La fibrilación auricular (FA) es una de las principales causas de ictus cardioembólico y representa un desafío creciente en la población envejecida. Durante décadas, la anticoagulación oral ha sido el pilar del tratamiento preventivo, primero con los antagonistas de la vitamina K y posteriormente con los anticoagulantes orales de acción directa (ACODs), que han demostrado eficacia similar a la warfarina con un perfil de seguridad más favorable, especialmente en lo relativo al sangrado intracraneal.
Sin embargo, una proporción relevante de pacientes con FA no recibe anticoagulación, con frecuencia por antecedentes de hemorragia mayor, riesgo hemorrágico percibido elevado o efectos adversos intolerables. En este contexto surgió el cierre percutáneo del apéndice auricular izquierdo (CPAI) como alternativa, con la premisa de que, al eliminar la principal fuente de trombos en la FA, podría reducir el riesgo de ictus sin incrementar el riesgo hemorrágico. A pesar de que la evidencia provenía de ensayos de tamaño moderado y con comparadores históricos, el procedimiento se ha extendido progresivamente en la práctica clínica. El ensayo CLOSURE-AF nació precisamente para cubrir este vacío: comparar el CPAI con el mejor tratamiento médico contemporáneo en el subgrupo de pacientes que más podría beneficiarse, es decir, aquellos con FA y doble riesgo elevado de ictus y sangrado.
Diseño y población del estudio
CLOSURE-AF fue un ensayo aleatorizado, prospectivo, multicéntrico, abierto con evaluación ciega de eventos, realizado en 42 centros alemanes con experiencia acreditada en el procedimiento. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a CPAI (grupo dispositivo) o a tratamiento médico dirigido por el clínico (grupo médico), con los ACODs como opción preferente cuando se consideraban viables.
Se incluyeron pacientes con FA y alto riesgo de ictus (CHA₂DS₂-VASc ≥2) junto con al menos un criterio de alto riesgo hemorrágico: puntuación HAS-BLED ≥3, hemorragia intracraneal previa, sangrado mayor previo (criterios BARC 3a-3b), enfermedad renal crónica estadio IV (tasa de filtrado glomerular de 15-29 ml/min/1,73 m²) o hemorragia recurrente que contraindicara la anticoagulación crónica. De un total de 10.872 pacientes cribados, 912 fueron aleatorizados y 888 incluidos en el análisis final (446 en el grupo dispositivo y 442 en el grupo médico).
El perfil clínico era de alta complejidad: edad media de 77,9 años, CHA₂DS₂-VASc medio de 5,2 y HAS-BLED medio de 3,0. Más de un tercio tenía antecedentes de sangrado mayor, un 33% había sufrido ictus o accidente isquémico transitorio previo, y el 24% presentaba enfermedad renal crónica estadio IV. El 85,1% de los pacientes del grupo médico recibió un ACOD como tratamiento principal.
Resultados del endpoint primario
Tras una mediana de seguimiento de 3 años (rango intercuartílico: 1,7-4,7), el endpoint primario compuesto —ictus isquémico o hemorrágico, embolia sistémica, sangrado mayor o muerte cardiovascular/inexplicada— ocurrió en 155 pacientes del grupo dispositivo (16,8 eventos por 100 pacientes-año) frente a 127 en el grupo médico (13,3 eventos por 100 pacientes-año). La diferencia en el tiempo medio de supervivencia restringido fue de -0,36 años (IC 95%: -0,70 a -0,01; p=0,44 para no inferioridad).
El resultado fue concluyente: el CPAI no demostró no inferioridad frente al mejor tratamiento médico dirigido. Este hallazgo se mantuvo consistente en el análisis por protocolo y en los análisis de subgrupos preespecificados.
Componentes del endpoint y seguridad
Al analizar los componentes individuales del endpoint primario, el ictus ocurrió con una frecuencia prácticamente idéntica en ambos grupos (27 pacientes en cada uno; 2,6 frente a 2,7 eventos por 100 pacientes-año), lo que apunta a que el CPAI sí ejerce un efecto protector frente al ictus —menor de lo esperado sin anticoagulación dado el CHA₂DS₂-VASc medio de 5,2— pero no logra compensar el riesgo hemorrágico y de mortalidad asociado al procedimiento.
El sangrado mayor ocurrió en 70 pacientes del grupo dispositivo y en 61 del grupo médico (7,4 frente a 6,2 eventos por 100 pacientes-año), sin diferencias estadísticamente significativas. Llamativamente, el exceso de sangrado en el grupo dispositivo se concentró en el período periprocedimiento: 18 pacientes presentaron sangrado mayor en los primeros 7 días. La muerte cardiovascular o inexplicada fue numéricamente superior en el grupo dispositivo (99 frente a 81 pacientes; 9,5 frente a 7,7 eventos por 100 pacientes-año).
En cuanto a la seguridad del procedimiento, las complicaciones periprocedimiento en los primeros 7 días alcanzaron el 5,7%, con 5 casos de taponamiento pericárdico, 2 muertes periprocedimiento y 1 embolización del dispositivo que requirió cirugía. La tasa de éxito técnico fue elevada (96,4%), pero los eventos adversos graves fueron más frecuentes en el grupo dispositivo (82,5% frente a 77,4%).
Comparación con ensayos previos
Los resultados del CLOSURE-AF contrastan con los del ensayo PRAGUE-17, que sí demostró no inferioridad del CPAI frente a los ACODs tras 4 años de seguimiento en 402 pacientes con una edad media de 73 años. El editorial de Widimský ofrece una explicación razonada: los pacientes de CLOSURE-AF eran 6 años mayores, potencialmente más frágiles y con mayor comorbilidad, lo que los hace especialmente vulnerables a las complicaciones periprocedimiento. Además, el seguimiento fue un año más corto, lo que reduce la posibilidad de observar un beneficio tardío por evitar la anticoagulación a largo plazo.
El ensayo OPTION, publicado en 2025, mostró no inferioridad del CPAI frente a la anticoagulación oral en pacientes con FA sometidos a ablación con catéter, con menor incidencia de sangrado mayor no relacionado con el procedimiento. Sin embargo, el perfil de riesgo hemorrágico de esa población era sustancialmente inferior al de CLOSURE-AF, lo que limita la extrapolación de sus conclusiones al escenario de alto riesgo.
Implicaciones clínicas y reflexión crítica
El editorial de Widimský encuadra los resultados de CLOSURE-AF en un debate más amplio sobre el uso de técnicas intervencionistas en cardiología con evidencia insuficiente o limítrofe. El autor traza paralelos con la denervación renal para la hipertensión resistente —reembolsada en muchos países a pesar de ensayos negativos— y con la intervención coronaria percutánea en oclusiones crónicas totales, sin beneficio pronóstico demostrado en ensayos aleatorizados. El mensaje de fondo es que los incentivos financieros y el interés de los profesionales por técnicas de vanguardia pueden impulsar la adopción de procedimientos antes de que la evidencia sea sólida.
Para la práctica clínica, el mensaje es directo: el tratamiento médico individualizado optimizado —con ACODs cuando sea factible— debe seguir siendo el estándar en pacientes con FA de edad avanzada y doble riesgo elevado. El CPAI podría aún tener un papel en pacientes más jóvenes con contraindicación absoluta a la anticoagulación a largo plazo, en quienes el balance beneficio-riesgo podría ser diferente con seguimientos más prolongados. Los ensayos en curso —comparando CPAI con ACODs en riesgo intermedio o explorando la combinación de ambas estrategias en alto riesgo de ictus— ayudarán a perfilar mejor la selección de candidatos.
Reacciones de la comunidad cardiológica
Los resultados de CLOSURE-AF, presentados inicialmente en las Sesiones Científicas de la American Heart Association (AHA 2025, Nueva Orleans) antes de su publicación formal en el New England Journal of Medicine, han generado un debate intenso en la comunidad cardiológica internacional, con posiciones que van desde la alarma hasta la cautela matizada.
El propio Landmesser reconoció ante los medios especializados que el resultado fue inesperado, «porque esta es exactamente la población de pacientes en la que actualmente realizamos el cierre del apéndice auricular izquierdo», y anunció que modificará su práctica clínica a partir de estos datos. El cardiólogo Andrew Goldsweig (Universidad de Massachusetts-Baystate), que participó como comité redactor en las guías de práctica de la Heart Rhythm Society sobre CPAI, ofreció una lectura más contextualizada: señaló que el ensayo no refleja plenamente la práctica actual, dado que el reclutamiento comenzó en 2018 con una combinación de dispositivos, algunos de los cuales ya no están en el mercado, y que con los dispositivos de última generación los resultados podrían ser diferentes. Goldsweig subrayó además que un seguimiento más prolongado podría resultar revelador, ya que los eventos hemorrágicos seguirían acumulándose en los pacientes que permanecen con anticoagulación, lo que situaría progresivamente al tratamiento médico en desventaja respecto al CPAI.
Jeff Healey (Universidad McMaster, Canadá), comentarista del ensayo en la sesión de última hora de la AHA, señaló que la conclusión principal fue un aumento del endpoint primario en el brazo de oclusión, algo que diverge de lo que cabría haber esperado, aunque advirtió que el ensayo no tiene potencia estadística suficiente para interpretar los componentes individuales con precisión. Healey reclamó ensayos de mayor tamaño antes de extraer conclusiones definitivas.
La voz más crítica fue la del experto en diseño de ensayos clínicos Sanjay Kaul, que en una reflexión difundida en X planteó una perspectiva bayesiana contundente: el ensayo PROTECT AF fue rechazado por la FDA; el PREVAIL no alcanzó su endpoint primario de no inferioridad más relevante; el PRAGUE-17 demostró no inferioridad para eventos adversos cardiacos y cerebrovasculares mayores pero no para los desenlaces isquémicos; y el OPTION no mostró superioridad en sangrado periprocedimiento. Por tanto, los priors para el CPAI deberían haber sido extremadamente pesimistas, y CLOSURE-AF no hace sino reforzar ese pesimismo.
Desde una perspectiva más técnica, varios comentaristas señalaron que el riesgo periprocedimiento es el talón de Aquiles de la estrategia del CPAI: el dispositivo tiene que superar ese riesgo inicial, de modo que los eventos futuros de ictus y sangrado deben ser sustancialmente menores para compensar lo que el paciente asume en el momento de la intervención. En CLOSURE-AF, realizado en centros con experiencia y en condiciones de ensayo controlado, esto claramente no se logró. El ACC apuntó por su parte que los dispositivos de última generación no estaban plenamente representados en el ensayo, lo que podría influir en los resultados.
El debate pone de manifiesto una tensión que trasciende este ensayo concreto: más de medio millón de pacientes han recibido un dispositivo Watchman en todo el mundo, en gran medida antes de que existiera evidencia sólida proveniente de comparaciones directas con el tratamiento médico contemporáneo. CLOSURE-AF no cierra el debate —los ensayos CHAMPION-AF y CATALYST en pacientes de riesgo intermedio, y el LAAOS-4 en pacientes de muy alto riesgo de ictus, aportarán datos cruciales en los próximos años— pero sí redefine el punto de partida de la discusión y obliga a una revisión crítica de los criterios de selección actuales.
Mensajes clave
- El ensayo CLOSURE-AF, el mayor realizado en este escenario, demuestra que el CPAI no es no inferior al mejor tratamiento médico dirigido en pacientes con FA y doble riesgo elevado de ictus y sangrado, con una tasa de eventos del endpoint compuesto de 16,8 frente a 13,3 por 100 pacientes-año.
- La tasa de complicaciones periprocedimiento fue del 5,7%, incluyendo 5 casos de taponamiento pericárdico y 2 muertes en los primeros 7 días; el sangrado mayor fue paradójicamente más frecuente en el grupo intervenido.
- El CPAI sí muestra un efecto reductor sobre el ictus coherente con su mecanismo de acción, pero este beneficio no compensa el riesgo hemorrágico y de mortalidad en la población de alto riesgo estudiada.
- Los resultados difieren del ensayo PRAGUE-17 principalmente por la mayor edad y fragilidad de los pacientes de CLOSURE-AF, subrayando que el perfil del candidato es determinante en la toma de decisiones.
- El mejor tratamiento médico individualizado, con ACODs como opción preferente, debe mantenerse como estándar en pacientes ancianos con FA de alto riesgo, reservando el CPAI para situaciones con contraindicación absoluta y bien documentada a la anticoagulación.
Referencias:
Ramón Bover Freire
