacodinamia, especialmente importantes en la población mayor, en la que esta entidad es más prevalente.
BIBLIOGRAFÍA
- Gallego Delgado M, Gayán Ordás J, Eiros R, García Berrocal B, Sánchez PL, Villacorta E. Importance of genetic study in elderly patients with transthyretin cardiac amyloidosis. Med Clin (Barc). 2023 Nov 10;161(9):382-385. doi: 10.1016/j.medcli.2023.06.023.
- Triposkiadis F, Briasoulis A, Xanthopoulos A. Amyloids and the Heart: An Update. J Clin Med. 2024 Nov 27;13(23):7210. doi: 10.3390/jcm13237210
- Fontana M, Solomon SD, Kachadourian J, et al. CRISPR-Cas9 Gene Editing with Nexiguran Ziclumeran for ATTR Cardiomyopathy. N Engl J Med. 2024 Dec 12;391(23):2231-2241. doi: 10.1056/NEJMoa2412309.
- Gillmore JD, Gane E, Taubel J, et al. CRISPR-Cas9 In Vivo Gene Editing for Transthyretin Amyloidosis. N Engl J Med. 2021 Aug 5;385(6):493-502. doi: 10.1056/NEJMoa2107454.
- Franconi F, Campesi I. Pharmacogenomics, pharmacokinetics and pharmacodynamics: interaction with biological differences between men and women. Br J Pharmacol. 2014 Feb;171(3):580-94. doi: 10.1111/bph.12362.
- Maurer MS, Schwartz JH, Gundapaneni B, et al.; ATTR-ACT Study Investigators. Tafamidis Treatment for Patients with Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy. N Engl J Med. 2018 Sep 13;379(11):1007-1016. doi: 10.1056/NEJMoa1805689.
- Fontana M, Berk JL, Gillmore JD, et al.; HELIOS-B Trial Investigators. Vutrisiran in Patients with Transthyretin Amyloidosis with Cardiomyopathy. N Engl J Med. 2024 Aug 30. doi: 10.1056/NEJMoa2409134.
Álvaro Díaz Gómez
