La reducción intensiva del colesterol LDL con inhibidores de la PCSK9 (iPCSK9) ha demostrado beneficio cardiovascular en pacientes con enfermedad aterosclerótica establecida, incluyendo aquellos con diabetes. Sin embargo, los grandes ensayos con iPCSK9 -FOURIER y ODYSSEY OUTCOMES- reclutaron exclusivamente pacientes con infarto de miocardio (IM) o ictus previo, dejando sin respuesta una pregunta clínica relevante: ¿se benefician también los pacientes diabéticos de alto riesgo que aún no han sufrido un evento mayor?
VESALIUS-CV es el primer ensayo con un iPCSK9 diseñado específicamente para explorar este espacio, incluyendo pacientes sin IM ni ictus previo pero con aterosclerosis significativa o diabetes de alto riesgo. El análisis preespecificado publicado en Diabetes Care 2026 se centra en el subgrupo de 6.002 participantes con diabetes de alto riesgo, aportando evidencia directa sobre el beneficio del descenso intensivo del LDL en prevención casi-primaria.
Diseño y población
VESALIUS-CV fue un ensayo aleatorizado, doble ciego y multinacional (33 países, 774 centros) que comparó evolocumab 140 mg subcutáneo cada dos semanas frente a placebo, sobre un tratamiento hipolipemiante optimizado. Se exigía un LDL basal ≥90 mg/dL.
El subgrupo analizado incluyó 6.002 pacientes que cumplían al menos uno de tres criterios de diabetes de alto riesgo: enfermedad microvascular (retinopatía tratada, nefropatía con micro o macroalbuminuria persistente, o tasa de filtrado glomerular <60 mL/min/1,73 m²), uso crónico de insulina intermedia o de acción prolongada, o diagnóstico de diabetes con una antigüedad ≥10 años.
La edad mediana fue de 66 años, el 50% eran mujeres y el índice de masa corporal mediano fue de 31 kg/m². Un tercio cumplía además criterios de aterosclerosis significativa. En cuanto al tratamiento de base, el 67% estaba con estatina de alta intensidad, el 17% con un iSGLT2 y el 11% con un arGLP-1. El seguimiento mediano fue de 4,6 años.
Resultados principales
El tratamiento con evolocumab redujo el LDL a una mediana de 47 mg/dL a las 48 semanas (frente a 109 mg/dL en el grupo placebo), lo que representa una reducción ajustada por placebo del 52,3%.
Sobre los dos objetivos coprimarios:
- 3P-MACE (muerte coronaria, IM o ictus isquémico): reducción relativa del 29% (HR 0,71; IC 95% 0,59-0,86; p=0,0004).
- 4P-MACE (3P-MACE más revascularización arterial por isquemia): reducción relativa del 21% (HR 0,79; IC 95% 0,69-0,91; p=0,0013).
Entre los objetivos secundarios destacan la reducción del 35% en IM aislado (HR 0,65; IC 95% 0,49-0,86) y del 34% en ictus isquémico (HR 0,66; IC 95% 0,48-0,91). El dato más llamativo es la mortalidad total: 8,8% en el grupo evolocumab frente a 11,0% en el grupo placebo (HR 0,79; IC 95% 0,67-0,93; p=0,0040), un hallazgo infrecuente en ensayos de reducción lipídica que añade peso clínico a los resultados, aunque debe interpretarse con cautela dado que no era un objetivo primario preespecificado.
Consistencia entre subgrupos
Uno de los mensajes centrales del estudio es la homogeneidad del beneficio a través de los distintos perfiles de paciente:
- Con o sin aterosclerosis conocida: el HR para 3P-MACE fue prácticamente idéntico (0,69 frente a 0,71), lo que indica que el beneficio no depende de la presencia de enfermedad aterosclerótica establecida.
- Con o sin iSGLT2 o arGLP-1: el beneficio de evolocumab se mantuvo independientemente del uso de estos fármacos cardioprotectores, reforzando la idea de que la reducción intensiva del LDL aporta un beneficio adicional no sustituible.
- Por cuartiles de LDL basal: no hubo interacción significativa, lo que sugiere que incluso pacientes con LDL relativamente moderado (primer cuartil: ≤104 mg/dL) se benefician del tratamiento.
- Mayor número de criterios de diabetes de alto riesgo: se observó una tendencia a mayor beneficio relativo en 3P-MACE conforme aumentaba el número de criterios cumplidos (p de interacción=0,006), y también mayor beneficio absoluto, con una reducción del 10,2% en los que cumplían los tres criterios.
Implicaciones para las guías
Este ensayo llega en un momento de revisión activa de las guías de dislipemia y diabetes. Las guías ESC/EAS 2025 ya consideran a los pacientes con diabetes tipo 2 y daño de órgano diana o ≥3 factores de riesgo mayor como de «muy alto riesgo», con objetivo LDL <70 mg/dL (clase I) y <55 mg/dL (clase IIa). VESALIUS-CV respalda que bajar el LDL hasta ~45 mg/dL aporta beneficio adicional en este perfil.
La guía ACC/AHA/Multisociedad 2026 establece para diabéticos sin ASCVD clínica un objetivo de LDL <100 mg/dL con estatina de intensidad moderada, y <70 mg/dL para los de mayor riesgo. Los autores argumentan que sus datos apoyan un objetivo único más bajo para todos los diabéticos de alto riesgo, independientemente de si han tenido ya un evento cardiovascular mayor.
En la práctica clínica, estos resultados refuerzan la indicación de añadir un iPCSK9 al paciente diabético de alto riesgo que no alcanza el objetivo de LDL con estatina y ezetimiba, incluso antes de que haya sufrido un IM o un ictus.
Limitaciones y perspectiva crítica
Varios aspectos merecen una lectura crítica. El ensayo fue íntegramente financiado por Amgen, fabricante de evolocumab, y varios autores son empleados de la compañía o tienen conflictos de interés declarados. La definición de «diabetes de alto riesgo» utilizada excluye la neuropatía por dificultades de registro en un estudio multinacional, lo que puede limitar la extrapolación a otras clasificaciones. No se midió la HbA1c en ningún momento, impidiendo analizar la interacción entre el control glucémico y el beneficio del iPCSK9. Finalmente, un tercio de los pacientes cumplía también criterios de aterosclerosis significativa, lo que aleja parcialmente la muestra de una población de prevención primaria pura.
Mensajes clave
- Evolocumab redujo el riesgo de eventos cardiovasculares mayores en un 29% (3P-MACE) y un 21% (4P-MACE) en diabéticos de alto riesgo sin IM ni ictus previo, bajando el LDL a ~47 mg/dL.
- El beneficio fue uniforme con independencia de la presencia de aterosclerosis conocida, el nivel de LDL basal o el uso de iSGLT2/arGLP-1, lo que refuerza la estrategia multifactorial de reducción del riesgo.
- Se observó una reducción nominalmente significativa de la mortalidad total (HR 0,79), un hallazgo infrecuente en ensayos de intervención lipídica.
- Los datos respaldan un objetivo de LDL más ambicioso (~40-45 mg/dL) para todos los diabéticos de alto riesgo, independientemente de su estadio en el continuo de la enfermedad aterosclerótica.
- La indicación de iPCSK9 no debería reservarse exclusivamente al paciente que ya ha tenido un evento mayor: este ensayo abre la puerta a su uso en prevención casi-primaria en diabetes de alto riesgo.
Referencias:
Sergio Raposeiras Roubin
