La cardiomiopatía amiloide por transtiretina (ATTR-CM) es una causa creciente de insuficiencia cardiaca en adultos mayores, caracterizada por depósitos de fibrillas de transtiretina (TTR) en el miocardio. La comprensión actual integra un marco fisiopatológico en el que la progresión depende del equilibrio entre producción de nuevo amiloide y su depuración endógena. Este enfoque abre oportunidades terapéuticas complementarias: bloquear la formación de amiloide y, en paralelo, potenciar su eliminación.
Epidemiología y presentación clínica
ATTR-CM afecta a personas con TTR de tipo salvaje (ATTRwt) y a portadores de variantes patogénicas (ATTRv). La presentación suele incluir insuficiencia cardiaca con disfunción diastólica, arritmias auriculares y trastornos de conducción. El reconocimiento precoz resulta clave porque los tratamientos actuales modifican la historia natural si se instauran a tiempo.
Diagnóstico no invasivo y evaluación
El diagnóstico ya no depende exclusivamente de la biopsia. Un algoritmo no invasivo permite confirmar ATTR-CM en una proporción sustancial de casos, siempre que se descarte amiloidosis por cadenas ligeras y se integre la información clínica, analítica e imagen. La evaluación longitudinal debe incluir marcadores de daño y sobrecarga, capacidad funcional y parámetros de estructura y función cardiaca.
Marco fisiopatológico: depósito frente a depuración
El depósito amiloide deriva de la disociación del tetrámero de TTR a monómeros que se desnaturalizan y agregan. La depuración natural es limitada. De ahí que las estrategias terapéuticas persigan, por un lado, estabilizar el tetrámero o reducir la síntesis de TTR y, por otro, acelerar la eliminación de depósitos mediante inmunoterapia dirigida. Concebir la enfermedad como un desequilibrio entre producción y depuración ayuda a alinear objetivos terapéuticos y criterios de respuesta.
Estabilizadores de TTR: tafamidis y acoramidis
Tafamidis se une a los sitios de tiroxina del tetrámero e impide su disociación. En una evaluación de fase 3 en ATTR-CM se observó una reducción aproximada del 30% en mortalidad por cualquier causa y en hospitalizaciones cardiovasculares frente a placebo, con separación de curvas a partir de los 18 meses. No se incluyeron pacientes en clase IV de la NYHA y, entre quienes estaban en clase III, se describió un aumento de hospitalizaciones cardiovasculares. En el seguimiento a largo plazo se mantuvo un beneficio pronóstico, si bien no se aportaron datos de hospitalizaciones.
Acoramidis logra una estabilización casi completa del tetrámero, imitando el efecto de la variante Thr119Met. En una evaluación de fase 3 (ATTRibute-CM) demostró mejoría en un criterio compuesto jerárquico que incluyó mortalidad por cualquier causa, hospitalización cardiovascular, NT-proBNP y distancia en 6 minutos. En los análisis por subgrupos no se observó incremento de hospitalizaciones en clase III de la NYHA.
Silenciadores de TTR: siRNA y oligonucleótidos antisentido
La inhibición de la síntesis hepática de TTR reduce el sustrato para la amiloidogénesis. Entre los siRNA, patisiran mostró diferencias estadísticas pequeñas en medidas de calidad de vida que no se tradujeron en aprobación regulatoria para ATTR-CM. Vutrisiran, administrado cada 12 semanas, redujo el riesgo de muerte por cualquier causa y eventos cardiovasculares recurrentes, preservando la capacidad funcional y la calidad de vida; el beneficio fue consistente en el conjunto global y en subgrupos sin tafamidis concomitante.
Entre los antisentido, inotersen y eplontersen representan alternativas que disminuyen la producción de TTR. La evidencia disponible en ATTR-CM continúa en desarrollo.
Edición génica: una intervención única con potencial duradero
Nexiguran ziclumeran (nex-z), basado en CRISPR–Cas9, está diseñado como tratamiento único para inducir una reducción sostenida de TTR al introducir indels en el gen hepático de TTR mediante reparación por unión de extremos no homólogos. Con ello se bloquea la síntesis de proteína funcional y disminuye de forma profunda y mantenida la TTR circulante. Se esperan resultados clínicos de programas en curso.
Inmunoterapia dirigida a depósitos: anticuerpos monoclonales
La aceleración de la depuración amiloide mediante anticuerpos que reconocen epítopos expuestos en TTR mal plegada es una vía prometedora. ALXN2220 (NI006) es un anticuerpo IgG1 que se une a un epítopo lineal accesible solo en TTR mal plegada y depósitos de ATTR, activando la fagocitosis. En una primera experiencia en humanos, las infusiones periódicas se asociaron a reducciones dependientes de la dosis en la carga amiloide cardiaca y a disminución del volumen extracelular en pacientes que recibieron ≥10 mg/kg, junto con señales favorables en NT-proBNP y troponina T. Se investiga actualmente en fase 3. NNC6019-0001 (antes PRX004) dirige formas monoméricas mal plegadas y agregadas, promoviendo la eliminación; su evaluación de fase 2 está en marcha.
Tratamiento coadyuvante de la insuficiencia cardiaca
Las terapias convencionales de insuficiencia cardiaca pueden considerarse caso a caso. La evidencia sobre iSGLT2 en ATTR-CM está en evaluación; su papel específico y resultados clínicos en esta población requieren más datos.
Mensajes clave
- ATTR-CM progresa por desequilibrio entre producción de amiloide y su depuración; las terapias actuales actúan sobre ambos ejes.
- Los estabilizadores (tafamidis, acoramidis) ralentizan la progresión y mejoran desenlaces clínicos, con perfiles distintos por subgrupos.
- Los silenciadores (vutrisiran, entre otros) reducen eventos clínicos y preservan función; la evidencia crece para antisentido.
- La edición génica y los anticuerpos anti-ATTR apuntan a reducir la carga amiloide existente, con señales tempranas de beneficio.
- El diagnóstico no invasivo posibilita identificar a tiempo a los candidatos a terapias modificadoras de la enfermedad.
Relevancia clínica
La integración de terapias que bloquean el depósito con estrategias que potencian la depuración puede cambiar la historia natural de ATTR-CM. Seleccionar adecuadamente a los pacientes según estadio clínico, biomarcadores y capacidad funcional es esencial para maximizar el beneficio y evitar intervenciones tardías.
Aplicación práctica
- Sospecha precoz: considerar ATTR-CM ante insuficiencia cardiaca con hipertrofia no explicada, arritmias auriculares o trastornos de conducción.
- Confirmación diagnóstica: seguir el algoritmo no invasivo cuando sea posible y descartar amiloidosis por cadenas ligeras.
- Estrategia terapéutica: priorizar estabilizadores o silenciadores según disponibilidad y perfil del paciente; valorar acoramidis en escenarios con necesidad de estabilización potente.
- En investigación: contemplar la participación en ensayos de anticuerpos o edición génica en centros con experiencia.
- Seguimiento estructurado: monitorizar NT-proBNP, capacidad funcional y parámetros de estructura y función para ajustar tratamiento y detectar respuesta.
Impacto en la práctica clínica
La visión de ATTR-CM como un continuo entre depósito y depuración redefine objetivos de tratamiento: retrasar la formación, reducir la carga existente y preservar la función cardiaca. La llegada de terapias inmunológicas y de edición génica, junto a estabilizadores de nueva generación, anticipa una trayectoria de mayor supervivencia y mejor calidad de vida si se diagnostica y trata de forma temprana.
Referencias:
