En este estudio post hoc del estudio SOLVD, los pacientes con insuficiencia cardiaca y FEVI reducida que recibieron dosis objetivo de enalapril, no se asociaron con resultados clínicos significativamente mejores, en comparación con aquellos pacientes que recibieron dosis más bajas de enalapril.


El modelo fisiopatológico más aceptado como base de la insuficiencia cardiaca con FEVI reducida es el neurohormonal. En este, la hiperactivación del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) juega un papel fundamental y su bloqueo explica en gran parte los beneficios pronósticos encontrados con el tratamiento actual. Uno de estos tratamientos, los inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (IECA), ya demostraron desde finales de los años 80 su beneficio en este grupo de pacientes y uno de los estudios de referencia en este sentido es el SOLVD. En este estudio, se reclutaron más de 2500 pacientes con insuficiencia cardiaca con FEVI ≤35% sintomática y fueron aleatorizados a enalapril o placebo, con titulación progresiva de la dosis en el primer mes tras la aleatorización hasta una dosis objetivo de 20mg/día. Si bien es cierto que al final del estudio sólo el 49% de los pacientes alcanzaron la dosis objetivo, con una dosis media de 11mg/día, se objetivó una reducción significativa de la mortalidad y los ingresos hospitalarios en el grupo de tratamiento con enalapril.

En este estudio post hoc del estudio SOLVD, se analizaron los resultados de los pacientes que fueron tratados con enalapril, subdivididos en el grupo que alcanzó la dosis objetivo y los que no la alcanzaron, frente al grupo placebo. Asimismo, se compararon ambos grupos de tratamiento con enalapril (dosis objetivo vs dosis no objetivo) en cuanto al objetivo primario de muerte por todas las causas y objetivos secundarios de hospitalización por insuficiencia cardiaca y el combinado de muerte por todas las causas y hospitalización por insuficiencia cardiaca. Se observó que ambos grupos de enalapril obtuvieron diferencias significativas en comparación con el grupo placebo en los objetivos primario y secundarios, si bien hay que destacar que en relación con el objetivo primario de muerte por todas las causas en el grupo de dosis no objetivo de enalapril, las diferencias rozan la significación estadística (p=0.068 bruto, p=0.057 tras ajuste multivariado). Sin embargo, cuando se compararon los beneficios obtenidos entre los dos grupos de tratamiento de enalapril, no se observaron diferencias estadísticamente significativas. Con todo ello, los autores llegan a la conclusión de que los pacientes tratados con enalapril, independientemente de que alcancen las dosis objetivo o no, se asocian con una disminución similar en cuanto a mortalidad, hospitalización y el combinado de muerte por todas las causas y hospitalización por insuficiencia cardiaca.

Son varios los aspectos a comentar en relación con este estudio. En primer lugar, se trata de un estudio post hoc, con todas las limitaciones que ello supone y por tanto debemos tomar con mucha precaución los resultados obtenidos, siendo conscientes de que el estudio no fue diseñado para los objetivos que se pretenden valorar en este estudio. De esta forma, y como principio básico de estadística, el que no se hayan encontrado diferencias entre el grupo que tomó enalapril a la dosis objetivo y el grupo que no la alcanzó, no significa que no existan diferencias, si no que no hemos podido encontrar esas diferencias (es decir, es erróneo aseverar que ambos grupos de tratamiento son iguales). Una simple explicación para ello es que puede ser que las diferencias sí que existan entre ambos grupos, pero la potencia estadística (el número de pacientes incluido) no sea suficiente para ver dichas diferencias, ya que el estudio no se diseñó con tal propósito. Por otra parte, existe una plausibilidad biológica que justifica pensar que a mayor bloqueo del SRAA, mayor beneficio, como se ha mostrado al añadir antagonistas de receptor mineralocorticoide al tratamiento de base. Además, existen otros estudios en la literatura en los que se observan menores tasas de hospitalización con dosis altas frente a dosis menores de IECA o ARA-II. Sin embargo, se han descritos diferentes mecanismos de “escape” al efecto de los IECA, que podrían explicar que el efecto de su uso no es proporcional a la dosis y por ello las diferencias no sean muy marcadas entre diferentes dosis del fármaco. Por último, hay que considerar que este estudio es del año 1991, donde el manejo de los pacientes distaba significativamente del actual.

Como conclusión y reflexión de cara a la práctica clínica diaria pienso que, aunque mi postura es seguir defendiendo intentar alcanzar las dosis objetivo de enalapril planteadas en los estudios de referencia, cualquier dosis es mejor que nada. Otro aspecto que considerar y por tanto abierto a debate es si merece la pena esforzarnos en alcanzar dichas dosis de enalapril, o ante dosis menores, en pacientes que persisten sintomáticos y que cumplan el resto de requisitos, hacer una sustitución temprana por sacubitrilo/valsartán.


Referencias:

  1. Eur J Heart Fail. Similar clinical benefits from below-target and target dose enalapril in patients with heart failure in the SOLVD Treatment trial.

Comentario del Dr. Javier de Juan Bagudá

Dr. Javier de Juan Bagudá

Cardiólogo. Unidad Multidisciplinar de Insuficiencia Cardiaca. Hospital Universitario 12 de Octubre.

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