RESUMEN:
Se trata de un subestudio del ensayo PRESERVED-HF con dapagliflozina, para valorar capacidad funcional medida mediante el test de marcha de los 6 minutos y analizar las características asociadas a los pacientes con mejoría clínica significativa.
El estudio incluyó 289 pacientes aleatorizados a placebo o dapagliflozina con realización de test de la marcha de los 6 minutos al inicio y a las 12 semanas, considerando como mejoría clínica significativa un aumento ≥15 metros en la distancia recorrida.
El ensayo PRESERVED-HF fue diseñado para evaluar los efectos en capacidad funcional de dapagliflozina versus placebo en insuficiencia cardiaca con FEVI preservada. El objetivo principal fue analizar el cambio en la puntuación del Cuestionario de calidad de vida de Kansas City (KCCQ) al inicio y a las 12 semanas de seguimiento. Como objetivo secundario preespecificado se describió la valoración mediante el test de marcha de los 6 minutos que se describe en este artículo.
Los criterios de inclusión principales del PRESERVED-HF fueron pacientes afectos de insuficiencia cardiaca sintomática con FEVI ≥45%, péptidos elevados, y tratamiento estable que incluyera diuréticos, además de hospitalización/visita a urgencias por descompensación en los últimos 12 meses o aumento de presiones de llenado por cateterismo o anomalía estructural ecocardiográfica. Como criterios de exclusión destacar pacientes con tasa de filtrado glomerular <20 mL/min/1,73 m² y diabéticos tipo 1. La población de estudio provenía en su totalidad de EEUU y contaba con una representación mayor de mujeres, individuos de raza negra y pacientes con clase funcional avanzada respecto a estudios previos.
En este subestudio se establecieron análisis de grupos según tratamiento (dapagliflozina vs placebo) y según respuesta al test de la marcha de los 6 minutos (respondedores con mejoría ≥15m vs ninguna respuesta, <15m o empeoramiento). Se eligió una mejora ≥15m como umbral clínicamente significativo, porque representa >6% de la mejoría relativa en la distancia promedio inicial del test de la marcha de los 6 minutos.
Los pacientes aleatorizados a dapagliflozina mejoraron el test de la marcha de los 6 minutos en un porcentaje mayor que los pacientes tratados con placebo, 44% versus 34%, media de 20,1m más (IC 95%, 5,6–34,7); p=0,007, y 60m más en el grupo de respondedores. Tras ajuste en análisis multivariante que incluyó distancia alcanzada en el test de 6 minutos, sexo, antecedentes de diabetes, tasa de filtrado glomerular, FEVI, y antecedentes y tipo de fibrilación auricular se encontró que los pacientes que tomaban dapagliflozina tenían más probabilidades de experimentar una mejora clínica significativa.
La mejoría en el test de la marcha a los 6 minutos fue significativamente mayor en el grupo de dapagliflozina (odds ratio ajustado, 1,66 (95% IC, 1,00–2,75); p=0,05) frente al grupo de placebo. E igualmente los pacientes que recibieron dapagliflozina tuvieron menor porcentaje de no mejoría, 40% menos de probababilidad de mejorar <15m o empeorar (odds ratio ajustado, 0,56 (I95% IC, 0,33–0,94; p=0,03). Los resultados fueron consistentes en los subgrupos preespecificados, según edad, sexo, raza, antecedentes de diabetes, IMC, FEVI, antecedentes y tipo de fibrilación auricular, cuestionario de Kansas City, tasa de filtrado glomerular, dosis de diurético de asa, clase funcional NYHA, NT-proBNP y distancia inicial en el test de 6 minutos.
La magnitud de mejora en test de la marcha 6 minutos fue mayor en los pacientes diabéticos, con índice de masa corporal (IMC) por encima de la media y síntomas más avanzados (NYHA clase III-IV) tratados con dapagliflozina vs placebo.
La mejoría es el test de la marcha de los 6 minutos encontrada en PRESERVED-HF, con un incremento medio de 20m es un hallazgo similar al encontrado en el estudio EMPERIAL-preserved (Efecto de la empagliflozina sobre la capacidad de ejercicio y los síntomas en pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida y preservada), si bien destaca que la población del PRESERVED-HF tenía un clase funcional más avanzada, proporción de pacientes con NYHA III 44% vs 22% y distancia inicial del test de marcha de los 6 minutos 249 vs 299 m. Así mismo los niveles de péptidos y la necesidad y dosis de diuréticos fue mayor en el estudio PRESERVED-HF vs EMPERIAL-Preserved y vs DETERMINATE-Preserved (Efecto dapagliflozina sobre la capacidad de ejercicio mediante test de la marcha de 6 minutos en pacientes con insuficiencia cardíaca y fracción de eyección preservada), este último estudio con un seguimiento de 16 semanas, aún sin resultados publicados y parece que sin diferencias significativas iniciales ni en el test de la marcha ni en el cuestionario de calidad de vida KCCQ, que podrían justificarse por este grado funcional menos avanzado de la población de estudio.
La mayor mejoría funcional observada en pacientes diabéticos y con IMC elevado (75% de los pacientes del PRESERVED-HF tenían IMC >30 kg/m²), también se encontró en el estudio DELIVER (Evaluación de dapagliflozina para mejorar la vida de los pacientes con insuficiencia cardíaca y fracción de eyección preservada), y aunque no tiene una explicación directa, podría relacionarse con el efecto glucosúrico y el efecto antiinflamatorio y de perdida ponderal de dapagliflozina, que sumados determinarían una mejora en la diabesidad y el perfil metabólico global de estos pacientes.
Los autores concluyen que los pacientes con IC y FEVI preservada tratados con dapagliflozina experimentaron con mayor frecuencia una mejoría clínicamente significativa, y tuvieron menor probabilidad de sufrir un deterioro en el test de la marcha de los 6 minutos tras 12 semanas de seguimiento.
COMENTARIO:
La limitación del ejercicio es una manifestación clínica cardinal en la insuficiencia cardíaca que ha demostrado en gran medida ser refractaria al tratamiento farmacológico disponible hasta ahora para los pacientes con IC FEVI preservada.
Los isglt2 y en concreto en este estudio la dapagliflozina pueden determinar este beneficio funcional en el test de la marcha de los 6 minutos por numerosos mecanismos que optimizan el metabolismo energético del músculo miocárdico y esquelético, muchos de ellos aún pendientes de definir de forma completa. Y así estos fármacos están implicados en la mejor oxigenación del organismo a través del aumento de la hemoglobina (a su vez relacionada con la descongestión, estimulación de la eritropoyesis y reducción de hepcidina), en la disminución del estrés oxidativo y la inflamación en el músculo cardiaco y esquelético, en la mejoría de la función microvascular y hemodinámica cardiovascular o incluso en la reducción de la grasa pericárdica.
Encontrar estrategias como el tratamiento con isglt2 que mejoren el test de la marcha, la capacidad de ejercicio y la calidad de vida e independencia funcional de los pacientes con IC y FEVI preservada, a menudo tan limitados en su vida diaria, es fundamental. Necesitaremos más registros en población representativa de nuestro medio y con mayor seguimiento para confirmar los hallazgos, pero sin duda, estudios como el comentado apoyan una vez más el uso de dapagliflozina e isglt2 en todos los pacientes con insuficiencia cardiaca.
Referencias:
- Circulation Heart Failure. - Effect of Dapagliflozin on 6-Minute Walk Distance in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction: PRESERVED-HF
Clara Jiménez Rubio
