La reducción sostenida de lipoproteínas aterogénicas, en especial LDL-C y apoB, es un determinante clave del riesgo de eventos ateroscleróticos. En la práctica clínica diaria, una proporción relevante de pacientes no alcanza los objetivos de LDL-C solo con estatinas, o no las tolera en dosis eficaces. En este escenario, las terapias no estatinas ofrecen opciones complementarias y, en determinados perfiles, alternativas eficaces para disminuir LDL-C y reducir eventos cardiovasculares mayores. Este artículo revisa los objetivos actuales, las opciones disponibles, la evidencia de resultados y las consideraciones prácticas para seleccionar el fármaco adecuado en cada paciente.
Determinación del riesgo y objetivos de control
La carga total de partículas aterogénicas (apoB) se asocia estrechamente con los eventos de aterosclerosis. El LDL-C sigue siendo el parámetro más utilizado en cribado y seguimiento, mientras que apoB y el colesterol no-HDL aportan precisión adicional en valoración de riesgo y monitorización. En prevención secundaria y en pacientes de muy alto riesgo, se recomienda reducir LDL-C al menos un 50% y alcanzar valores por debajo de 55 mg/dL. En alto riesgo, el objetivo habitual es por debajo de 70 mg/dL y/o una reducción ≥50%. Estos umbrales justifican la intensificación terapéutica con fármacos no estatinas cuando la estatina, a dosis máximas toleradas, no es suficiente.
Cuándo plantear una terapia no estatina
Las indicaciones más frecuentes incluyen: a) prevención secundaria con LDL-C por encima de objetivo pese a estatina óptima; b) prevención primaria de alto riesgo, con necesidad de reducciones intensas; c) intolerancia a estatinas documentada, que impide alcanzar metas; y d) hipercolesterolemia grave. La elección del agente debe valorar potencia hipolipemiante necesaria, vía de administración, perfil de seguridad, adherencia, disponibilidad y costes.
Opciones terapéuticas y magnitud de efecto
Ezetimibe
Inhibe la absorción intestinal de colesterol. En monoterapia reduce LDL-C alrededor de 18%; añadido a una estatina aporta una reducción adicional cercana al 25%. Es bien tolerado y de bajo coste, lo que lo convierte en la primera opción de adición en múltiples escenarios. Interacciones relevantes incluyen aumento de concentraciones de ciclosporina y mayor riesgo de colelitiasis o efectos musculares cuando se combina con fibratos.
Ácido bempedoico
Inhibe ATP-citrato liasa en hepatocito, reduciendo síntesis de colesterol. Disminuye LDL-C un 23%–24% en monoterapia y un 15%–17% cuando se añade a estatinas. Es útil en pacientes con intolerancia a estatinas o cuando se requiere un descenso adicional moderado. Puede elevar ácido úrico y, rara vez, se han descrito problemas tendinosos; conviene vigilar en mayores de 60 años y en uso concomitante de fluoroquinolonas o corticoides. Evitar dosis altas de simvastatina (>20 mg) o pravastatina (>40 mg) en combinación por aumento de niveles.
Anticuerpos monoclonales anti-PCSK9 (alirocumab, evolocumab)
Bloquean PCSK9 y favorecen la actividad del receptor de LDL. Reducen LDL-C de forma intensa (45%–64%). Se administran por vía subcutánea cada 2–4 semanas. Los efectos adversos más comunes son reacciones locales y síntomas leves tipo nasofaringitis. No presentan interacciones clínicamente relevantes. Son especialmente útiles en prevención secundaria de muy alto riesgo cuando se necesitan descensos profundos.
Inclisiran (siRNA frente a PCSK9)
Silencia la síntesis hepática de PCSK9, logrando reducciones de LDL-C del 48%–52% con un esquema de administración cómodo: dosis inicial, a los 3 meses y, posteriormente, cada 6 meses. Se administra en entorno sanitario, lo que puede mejorar adherencia y acceso en ciertos sistemas. Las reacciones locales suelen ser leves.
Secuestradores de ácidos biliares
Colesevelam, colestiramina o colestipol logran reducciones modestas (10%–27%) y su tolerabilidad gastrointestinal puede limitar el uso. Pueden interferir con la absorción de fármacos de estrecho margen terapéutico y de vitaminas liposolubles, por lo que se recomienda espaciar su administración.
Evidencia de resultados cardiovasculares
Más allá de reducir LDL-C, varias terapias no estatinas han demostrado disminuir eventos. En síndrome coronario reciente, ezetimibe añadido a estatina mejoró un objetivo compuesto de eventos con una reducción relativa modesta pero significativa. En prevención secundaria de muy alto riesgo, los anti-PCSK9 (evolocumab y alirocumab) redujeron eventos mayores con beneficios consistentes. En pacientes con intolerancia a estatinas, el ácido bempedoico disminuyó el objetivo primario compuesto, con señal especialmente favorable en prevención primaria, donde se observó una reducción relativa del 30% de eventos compuestos. Los datos de resultados duros con inclisiran están en marcha; su eficacia hipolipemiante y la persistencia del efecto a largo plazo están establecidas.
Seguridad, interacciones y monitorización
Las terapias no estatinas tienen, en general, perfiles de seguridad favorables. Es prudente controlar ácido úrico y, en pacientes seleccionados, enzimas hepáticas con ácido bempedoico; valorar síntomas GI con secuestradores; y vigilar reacciones locales con agentes inyectables. En combinaciones, revisar interacciones: evitar simvastatina a dosis altas con bempedoico, espaciar otros medicamentos con secuestradores y tener cautela con ezetimibe y ciclosporina o fibratos. En pacientes con síntomas musculares previos, las no estatinas rara vez precipitan miopatía, aunque pueden aparecer mialgias inespecíficas. La confirmación de intolerancia a estatinas y las estrategias de reintroducción (cambio de molécula, dosis bajas, pautas no diarias con fármacos de vida media larga) permiten recuperar eficacia global del plan terapéutico en muchos casos.
Adherencia, acceso y coste
La adherencia es determinante del beneficio. Ezetimibe ofrece simplicidad, bajo coste y fácil acceso. Los anticuerpos anti-PCSK9 requieren 26 inyecciones/año y suelen tener barreras de autorización, si bien su eficacia justifica el esfuerzo de acceso en perfiles seleccionados. Inclisiran, al administrarse cada 6 meses en el sistema sanitario, puede mejorar cumplimiento y, según el entorno, acogerse a coberturas diferentes a la dispensación ambulatoria habitual. La combinación fija ácido bempedoico/ezetimibe reduce la carga de comprimidos.
Poblaciones especiales
Edad avanzada: la reducción de LDL-C se traduce en beneficios también por encima de 75 años, y no se han observado señales de daño con las no estatinas en los análisis disponibles. La decisión debe individualizarse, equilibrando expectativa de beneficio y comorbilidad.
Embarazo y lactancia: se desaconseja el uso de ezetimibe, ácido bempedoico, anti-PCSK9 e inclisiran durante gestación y lactancia. Los secuestradores pueden considerarse, con control de triglicéridos y vitaminas. En mujeres en edad fértil, planificar el tratamiento y las posibles interrupciones.
Diabetes: no se asocia un incremento de nueva diabetes con anti-PCSK9 ni con ácido bempedoico; este último no empeora el control glucémico y mantiene beneficio cardiovascular en diabéticos y prediabéticos. El control integral del riesgo sigue siendo prioritario.
Enfermedad renal crónica: el descenso de LDL-C es deseable; sin embargo, la evidencia de reducción de eventos con no estatinas en esta población es limitada. Individualizar la elección y monitorización.
Pediatría: en hipercolesterolemia familiar, se consideran opciones seleccionadas por edad: ezetimibe y algunos secuestradores a partir de 10 años; evolocumab desde 10 años y alirocumab desde 8 años en indicaciones específicas. El ácido bempedoico e inclisiran no están aprobados en menores de 18 años.
Mensajes clave
- En muy alto y alto riesgo, alcanzar objetivos de LDL-C por debajo de 55–70 mg/dL y reducciones ≥50% exige con frecuencia añadir no estatinas.
- Ezetimibe y ácido bempedoico aportan descensos modestos a moderados y han demostrado beneficio clínico en escenarios definidos.
- Los anti-PCSK9 y el siRNA inclisiran proporcionan descensos intensos, especialmente útiles en prevención secundaria y cuando se requieren metas ambiciosas.
- La selección debe integrar potencia necesaria, seguridad, vía de administración, adherencia, acceso y coste.
- La confirmación y el manejo de la intolerancia a estatinas pueden reabrir opciones y optimizar el plan terapéutico.
Relevancia clínica
La ampliación del arsenal terapéutico permite al cardiólogo ajustar la intensidad hipolipemiante al riesgo real del paciente. La elección informada de una no estatina adecuada incrementa la probabilidad de alcanzar objetivos de LDL-C y, con ello, de reducir eventos cardiovasculares mayores, especialmente en prevención secundaria y en pacientes con limitaciones a la terapia con estatinas.
Aplicación práctica
- Confirmar objetivo y brecha: documentar LDL-C actual, meta según riesgo y reducción porcentual pendiente.
- Escalonar: añadir ezetimibe si la brecha es moderada; valorar ácido bempedoico (solo o en combinación fija) si persiste la necesidad o existe intolerancia a estatinas.
- Necesidad de reducción intensa: en brechas amplias o muy alto riesgo, indicar anti-PCSK9; considerar inclisiran cuando la adherencia o el acceso puedan beneficiarse de la administración semestral.
- Revisar interacciones y comorbilidad: ajustar con bempedoico y secuestradores; planificar en embarazo y enfermedad renal.
- Monitorización: repetir perfil lipídico en 4–12 semanas tras cada ajuste; vigilar tolerabilidad y adherencia; optimizar tramite de acceso.
Impacto en la práctica clínica
Una estrategia sistemática que combine objetivos claros, escalado ágil y elección personalizada de no estatinas mejora la tasa de pacientes en objetivo, favorece la reducción de eventos y optimiza recursos al priorizar fármacos coste-efectivos y esquemas que facilitan cumplimiento.
Referencias:
