Estudio VICTOR en práctica clínica: Vericiguat y beneficio consistente en mortalidad y subgrupos

Este artículo ofrece un análisis clínico práctico y profundamente documentado sobre los hallazgos de mortalidad del ensayo VICTOR, centrado en pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida en situación ambulatoria y sin empeoramiento reciente. Con un enfoque en la relevancia clínica y la aplicabilidad a la práctica diaria, se presentan los resultados de mortalidad cardiovascular, mortalidad por todas las causas y sus componentes, así como la consistencia del efecto de vericiguat a través de subgrupos clave y terapias de base contemporáneas.

Contexto: La necesidad de reducir la mortalidad residual

A pesar de la optimización terapéutica con betabloqueantes, inhibidores del receptor de angiotensina y neprilisina (sacubitrilo/valsartán), antagonistas del receptor mineralocorticoide, inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) y dispositivos implantables, la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida mantiene un riesgo residual de mortalidad clínicamente relevante. Vericiguat, un estimulador de la guanilato ciclasa soluble, demostró en población con empeoramiento reciente de la insuficiencia cardiaca beneficios en un criterio compuesto de muerte cardiovascular o hospitalización por insuficiencia cardiaca. Sin embargo, la evaluación del impacto directo sobre la mortalidad requiere seguimientos suficientes y diseños específicos.

Diseño del ensayo VICTOR

VICTOR fue un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, con asignación 1:1 a vericiguat (dosis objetivo de 10 mg una vez al día) o placebo. Incluyó a 6.105 participantes ambulatorios con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida, sin hospitalización por insuficiencia cardiaca en los 6 meses previos ni uso ambulatorio de diurético intravenoso en los 3 meses previos a la aleatorización. La fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) debía ser ≤40% y los síntomas corresponder a clase II–IV de la New York Heart Association con tratamiento médico optimizado. Se exigió un nivel de NT-proBNP de 600–6.000 pg/mL (ritmo sinusal) o 900–6.000 pg/mL (fibrilación auricular). El desenlace principal del ensayo VICTOR —tiempo hasta muerte cardiovascular o primera hospitalización por insuficiencia cardiaca— fue neutral; no obstante, la evaluación de mortalidad cardiovascular fue un desenlace clave preespecificado con potencia estadística propia.

Población incluida y terapias de base

Entre noviembre de 2021 y diciembre de 2023 se aleatorizaron 3.053 pacientes a vericiguat y 3.052 a placebo. La edad media fue 67 años; el 23,6% fueron mujeres. El 47,5% no había sido hospitalizado previamente por insuficiencia cardiaca y el 14,0% tenía antecedente de hospitalización entre 6 y 12 meses antes de la aleatorización. El 79% presentaba clase funcional II y la FEVI media fue 30%. La mediana de NT-proBNP fue 1.375 pg/mL.

El tratamiento de base fue altamente contemporáneo: el 94,4% recibía betabloqueantes, el 93,9% terapia moduladora del sistema renina–angiotensina (con 56,0% en sacubitrilo/valsartán), el 77,7% antagonistas del receptor mineralocorticoide y el 59,1% iSGLT2. El 83,4% tomaba al menos tres fármacos basados en la evidencia y el 69,8% diuréticos de asa. Un desfibrilador automático implantable estaba presente en el 32,9% de los participantes.

Desenlaces de mortalidad: Resultados principales

Con una mediana de seguimiento de 19,7 meses (rango intercuartílico 14,6–25,4), vericiguat se asoció con reducciones clínicamente significativas en eventos de mortalidad:

• Mortalidad cardiovascular: 5,7 frente a 6,8 muertes por 100 pacientes-año, cociente de riesgos 0,83; intervalo de confianza del 95% 0,71–0,97; p=0,020.
• Mortalidad por todas las causas: 7,3 frente a 8,6 muertes por 100 pacientes-año, cociente de riesgos 0,84; intervalo de confianza del 95% 0,74–0,97; p=0,015.
• Muerte súbita cardiaca: 1,6 frente a 2,2 eventos por 100 pacientes-año, cociente de riesgos 0,75; intervalo de confianza del 95% 0,56–0,99; p=0,042.
• Muertes relacionadas con insuficiencia cardiaca: 1,7 frente a 2,4 eventos por 100 pacientes-año, cociente de riesgos 0,71; intervalo de confianza del 95% 0,54–0,94; p=0,016.

Estas reducciones se observaron sobre una base terapéutica ya optimizada y reflejan un beneficio incremental de vericiguat en una población ambulatoria estable, sin necesidad de eventos recientes de empeoramiento.

Cuándo aparece el beneficio: Tiempo hasta el efecto sobre la mortalidad

El beneficio sobre mortalidad cardiovascular comenzó a evidenciarse a los 11,0 meses de seguimiento mediano, tras acumular 335 muertes cardiovasculares (cociente de riesgos 0,80; intervalo de confianza del 95% 0,65–1,00; p=0,047). El beneficio en mortalidad por todas las causas emergió a los 11,1 meses, tras 432 muertes acumuladas (cociente de riesgos 0,82; intervalo de confianza del 95% 0,68–0,995; p=0,044). La señal para muerte súbita cardiaca apareció de forma más temprana, a los 5,4 meses de seguimiento mediano, mientras que la reducción de muertes relacionadas con insuficiencia cardiaca se manifestó en torno a los 16,8 meses.

Análisis por subgrupos y consistencia del efecto

El efecto de vericiguat sobre mortalidad cardiovascular y por todas las causas fue consistente en subgrupos definidos por características demográficas, región, comorbilidades, función renal (tasa de filtrado glomerular estimada) y rango de FEVI. También se mantuvo estable según el antecedente de hospitalización por insuficiencia cardiaca: sin hospitalización previa, hospitalización entre 6–12 meses o >12 meses antes de la aleatorización.

Terapias de base y número de fármacos

Vericiguat mostró beneficios de mortalidad independientemente del uso basal de iSGLT2, sacubitrilo/valsartán, antagonistas del receptor mineralocorticoide y desfibrilador automático implantable. La consistencia del efecto se observó con 0–2, 3 y 4–5 fármacos de tratamiento basado en la evidencia, con las siguientes tasas aproximadas de eventos cardiovasculares por 100 pacientes-año en vericiguat frente a placebo: 7,3 frente a 9,2 (0–2 fármacos), 6,2 frente a 6,8 (3 fármacos) y 4,5 frente a 5,9 (4–5 fármacos), con cocientes de riesgos 0,80; 0,91 y 0,76 respectivamente. En usuarios de diuréticos de asa el efecto fue más pronunciado (cociente de riesgos 0,77), en contraste con no usuarios, donde no se observó reducción estadísticamente significativa.

Niveles basales de NT-proBNP

La reducción de mortalidad cardiovascular y por todas las causas con vericiguat fue consistente a lo largo de los cuartiles de NT-proBNP en el momento basal. Considerado como variable continua, el tratamiento redujo el riesgo de mortalidad de forma sostenida a través del espectro de NT-proBNP evaluado en VICTOR.

Análisis en tratamiento y evaluación del investigador

En el análisis “en tratamiento”, se registraron 185 muertes cardiovasculares con vericiguat frente a 239 con placebo, lo que corresponde a 4,0 frente a 5,2 eventos por 100 pacientes-año y un cociente de riesgos de 0,77; intervalo de confianza del 95% 0,63–0,93; p=0,007. De forma concordante, la clasificación del investigador atribuyó 284 muertes cardiovasculares al grupo vericiguat y 350 al grupo placebo, con un cociente de riesgos de 0,80; intervalo de confianza del 95% 0,68–0,93.

Perfil de riesgo de los no supervivientes

Los participantes que fallecieron por causa cardiovascular presentaban marcadores de mayor gravedad de la enfermedad: niveles más altos de NT-proBNP, síntomas más avanzados, FEVI y tasa de filtrado glomerular estimada más bajas, mayor uso de diuréticos de asa y mayor carga de comorbilidades como fibrilación auricular y diabetes tipo 2. En conjunto, este perfil ilustra la importancia de estratificar el riesgo y optimizar de forma individualizada las estrategias terapéuticas.

Interpretación clínica de los hallazgos

VICTOR aporta una señal consistente de reducción de mortalidad con vericiguat en insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida ambulatoria y estable, sobre una base terapéutica moderna. La neutralidad del criterio compuesto principal no invalida la utilidad clínica de la reducción de mortalidad cardiovascular y por todas las causas, especialmente cuando dichas reducciones se replican en componentes críticos como muerte súbita cardiaca y muertes relacionadas con insuficiencia cardiaca, y cuando el estudio estuvo diseñado para tener potencia suficiente en mortalidad cardiovascular.

Para el clínico, estos datos indican que vericiguat puede ofrecer un beneficio incremental de supervivencia en un amplio espectro de pacientes ambulatorios con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida, independientemente de si están recibiendo iSGLT2, sacubitrilo/valsartán, antagonistas del receptor mineralocorticoide o poseen un desfibrilador automático implantable. La consistencia del efecto a través de niveles de NT-proBNP y del número de fármacos basales sugiere que vericiguat añade valor sin requerir una secuencia concreta de introducción respecto a otras clases terapéuticas, siempre que sea tolerado y esté indicado.

Implicaciones para la práctica

• Selección de pacientes: Ambulatorios, sin empeoramiento reciente, con FEVI ≤40% y NT-proBNP dentro de 600–6.000 pg/mL en ritmo sinusal o 900–6.000 pg/mL en fibrilación auricular.
• Objetivo terapéutico: Reducir mortalidad cardiovascular y por todas las causas, con señales tempranas en muerte súbita y sostenidas en muertes relacionadas con insuficiencia cardiaca.
• Combinación terapéutica: Incorporación junto a betabloqueantes, sacubitrilo/valsartán, antagonistas del receptor mineralocorticoide e iSGLT2, sin necesidad de secuencia rígida de introducción.
• Horizonte temporal: Esperar la emergencia de beneficio en torno al primer año de seguimiento para mortalidad total y cardiovascular, con una posible señal más temprana en muerte súbita cardiaca.

Limitaciones a considerar

Los resultados de mortalidad se derivan de un análisis clave preespecificado en un ensayo cuyo criterio compuesto principal resultó neutral. La exclusión de pacientes con NT-proBNP >6.000 pg/mL limita la generalización a poblaciones con biomarcadores más elevados. Los análisis por subgrupos no estuvieron impulsados por potencia específica para detectar interacciones; por tanto, las comparaciones entre subgrupos deben interpretarse con cautela.

Conclusiones

En población ambulatoria con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida y tratamiento contemporáneo, vericiguat se asocia a reducciones clínicamente relevantes de mortalidad cardiovascular y mortalidad por todas las causas, junto con disminuciones de muerte súbita cardiaca y muertes relacionadas con insuficiencia cardiaca. La consistencia de estos efectos a través de múltiples subgrupos y terapias de base respalda el papel de vericiguat como opción eficaz añadida al tratamiento estándar para mejorar la supervivencia.

Claves para llevar a la consulta

1. Reducción de mortalidad cardiovascular (cociente de riesgos 0,83) y por todas las causas (0,84) con vericiguat frente a placebo, sobre una base terapéutica optimizada.
2. Señal temprana en muerte súbita y beneficio sostenido en muertes relacionadas con insuficiencia cardiaca.
3. Efecto consistente independientemente de iSGLT2, sacubitrilo/valsartán, antagonistas del receptor mineralocorticoide y dispositivos implantables.
4. Beneficio observable a partir del primer año de seguimiento para la mortalidad total y cardiovascular.
5. Aplicable a una amplia población ambulatoria con FEVI ≤40% y NT-proBNP dentro de los rangos de inclusión.