A lo largo de la historia, la evidencia nos ha demostrado que el colesterol LDL está asociado de manera directa proporcional con eventos cardiovasculares, siendo así la reducción del mismo un objetivo fundamental tanto en la prevención primaria como secundaria.
Dentro de esto, la proproteina convertasa subtilisina/kesina tipo 9 (PCSK9) juega un rol fundamental y se ha convertido en una diana terapéutica pues es la encargada de unirse al receptor de moléculas LDL a nivel hepático, disminuyendo la expresión de este y por tanto aumentando el LDL circulante.
El inclisirán es un ARN pequeño de interferencia que inhibe la traducción de ARNm hepático para PCSK9 reduciendo los niveles circulantes del mismo.
El ORION-3, es un estudio abierto de extensión a 4 años del ORION-1 (estudio ciego, randomizado); cuyo objetivo fue valorar el efecto de la dosificación de inclisirán en pacientes con enfermedad ateroesclerótica o alto riesgo cardiovascular con LDL elevado a pesar de estar con dosis máximas toleradas de estatinas, intolerancia a estas o terapia con otros hipolipemiantes.
Respecto a la muestra que finalizó el ORION-1, de los 370 pacientes que recibían inclisirán, 290 continuaron con la extensión del ORION-3 recibiendo 300 mg SC dos veces/año. Y de la rama placebo del ORION-1 (127 pacientes), 92 pacientes continuaron con la extensión recibiendo primero evolucumab durante un año y posteriormente cambiándose a inclisirán en 2 subgrupos, uno de manera inmediata al año y otro por etapas de transición.
El endpoint primario fue valorar el cambio porcentual de los niveles de colesterol LDL desde el inicio del ORION-1 hasta el día 210 de este estudio de extensión (para el brazo de solo inclisirán).
En cuanto a los endpoints secundarios se valoraron en ambos brazos (inclisirán solo y puente con evolocumab) los cambios porcentuales y absolutos en los niveles de LDL, PCSK9 y otros marcadores de enfermedad ateroesclerótica desde el ORION-1 y en diferentes momentos del tiempo durante el seguimiento del ORION-3. Un endpoint adicional fue la seguridad de la transición de evolocumab a inclisirán en los 2 subgrupos (inmediato y por etapas). En el endpoint primario se observó una reducción del 47.5% del colesterol LDL. Durante el seguimiento a 4 años en el brazo de solo inclisirán la reducción promedio general de LDL fue de 44.2% (42-5%, 44.5%, 49.4% y 45.9%, respectivamente por año), los niveles de PCSK9 disminuyeron entre 62.2% y 77.8%, y también se observó una reducción del resto de marcadores ateroescleroticos (colesterol no-HDL, Apo-b, etc) de manera temprana y sostenida en el seguimiento. En el brazo de puente con evolucumab, durante el tratamiento con este hubo una reducción porcentual promedio de 61% de LDL durante ese año. Después de rotar a inclisirán la reducción promedio de LDL fue de 45.3% a 3 años (4 7.9%, 45.4% y 43.9% por año respectivamente); independientemente del momento del cambio de evolocumab a inclisirán (inmediato o por etapas).
En cuanto a las reacciones adversas posiblemente asociadas a la medicación, fueron en su mayoría de severidad leve-moderada, principalmente relacionadas con el sitio de inyección en un 14% en ambas ramas (dolor, eritema); 1% de los pacientes en cada rama presentaron reacciones de mayor severidad y de estos, todos con antecedentes previos relacionados (exacerbación de una TPS, colecistitis aguda en paciente con colelitiasis conocida, fibrosis hepática en paciente con hígado graso, aumento x5 de transaminasas en paciente con hepatitis C crónica y enolista).
Como interpretación se concluye que el inclisirán administrado dos veces al año logró reducciones sostenidas en los niveles de colesterol LDL, PCSK9 y otras lipoproteínas con una buena tolerancia y buen perfil de seguridad. Ahora bien, considero que el inclisirán es un fármaco con un futuro prometedor, principalmente en el tratamiento de aquellos pacientes en quienes no se llegan a metas objetivos de LDL de acuerdo a su riesgo cardiovascular a pesar del tratamiento optimo oral, pues sabemos que otros coadyuvantes agregados al tratamiento con estatinas como el ezetimibe que logra una reducción del 25% y más recientemente el ácido bempedoico que logra entre 18-28% de reducción, en algunos casos no será suficiente; por tanto apuntar a una terapia dirigida contra la PCSK9 es pertinente, teniendo en este sentido ya evidencia comprobada en puntos fuertes con los anticuerpos monoclonales (evolocumab, alirocumab) llegando de la misma manera un siRNA como inclisiran que ya demuestra efectividad con la facilidad de ser aplicado solo 2 veces/año y una eventual mejoría en la adherencia farmacología; sin embargo debemos tener presente que es un estudio abierto con probable sesgo de selección y una muestra relativamente pequeña, por lo que será necesario esperar resultados de estudios con mayor muestra poblacional, comparados contra placebo para ajustar el porcentaje de reducción corregida al mismo y por supuesto de puntos fuertes en reducción de eventos cardiovasculares, este último de seguro no será problema, pues considero no hay discusión con la premisa sobre el LDL “en cuanto más bajo, mejor”.
Referencias:
Comentario por Dr. Mateo Anquiz
Dr. Mateo Anquiz
