Más de la mitad de la población padecerá sobrepeso u obesidad para el año 2035. Se estima que un alto índice de masa corporal es responsable de más de 4 millones de muertes a nivel global en el año 2015, más de dos tercios de estas muertes causadas por enfermedades cardiovasculares.
Los agonistas del receptor GLP-1 son usados en el manejo de la diabetes tipo 2 y sobrepeso u obesidad, y han mostrado reducir el riesgo de eventos cardiovasculares mayores en pacientes con diabetes tipo 2 y alto riesgo cardiovascular. Aunque estas familias de fármacos afectan un amplio rango de vías metabólicas asociadas con el metabolismo de la glucosa, la homeostasis energética, y la inflamación, hasta el momento no se conocía si podían reducir el riesgo cardiovascular en pacientes con sobrepeso u obesidad sin diabetes tipo 2.
En el ensayo SELECT (Semaglutide Effects on Cardiovascular Outcomes in People with Overweight or Obesity) se puso a prueba la hipótesis de si el agregado de semaglutide al tratamiento standard puede ser superior al placebo en reducción del riesgo de eventos cardiovasculares mayores entre pacientes con sobrepeso u obesidad y con enfermedad cardiovascular sin diabetes.
Diseño:
El estudio fue multicentrico, doble ciego, randomizado, controlado con placebo, incluyo 804 centros en 41 países y fue diseñado por el sponsor Novo Nordisk.
Población:
Enroló pacientes de 45 o más años, con un IMC igual o mayor a 27, y con enfermedad cardiovascular establecida (IAM y/o STROKE previo o enfermedad arterial periférica sintomática). Fueron excluidos los pacientes con diagnóstico de diabetes, los pacientes con Hba1c iguales o mayores a 6.5 %, pacientes tratados previamente con hipoglucemiantes o con análogos del GLP-1 en los 90 días previos, Insuficiencia cardíaca CF IV, o enfermedad renal terminal o diálisis.
Los pacientes no podían ser enrolados dentro de los 60 días después de un evento cardiovascular o neurológico o si tenían planeada una revascularización coronaria, carotidea, o periférica.
Intervención y manejo:
Los pacientes fueron asignados randomizadamente de manera doble ciego y en una relación 1:1 sin estratificación a recibir Semaglutide subcutánea 2.4 mg de forma semanal o placebo. La dosis inicial fue de 0.24 mg y se fue incrementando cada 4 semanas hasta el objetivo de 2.4 mg. Si el incremento producía efectos adversos no tolerados, los intervalos entre incrementos se podía prolongar, pausar o bien mantener dosis menores a los 2.4 mg semanales. Semaglutide podía ser discontinuado en caso de embarazo, ante el desarrollo de pancreatitis, o si se desarrollaban niveles de calcitonina iguales o mayores a 100 ng/litro.
End points:
El end point primario fue un compuesto de muerte de causa cardiovascular, IAM no fatal, Stroke no fatal. El end point secundario confirmatorio fue muerte por causas cardiovasculares, un compuesto de insuficiencia cardíaca (muerte por causas cardiovasculares u hospitalizaciones u consulta médica urgente por insuficiencia cardíaca).
Resultados:
Se randomizaron 17.604 pacientes desde octubre de 2018 hasta marzo del 2021; 8803 fueron asignados a la rama semaglutide y 8801 a la rama placebo.
La edad media de los pacientes fue 61.6 +/- 8.9 años, el 72 .3 % de los mismos fueron hombres. La media de IMC fue de 33.3+/- 5.0 y más del 30 % cumplía criterios de obesidad (IMC igual o mayor a 30).
El valor medio de Hba1c fue de 5.8 +/-0.3% y el 66.4 % cumplía criterio de Pre DBT según Hba1c.
Más de tres cuartos de los pacientes tenían el antecedente de IAM y un cuarto tenia insuficiencia cardíaca crónica.
La mayoría de los pacientes recibía hipolipemiantes (90.1 %), inhibidores plaquetarios (86.2%), betabloqueantes (70.2 %), IECA/ARA2 (45 %) y 29.5 % antagonistas de la aldosterona.
El seguimiento fue de una media de 39.8 +/- 9.4 meses. La discontinuación permanente fue en el 26.7 % de los pacientes de la rama semaglutide contra el 23.6% de la rama placebo.
A las 104 semanas de tratamiento, el 77 % de los pacientes estaba recibiendo la dosis objetivo de 2.4 mg semanales de semaglutide y el 96.9 % de los pacientes terminó el ensayo.
End point de eficacia:
El evento end point primario cardiovascular (muerte de causa cardiovascular, IAM no fatal, o STROKE no fatal) ocurrió en el 6.5 % de los pacientes de la rama semaglutide y en el 8.0 % de la rama placebo (HR ,0.80; IC 95 %, 0.72 a 0.90; P< 0.001)
Muerte de causas cardiovasculares, el primer end point confirmatorio secundario, ocurrió en el 2.5% de la rama semaglutide y en 3.0 % de la rama placebo (HR ,0.85; IC 95 %, 0.71 a 1.01; p:0.07).
La media de cambio de peso corporal en 104 semanas fue de -9.39% en la rama semaglutide y -0.88% en la rama placebo.
Eventos adversos:
Fueron reportados en 33.4 % de los pacientes de la rama semaglutide y en el 36.4 % de la rama placebo (P<0.001). Un 16.6 % de los pacientes de la rama semaglutide suspendió el tratamiento permanentemente contra un 8.2 % de la rama placebo (p<0.001). Estos efectos adversos se debieron a desordenes gastrointestinales (10 % en rama semaglutide y 2.0% en rama placebo p<0.001) y biliares (2.8 % en rama semaglutide y 2.3 % en rama placebo p:0.04)
Discusión
Los agonistas del receptor GLP-1 son reconocidos por tener efectos protectores a nivel cardiovascular en pacientes con diabetes tipo 2. Este ensayo se realizó para determinar si Semaglutide podía disminuir el exceso de riesgo cardiovascular asociado al sobrepeso u obesidad en pacientes sin historia de diabetes.
Entre los 17604 pacientes con IMC mayor o igual a 27 y enfermedad cardiovascular establecida sin diabetes, el tratamiento con Semaglutide 2.4 mg semanal con una media de duración de 33 meses redujo el riesgo del compuesto de muerte de causa cardiovascular, IAM no fatal y STROKE no fatal en un 20 % (HR ,0.80; IC 95 %, 0.72 a 0.90). El efecto de la droga se vio en forma precoz luego de la iniciación del tratamiento. Semaglutide se asoció a disminución en IMC y circunferencia de cintura.
La incidencia de efectos adversos serios fue menor entre los pacientes asignados a semaglutide comparados con la rama placebo. La mayor causa de suspensión de la droga fueron los síntomas gastrointestinales (nausea, vómitos y diarrea) particularmente al iniciar el tratamiento con el incremento de dosis. Sin embargo, efectos adversos serios relacionados con enfermedad gastrointestinal, falla renal aguda, pancreatitis, cáncer, o desordenes psiquiátricos no fueron más frecuentes que en comparación con la rama placebo.
El mecanismo de la reducción de riesgo cardiovascular con Semaglutide incluye aquellos relacionados con la perdida de grasa corporal y aquellos independiente de esta (efecto antinflamatorio y antitrombotico, entre otros).
La diferencia en la incidencia del inicio de enfermedad cardiovascular entre ambos grupos sugiere que se producirían cambios fisiológicos precoces más allá de la pérdida de peso.
Semaglutide se asoció a cambios en múltiples biomarcadores de riesgo cardiovascular, incluyendo control glucémico, circunferencia de cintura, presión arterial, nefropatía y niveles de proteína C reactiva. Estos cambios son sumamente notables si tenemos en cuenta que la mayoría de la población en estudio ya se encontraba bajo tratamiento con antihipertensivos, estatinas, antiagregantes y otros fármacos con evidencia de beneficio a nivel cardiovascular. Este efecto en los factores de riesgo cardiovascular apoya la hipótesis de que el beneficio clínico es logrado a través de múltiples vías interrelacionadas.
Una importante limitación en este ensayo fue que solo incluyó a pacientes con enfermedad cardiovascular previa, solo un 27.7 % de los pacientes eran de sexo femenino y solo 3.8 % era de raza negra.
La magnitud del efecto de Semaglutide en este ensayo sugiere que podría aplicarse en forma más amplia para la prevención secundaria de eventos cardiovasculares en la cada vez más expansiva población de pacientes con sobrepeso u obesidad y enfermedad arterial ateroesclerótica.
Referencias:
Mauro Leandro García
