Estudio DAPA-MODA: dapagliflozina revierte el remodelado cardiaco en IC independientemente de la FEVI

Ya conocemos que dapagliflozina mejora el pronóstico de pacientes con insuficiencia cardiaca, reduciendo el evento combinado de descompensaciones ó muertes de causa cardiovascular, independientemente de la FEVI. Este beneficio clínico sobre la insuficiencia cardiaca es también independiente de la presencia de diabetes y del grado de control glucémico. Sin embargo, quedan por esclarecer los posibles mecanismos que subyacen a este beneficio clínico. El efecto de los iSGLT2 sobre el remodelado cardiaco evaluado por imagen o por biomarcadores es incierto, existiendo estudios escasos, de pequeño tamaño, con resultados contradictorios y sobre todo centrados en pacientes diabéticos y con insuficiencia cardiaca con FEVI reducida. Hasta ahora, no existían datos sobre el efecto de dapagliflozina sobre el remodelado cardiaco en la insuficiencia cardiaca independientemente de la FEVI.

DAPA-MODA es un estudio prospectivo, multicéntrico y de un solo brazo diseñado con el objetivo de evaluar el efecto de añadir dapagliflozina 10 mg diario, durante 6 meses, en parámetros de remodelado cardiaco, concretamente en la aurícula izquierda, en pacientes con insuficiencia cardiaca (incluyendo tanto FEVI < y > al 40%). Los pacientes debían estar estabilizados y tratados con medicación según recomendaciones de guías de práctica clínica, pero naive para dapagliflozina o cualquier otro iSGLT2.

Se les realizó ecocardiograma basal, al mes y a los 6 meses del inicio de dapagliflozina, siendo analizadas las imágenes en una laboratorio de eco central y de manera ciega para el paciente y el tiempo. El objetivo primario fue el cambio en el volumen auricular máximo indexado, analizándose también, como objetivos secundarios, cambios en otros parámetros de geometría y función de aurícula izquierda y ventrículo izquierdo, así como cambios en biomarcadores (NTproBNP y troponinas). Como criterios de seguridad se incluyeron la mortalidad y los eventos de empeoramiento de insuficiencia cardiaca que requirieran diuréticos iv. También se midió los cambios en la calidad de vida mediante el instrumento EuroQol.

Los criterios de inclusión fueron: edad >18 años, antecedente de insuficiencia cardiaca crónica con al menos un ingreso previo por insuficiencia cardiaca descompensada, NYHA I-IV, FEVI disponible por eco o resonancia en los 12 meses anteriores al reclutamiento, tratamientos según guías de práctica clínica, con dosis estable de diuréticos orales en el último mes y con niveles plasmáticos de NTproBNP >600pg/ml (>400 si el ingreso había sido en los últimos 12 meses, y >900 si había fibrilación auricular).

Fueron criterios de exclusión la prescripción de cualquier iSGLT2 en los 6 meses previos, la diabetes tipo 1, cualquier empeoramiento de insuficiencia cardiaca en las 4 semanas previas, insuficiencia renal con FG <30 ml/min/1.73m2 y la presencia de hipotensión sintomática o <95 mmHg.

Se incluyeron 162 pacientes. 64.2% varones, edad media 70,5 años, 52% con FEVI >40% y 48% con FEVI ≤40%, 43% en fibrilación auricular permanente y arteriopatía coronaria en 36%. Solo el 22% eran diabéticos, 80% presentaban clase funcional NYHA II y el tiempo medio discurrido desde la hospitalización por insuficiencia cardiaca fue de 1,2 años. Como era de esperar, las características basales de los pacientes diferían entre los grupos de FEVI: mayor edad y presencia de hipertensión arterial y fibrilación auricular en FEVI >40%, así como mayor porcentaje de varones y de cardiopatía isquémica en el grupo FEVI reducida. El tratamiento en este último grupo consistió en 94% con betabloqueantes e inhibidores de angiotensina (o ARNI) y 87% con antagonistas mineralcorticoides. Basalmente, se constató un aumento del volumen de aurícula izquierda (LAVI 49,1±24,4 ml/m²). El 42% de los pacientes presentaban una dilatación auricular izquierda severa (>48 ml/m2), siendo las dimensiones auriculares similares en los dos grupos de FEVI (≤40% vs. >40%). No hubo diferencias entre grupos en parámetros analíticos, siendo la media de NTproBNP 1409pg/ml y de troponina Us 19.40.

Los cambios más relevantes en parámetros ecocardiográficos a los 180 días fueron: reducción significativa del volumen auricular izquierdo a los 180 días, (-6,6% (CI95% -11,1 a -1,8, p=0,008), principalmente debido a una reducción en el volumen de reserva (-13,8%, p=0,007). En dicho periodo de tiempo, el 41,2% de los pacientes presentó una reducción >10% en el volumen auricular izquierdo con respecto al basal. No se constataron diferencias significativas en otros parámetros de strain auricular. Con respecto a los datos de geometría del ventrículo izquierdo, a los 180 días se observó reducciones significativas en la masa ventricular indexada (-13,9%, p<0,001), volumen telediastólico (-8,0%, p<0,001) y volumen telesistólico (-11,9%, p<0,001), así como un ligero aumento en la FEVI (+ 4,9%, p=0,04) . Los niveles de NT-proBNP también se redujeron de forma significativa (-18,2% [CI95% -27,1 a -8,2], p<0,001) mientras que los niveles de troponina se mantuvieron sin cambios significativos a lo largo del estudio: 1,2% [CI95% -4,2 a 6,9], p=0,667)

Con respecto a variables clínicas, se observó una reducción significativa en índice de masa corporal y en tensión arterial sistólica, así como una mejoría en calidad de vida reportada por el paciente. Durante el periodo de seguimiento, 4 pacientes (2,5%) murieron, 7 (4.3%) fueron hospitalizados por insuficiencia cardiaca descompensada y 11 (6,8%) requirieron administración de diuréticos intravenosos. 22 pacientes (13,6%) presentaron algún efecto colateral adverso aunque solo 9 (5,6%) tuvieron que suspender dapagliflozina. Los porcentajes de diferentes grupos farmacológicos se mantuvieron sin cambios durante el estudio, salvo por la furosemida, tomándola una proporción significativamente menor de pacientes a los 180 días frente al inicio del estudio ( 82% vs 66%, p=0,005).

En conclusión, en los pacientes con insuficiencia cardiaca crónica no recientemente descompensados, la administración de dapagliflozina 10 mg diario se asoció a remodelado reverso global del corazón (reducción el volumen auricular izquierdo y mejoría en las dimensiones del ventrículo izquierdo), así como a descenso significativo en los niveles de NTproBNP. Estos hallazgos lanzan una interesante perspectiva y son claramente generadores de hipótesis sobre los posibles mecanismos subyacentes a los beneficios de los iSGLT2 en la insuficiencia cardiaca

Discusión:

El hallazgo más destacable del estudio fue que dapagliflozina se asoció a cambios positivos y similares en la geometría auricular izquierda independiente de la FEVI. Cabe destacar que un 42% de los pacientes presentaban aurículas izquierdas severamente dilatadas, a pesar de estar en situación estable y adecuadamente tratados según guías de práctica clínica. La relación existente entre el aumento del volumen auricular izquierdo y la insuficiencia cardiaca puede ser bidireccional, ya que la dilatación auricular puede sin duda contribuir activamente en la insuficiencia cardiaca, independiente de la FEVI, aunque también puede ser entendida como un simple reflejo pasivo de la elevación crónica de la presión en ventrículo izquierdo, también en todo el espectro de la FEVI.

Además, los resultados del estudio sugieren una asociación entre el tratamiento con dapagliflozina y la reducción del volumen auricular izquierdo indexado, el marcador más fiable de remodelado reverso auricular. Está bien establecido el vínculo existente entre el aumento del volumen auricular izquierdo y los eventos clínicos desfavorables. Sin embargo, hay escasos datos sobre la efectividad de algunos tratamientos para revertir la dilatación auricular y la correlación con resultados clínicos. En pacientes con IC y FEVI reducida, la resincronización tiene una impacto favorable en el volumen auricular izquierdo, y el grado de mejoría correlaciona con el riesgo de eventos. El ensayo PROVE-HF , de similar diseño al DAPA-MODA, evaluó el efecto en remodelado cardiaco de sacubitrilo/valsartán en pacientes con insuficiencia cardiaca con FEVI reducida y mostró, además de mejoría en parámetros de geometría y función de VI, una reducción (-4,4 ml/m2, p<0,001) a los 6 meses en el volumen auricular izquierdo. En pacientes con insuficiencia cardiaca con FEVI preservada, sacubitrilo/valsartán mostró también una reducción en volumen auricular izquierdo (-2,6 +-7,3 ml/m2, p=0,007). En el subestudio ecocardiográfico del TOPCAT, cada reducción de 1 ml en el volumen auricular izquierdo se asoció a una reducción del 3% en el objetivo primario, a los 18 meses. Hasta ahora había pocos datos disponibles sobre el efecto de los iSGLT2 en el remodelado auricular, siendo la mayoría de estudios de pequeño y en pacientes diabéticos y con insuficiencia cardiaca con FEVI reducida.

Con respecto al remodelado del ventrículo izquierdo, se han asociado cambios positivos a los iSGLT2 en pacientes con diabetes tipo 2 y/o insuficiencia cardiaca con FEVI reducida, concretamente en la masa y los volúmenes del ventrículo izquierdo. En pacientes diabéticos y con hipertrofia ventricular izquierda, dapagliflozina se asoció a una reducción en la masa del ventrículo izquierdo. Los efectos positivos sobre el remodelado cardiaco de los iSGLT2 podrían ser particularmente significativos en pacientes con insuficiencia cardiaca. En el DAPA-MODA se observó una mejoría en parámetros de geometría ventricular izquierda, con una reducción llamativa en la masa de ventrículo izquierdo (-14%). En lo que respecta a biomarcadores,  a diferencia de lo hallado en el estudio DEFINE donde no se encontró una aparente reducción en el NTproBNP a los 3 meses en pacientes con insuficiencia cardiaca con FEVI reducida , en DAPA-MODA que también incluyó pacientes con insuficiencia cardiaca con FEVI preservada sí se observó una reducción significativa, aunque modesta, en comparación con la descrita con otras terapias, en los niveles plasmáticos de NTproBNP.

La principal limitación de este estudio en inherente a su diseño abierto. La falta de grupo control impide establecer conclusiones definitivas sobre la relación causa-efecto entre dapagliflozina y los cambios observados en parámetros de remodelado. Esta limitación se intentó minimizar mediante la selección de pacientes en situación clínica estable, de modo que los resultados pudieran ser atribuidos al efecto del fármaco. Además, la interpretación de los parámetros ecocardiográficos se llevó a cabo de manera ciega tanto para el paciente como para el momento de su realización, fortaleciendo la fiabilidad de los hallazgos. A todo esto de añade el hecho de que, a de hoy y con la evidencia existente, no habría posibilidad de realizar un estudio controlado con placebo.

En conclusión, los resultados del estudio DAPA-MODA muestran que el inicio de dapagliflozina, en pacientes con insuficiencia cardiaca estabilizados y con cualquier rango de FEVI, se asocia a una reducción similar en volumen auricular izquierdo, masa del ventrículo izquierdo y niveles de NTproBNP a los 6 meses. Estos hallazgos apoyan el concepto de la dilatación auricular izquierda como parte del remodelado cardiaco adverso, independientemente de la FEVI, y sugieren que dapagliflozina puede presentar la capacidad de revertir este remodelado, como parte de su ya demostrado beneficio clínico en pacientes con insuficiencia cardiaca.