El impacto clínico de las pruebas genéticas en enfermedades cardiovasculares hereditarias sigue siendo un área de investigación activa. En particular, la aplicación de estas pruebas en condiciones como la miocardiopatía hipertrófica, la miocardiopatía dilatada, la miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho y diversos síndromes de arritmia primaria ha demostrado beneficios diagnósticos y terapéuticos. Este resumen expone los hallazgos de un estudio retrospectivo de 14 años realizado en el Centro de Genética Cardiovascular del Instituto del Corazón de Montreal, que evaluó el rendimiento diagnóstico y el impacto clínico de las pruebas genéticas en una cohorte contemporánea de pacientes con sospecha de enfermedades cardiogenéticas.
Metodología del estudio
Se incluyeron 2.062 pacientes evaluados por sospecha de cardiopatías o arritmias hereditarias, con datos clínicos y genéticos completos. La población estudiada fue mayoritariamente de ascendencia francocanadiense. Se analizaron las variantes genéticas presentes y se comparó su frecuencia con bases de datos poblacionales como gnomAD y el cohorte local CARTaGENE.
Las variantes se clasificaron según las guías del Colegio Americano de Genética Médica y Genómica y la Asociación de Patología Molecular. Las variantes clasificadas antes de 2017, presentes en ≥3 pacientes no relacionados o con frecuencia alélica elevada, fueron reevaluadas clínicamente. Además, se valoró el impacto de la historia familiar en el rendimiento de las pruebas genéticas, y se cuantificaron los cambios diagnósticos y en el manejo clínico derivados de los hallazgos genéticos.
Resultados principales
Rendimiento de las pruebas genéticas
El 24% de los pacientes presentaron una variante patogénica o probablemente patogénica. El rendimiento fue más alto en aquellos con diagnóstico definitivo (25%) frente a los de diagnóstico probable o posible (20%). Por patología específica, se observó una mayor proporción de hallazgos positivos en:
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Miocardiopatía hipertrófica: 30%
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Miocardiopatía dilatada: 28%
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Miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho: 40%
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Síndrome de QT largo: 36%
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Síndrome de Brugada: 11%
Los casos de muerte súbita de causa inexplicada y el paro cardíaco resucitado mostraron un rendimiento menor (6%-11%).
Genes implicados por patología
En la miocardiopatía hipertrófica, los genes más frecuentemente afectados fueron MYBPC3 (36%), MYH7 (26%) y TNNT2 (25%). En la miocardiopatía dilatada, se identificaron variantes en TTN (50%), LMNA (11%) y MYH7 (9%). En la miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho, los genes principales fueron PKP2 (58%), DSG2 (22%) y DSC2 (8%).
Para el síndrome de QT largo, se encontraron variantes en KCNQ1 (59%), KCNH2 (27%) y SCN5A (6%). Algunos casos inicialmente sospechados de QT largo se reclasificaron como taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica debido a variantes en TECRL.
Historia familiar y rendimiento de pruebas
Los pacientes con antecedentes familiares de la enfermedad o de muerte súbita en parientes de primer o segundo grado presentaron un mayor rendimiento de las pruebas genéticas. En aquellos con antecedentes familiares positivos, el 44% tuvo una variante causal frente al 20% sin antecedentes. La historia de muerte súbita también aumentó el rendimiento al 31% frente al 23% sin esta.
Impacto clínico de las pruebas genéticas
En 34 pacientes (1,6%), la prueba genética cambió el diagnóstico clínico, al identificar enfermedades como enfermedad de Fabry o síndromes RASopáticos. En otros 25 pacientes (1,2%), el resultado tuvo implicaciones directas sobre el manejo, como la vigilancia arrítmica o decisiones sobre desfibriladores implantables. En total, en 168 pacientes (8%), la prueba genética contribuyó significativamente a la atención clínica.
Variantes recurrentes en francocanadienses
Se identificaron 53 variantes recurrentes en pacientes francocanadienses. Tres variantes juntas representaron el 13% de los casos de miocardiopatía hipertrófica en francocanadienses:
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TNNT2: c.860G>A (p.Trp287*)
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MYBPC3: c.551dup (p.Lys185Glufs*56)
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MYH7: c.611G>T (p.Arg204Leu)
El uso del cohorte local CARTaGENE permitió reclasificar 9 variantes, mostrando que el uso de bases de datos públicas como gnomAD puede llevar a errores en la interpretación por falta de representación poblacional.
Discusión
Este estudio resalta la relevancia de las pruebas genéticas en el diagnóstico y manejo de las enfermedades cardiovasculares hereditarias. La utilización de cohortes locales mejora la precisión en la clasificación de variantes, especialmente en poblaciones con efectos fundador marcados. El impacto clínico observado incluye no solo el cribado familiar, sino también el cambio en el diagnóstico y manejo de los pacientes.
También se evidenció que la historia familiar mejora el rendimiento diagnóstico, pero incluso sin ella, las pruebas genéticas pueden descubrir casos previamente no diagnosticados y activar el cribado en cascada.
Por último, la comparación entre fenotipos opuestos como la miocardiopatía hipertrófica y la dilatada permite explorar mecanismos genéticos contrapuestos y su utilidad en la interpretación de variantes.
Conclusiones
Las pruebas genéticas en enfermedades cardiovasculares hereditarias ofrecen un alto rendimiento diagnóstico y un impacto clínico tangible, especialmente cuando se utilizan en centros especializados y con acceso a cohortes locales representativas. La integración de datos genéticos con la evaluación clínica detallada permite mejorar el cuidado de los pacientes y orientar el cribado familiar de forma más precisa y efectiva.
Referencias:
