¿Se puede predecir el momento de empezar terapias hipolipemiantes en prevención cardiovascular?

¿Se puede predecir el momento de empezar terapias hipolipemiantes para prevenir eventos cardiovasculares?

¿Cuándo debe empezarse a reducir el LDL? ¿A partir de qué nivel? ¿Por cuánto tiempo? ¿A partir de qué carga de placa hay que empezar a actuar? ¿Es la misma para cualquier individuo? ¿Qué herramientas me pueden ayudar? ¿Cómo puede financiarse semejante gasto en prevención?

Los autores tratan de dar respuesta a estas preguntas en este artículo que combina revisión de la evidencia científica con exposiciones teóricas e interesante visión personal  sobre un tema de máxima importancia como la prevención cardiovascular.

Exposición acumulada de LDL: ¿Tiene aplicación práctica?

El atrapamiento por parte de la pared arterial de lipoproteínas transportadoras de LDL y otras APO-B dan lugar a la formación de placa aterosclerótica. No obstante, el  efecto biológico depende dela carga lipídica y de la duración de la exposición. Según esto, una reducción de LDL iniciada precozmente y mantenida en el tiempo podría ser útil a la hora de prevenir eventos cardiovasculares.

Hipótesis de la exposición acumulada a LDL

Las APOB pasan en torno al 90% de su ciclo como partículas LDL, por lo tanto, en la práctica clínica, la circulación de partículas de LDL se puede estimar mediante la medición de colesterol LDL.

Aunque la gran mayoría de estas partículas vuelven a la circulación por exocitosis o vía linfática, una pequeña proporción queda atrapada  por los proteoglicanos de la pared arterial. Una vez atrapada, la exposición del contenido lipídico a los macrófagos da lugar a una cascada inflamatoria que acaba en la formación de la placa de ateroma.  Cuanto mayor sea la cantidad de lipoproteínas atrapadas durante el tiempo, mayor será la magnitud de la placa.

Este fenómeno biológico, que comienza a edades tempranas y aumenta con la edad,  da lugar a la hipótesis de exposición acumulada de LDL, que dice que el tamaño de la placa, su tasa de progresión y el correspondiente riesgo de  eventos cardiovasculares adversos está relacionado con la exposición acumulada al LDL.

Según esta teoría, en los estadios iniciales, si la placa es pequeña, aunque sea inestable y se rompa, el trombo que podría generar no tendría capacidad de ser oclusivo. Sin embargo, a partir de cierto umbral de exposición, las placas empiezan a tener un tamaño tal, que su ruptura podría conllevar la aparición de un trombo oclusivo y generar el correspondiente evento cardiovascular adverso.

Diferentes estudios aleatorizados mendelianos han demostrado que una exposición más baja a LDL se asocia a 2 o 3 veces menor tasa de eventos cardiovasculares para una misma reducción de LDL en comparación con ensayos clínicos para terapias hipolipemiantes cuya administración comenzó a edades avanzadas.

Aplicaciones prácticas

La simple medición del colesterol LDL nos indica la magnitud de exposición,  quedando fuera de la ecuación el factor tiempo.

Sin embargo, la suma de las partículas de LDL a lo largo del tiempo permitiría estimar la cantidad total de partículas aterogénicas a las que un individuo ha sido expuesto durante el tiempo y, por tanto, poder calcular su carga de placa.  Este biomarcador podría expresarse en unidades de colesterol/año o en placa/año (unidades similares a las utilizadas para el tabaquismo cuando lo expresamos en paquetes/año).

¿Cómo se calcula?

Los autores proponen dos métodos diferentes, uno más complejo y otro más sencillo.

• Suma de los valores de LDL durante las diferentes edades hasta la edad actual y posterior cálculo de área bajo la curva expresándose la carga de placa/año (milimoles por litro o miligramos decilitro).
• Un método más sencillo basado en una sola determinación y extrapolando valores a edades posteriores a la variación esperada para un individuo de su misma edad y sexo, teniéndose en cuenta que se conoce la trayectoria habitual que sigue el LDL a lo largo del tiempo.

No obstante, aunque más simple que la anterior, esta fórmula puede tener una limitación, y es el hecho de asumir que todos los individuos se comportan de manera exactamente igual.

Conocer la carga de placa puede ayudar a calcular el riesgo cardiovascular. Sabemos que este aumenta un 1% a partir de 130 placa/año (mmmol/L) y un 10% a partir de 200 placa/año en varones.

En las mujeres esta misma intensificación del riesgo aparece a partir de 150 y 240 placa-año respectivamente.

Se estima que a partir de una carga de 150 placa/año (mmol/L) en un varón, el calcio score comienza a ser superior a cero. Esto suele alcanzarse a partir de los 53 años. Un valor de calcio score de 100 se alcanza, normalmente en torno a cifras de 200 placa/año (mmmol/L).

Según esto, aquellos individuos con una menor exposición a LDL a lo largo del tiempo, experimentarán eventos cardiovasculares a una edad más tardía. Por ejemplo, mantener a lo largo del tiempo un LDL un 25% más bajo que lo esperado a lo largo del tiempo puede retrasar la aparición de eventos cardiovasculares en 12,5 años.

¿Qué ocurre con la interacción de diferentes factores de riesgo?

Como se ha mencionado, el atrapamiento de lipoproteínas por parte de la pared arterial supone una alteración estructural que da lugar a riesgo de ruptura de placa y eventos cardiovasculares. Sin embargo, el LDL elevado no suele actuar solo, sino que lo hace de la mano de la hipertensión, tabaco, diabetes…

Estos otros factores de riesgo suponen una agresión adicional a la pared arterial que acelera su debilitamiento y vulnerabilidad. Una arteria más vulnerable puede sufrir ruptura de placa con menor cantidad de placa/año que otro individuo cuyo único factor de riesgo sea el LDL.

Es decir, a mayor exposición a diferentes factores de riesgo, se necesitará menor exposición acumulada a LDL para que se produzca un evento cardiovascular.

¿Cómo traslado esta información a la práctica clínica?

Según los autores, teniendo en cuenta esta teoría, la mejor forma de evitar eventos cardiovasculares es el mantenimiento de cifras bajas de LDL y control de resto de factores de riesgo a lo largo del tiempo con el fin de evitar la progresión de la placa de ateroma.

Siguiendo una estrategia de reducción de LDL de 1 mMol/L y la presión arterial 10 mmHg,  se podrían reducir en un 80% los eventos coronarios mayores, un 67% la mortalidad cardiovascular y la mortalidad por todas las causas en un 33% a la edad de 80 años comparados con la población general.

Estos datos se basan en la aleatorización natural de individuos con variaciones genéticas específicas.

¿Cuándo empezar con intervenciones preventivas de reducción de LDL?

Actualmente es muy difícil encontrar datos que nos digan con exactitud cuándo comenzar con terapias preventivas para reducir el LDL.

Los estudios mendelianos sugieren que habría que mantener niveles bajos “a lo largo de la vida” lo cual es muy inespecífico. Por otro lado, los ensayos clínicos ofrecen datos sobre pacientes mayores que, habitualmente, ya tienen ateroesclerosis significativa.

Recientemente, gracias a la inteligencia artificial se han desarrollado algoritmos capaces de integrar información sobre carga de placa y factores de riesgo que podrían ayudar a elegir el momento para iniciar intervenciones preventivas de reducción de LDL.

Los autores remarcan que dichas intervenciones tendrían un carácter más individualizado más que generalizar la misma estrategia para todos los individuos.

¿Cómo lo hacemos? ¿Estatinas de manera precoz a una población amplia?

Los autores hacen referencia a la necesidad de combinar los hábitos de vida a la adherencia terapéutica, prestando especial atención a la acción mantenida sobre la PCSK-9 con una posología que asegurase la máxima adherencia posible.

Es por ello que proponen la terapia basada en ARN como una posible solución.

¿Cómo validar la estrategia de prevención  precoz e individualizada?

Los autores proponen un nuevo modelo de diseño de ensayos clínicos secuenciales.

El primero a más corto plazo, comparando grupos de terapia basada en la prevención precoz según la hipótesis de exposición acumulada respecto a manejo estándar. El objetivo sería demostrar una menor exposición acumulada (placa/año) y reducción de eventos.

Posteriormente, haría falta un estudio mucho más amplio en vida real que los autores detallan en la figura 7 del artículo.

¿Cómo podría financiarse semejante estrategia de prevención?

Los autores son conscientes del gasto sanitario que supondría la administración preventiva a un sector amplio de la población de fármacos dirigidos a reducir el LDL.

Por ello, los autores proponen un modelo de financiación en el que intervengan entidades privadas que arriesguen capital para recibir beneficios futuros en base a eventos cardiovasculares evitados.

RESUMEN E IDEAS FUNDAMENTALES:

• La exposición acumulada a LDL resulta un marcador biológico útil en prevención cardiovascular.
• A partir de cierto nivel de exposición, la posibilidad de sufrir un evento cardiovascular aumenta significativamente.
• Un paciente con múltiples factores de riesgo necesitará una menor carga de placa para sufrir ateroesclerosis clínicamente significativa.
• La reducción moderada precoz de LDL puede contribuir a una menor tasa de eventos cardiovasculares.
• Existen herramientas basadas en inteligencia artificial que podría ayudar a individualizar el momento de intervención hipolipemiante precoz en función de  carga de placa, factores de riesgo adicionales y otros parámetros individuales.
• Los fármacos hipolipemiantes basados en tecnología ARN, como Inclisirán, podrían ser útiles en estrategias de prevención precoz.
• Se necesitan ensayos específicos a corto y largo plazo dirigidos a valorar la estrategia de prevención precoz individualizada basada en la exposición acumulada.
• Los altos costes de una eventual estrategia de prevención individualizada basada en la exposición acumulada de LDL podrían requerir de formas innovadoras y alternativas de financiación.