Es sobradamente conocido que en la IC existe un desbalance en el Sistema Nervioso Autónomo (SNA), que, de forma simplificada, implica una activación continua del Sistema Nervioso Simpático (SNS) y una inhibición del parasimpático (SNP). Prácticamente todos los tratamientos que tenemos actualmente para la IC y que han demostrado beneficio actúan inhibiendo directa o indirectamente esta activación (IECAS/ARAII, BB, Inhibidores de la aldosterona, digoxina, ivabradina…).


En cuanto a la medición de este fenómeno, han surgido múltiples técnicas invasivas y no-invasivas sin tener todavía un gold standard. La baja variabilidad de la frecuencia cardiaca en los Holter-ECG, las pruebas de sensibilidad de barorreceptores con fenilefrina o nitratos, medición de niveles de noradrenalina o acetilcolina (muy inestables como para ser fiables), la monitorización invasiva de la actividad simpática del nervio peroneal (MSNA por sus siglas en inglés), y, métodos que últimamente están ganando adeptos, como el SPECT con meta-iodo-benzylguanidina (I-MIBG, que se utiliza como análogo de noradrenalina, y del cual se mide la tasa de lavado o la ratio corazón/mediastino), o el PET con C-metahidroxifedrina (caracteriza la inervación simpática del miocardio e identifica pacientes en riesgo de muerte súbita).

Las “dianas terapéuticas” desarrolladas en los últimos tiempos en IC vienen resumidas en el dibujo, hablaré un poco de cada una de ellas:


ESTIMULACIÓN DEL NERVIO VAGO

En ensayos en animales, la estimulación del nervio vago había producido una disminución de la frecuencia cardiaca, un aumento del tiempo refractario del VI y favoreció el balance del óxido nítrico y la disminución de liberación de citoquinas. Se han realizado varios ensayos clínicos para probar su efectividad, los más importantes son el NECTAR-HF, el ANTHEM-HF y el INOVATE-HF. Todos en pacientes en clase III de la NYHA y FEVI inferior o igual al 40%. En cuanto a su seguridad, de entre los tres ensayos (en total n>800) tan sólo un paciente presentó complicaciones graves derivadas del dispositivo, fue en el ANTHEM-HF en que se presentó un ictus isquémico extenso tras la colocación del dispositivo y el paciente falleció.

En los tres estudios hubo una mejoría significativa en la clase funcional, en el test de los 6 minutos y en los test de calidad de vida, pero no hubo cambios en los endpoints duros. Por otro lado, el seguimiento de los 3 estudios es a 6 meses por lo que sólo tenemos datos hasta entonces. El problema más importante que surgió de este estudio es una tasa alta de complicaciones menores. Por un lado, las infecciones a nivel local son frecuentes (lo cual es un problema nada desdeñable, ya que si veis el dispositivo tiene dos cables, uno que estimula el vago y el otro que comunica con el VD), por otro lado, la titulación de la dosis de descarga está muy limitada debido a la aparición de dolor cervical y tos.

DENERVACIÓN RENAL

Todos habéis leído acerca del SYMPLICITY HTN-3 y de su fracaso, pero os recuerdo que este documento es sobre la IC, no sobre la HTA resistente. En IC la explicación fisiológica de su mecanismo es similar a la que tiene en HTA resistente: denervando el riñón de sus fibras simpáticas eferentes disminuimos la actividad del SRAA y la absorción de sodio.

Hay dos publicaciones que evalúan esta técnica: REACH-Pilot (el estudio piloto de pacientes) y el RD-PEF (randomizado en 25 pacientes con IC de FEVI preservada). El RD-PEF falló de nuevo para demostrar disminución de ingresos o mortalidad, pero si demostró mejoría en el consumo de oxígeno y disminución del ratio E/e’ en el ecocardiograma. Estos efectos desaparecían a los 12 meses del seguimiento. Se ha criticado ampliamente estos estudios y el SYMPLICITY por la mala técnica de ablación, mala selección de pacientes y dificultad en demostrar el éxito del procedimiento, por lo que en este momento hay varios estudios en funcionamiento que intentan subsanar estos problemas.

ACTIVACIÓN DE LOS BARORRECEPTORES (BAT, por sus siglas en inglés)

Es la más prometedora y ya hay varios centros en España que la utilizan en pacientes seleccionados. El concepto es similar a la estimulación vagal, pero en lugar del nervio vago, lo que se estimula aquí son los mecanorreceptores localizados en el seno carotídeo. En animales demostró reducir mortalidad, mejorar FEVI, reducir IM y reducir vulnerabilidad a taquiarritmias.

Existen varios ensayos clínicos con un buen número de pacientes (en total un número superior a 600 pacientes). En todos ellos se colocaba el dispositivo, pero sólo se encendía en algunos (maniobra de cegamiento). En todos ellos se ha visto mejoría de clase funcional, cuestionarios de calidad de vida y en el test de los 6 minutos a 3, 6 y 12 meses. Además, en varios de ellos se ha visto reducción del BNP e incremento de la tensión arterial y de la FEVI. En uno de ellos se vio reducción de la hospitalización IC y en varios de ellos una tendencia no significativa hacia este endpoint. En este momento se ha lanzado un fase 3 amplio llamado BeAT-HF, ya en la fase de seguimiento.

RESECCIÓN DE LOS CUERPOS CAROTÍDEOS

Muy controvertida y criticada ya que es una maniobra irreversible y más agresiva. El concepto viene de lejos, ya que entre los años 40 y 70 se utilizaba como procedimiento paliativo en EPOC avanzado para evitar la taquinea a costa de la pérdida de compensación, aumento de retención de CO2 y de la hipoxia. Tan sólo hay publicado un estudio abierto en IC que incluyó 10 pacientes, y no demostró mejorar ningún parámetro, incluso provocó retención de CO2 e hipoxia nocturna. Se están explorando técnicas de resección unilateral en este momento.

Tras repasar estos tratamientos más “novedosos” el documento también comenta el tratamiento del Síndrome de Apnea del Sueño. Se comenta el SERVE-HF que nos mostró que la apnea central no debe ser tratada con ventilación servoadaptativa. Se está explorando esta alternativa en este momento en la apnea obstructiva con el ADVENT-HF.

En cuanto a tratamiento farmacológico, cabe destacar el papel del donepezilo. El donepezilo es un inhibidor de la acetilcolin-esterasa, que pasa la barrera hematoencefálica y se utiliza para la enfermedad de Alzheimer. La idea de su utilización en IC es que al aumentar los niveles de acetilcolina estimula el SNP por encima del SNS. Se han realizado estudios pequeños (n<50 pacientes) con donepezilo y se ha visto que disminuyen los niveles de BNP. Además en subestudios de estudios amplios en la Enfermedad de Alzheimer vemos que los pacientes con IC que recibían este fármaco (respecto a placebo) reducían la mortalidad cardiovascular. Otra alternativa de los inhibidores de la acetilcolin-esterasa es la piridogstimina, que además no atraviesa la barrera hematoencefálica.

Conclusión: Campo muy extenso que permanece inexplorado, con estudios pequeños en los que es difícil demostrar la valía de un procedimiento atendiendo a endpoints duros (recordad que el PARADIGM tuvo más de 8400 pacientes y un seguimiento a 27 meses para poder demostrar mejoría en la supervivencia). Creo que vamos a ver desarrollar este campo mucho en los próximos meses/años.


Referencias:

  1. Eur J Heart Fail. The autonomic nervous system as a therapeutic target in heart failure: a scientific position statement from the Translational Research Committee of the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology.

Comentario del Dr. Gonzalo Luis Alonso Salinas

Dr. Gonzalo Luis Alonso Salinas

Licenciado en Medicina y Cirugía por la Universidad de Castilla-La Mancha (UCLM), Facultad de Medicina de Albacete. Doctor en Medicina por la Universidad de Alcalá. Residencia de Cardiología en el Hospital Universitario Ramón y Cajal. Actualmente adjunto al Servicio de Cardiología del Hospital Ramón y Cajal, en la Unidad de Insuficiencia Cardiaca Avanzada. Contratado además por la red CIBERCV del Instituto de Salud Carlos III. Subespecialización en Cuidados Agudos Cardiovasculares por la Sociedad Europea de Cardiología. Máster en Desfibriladores y Resincronización Cardiaca por la Universidad de Alcalá. Experto en Metodología de la Investigación Científica por la Universidad de Alcalá. Actualmente cursando la Diplomatura de Estadística de la Universidad Autónoma de Barcelona.

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