Aficamten supera a metoprolol en miocardiopatía hipertrófica obstructiva: más ejercicio y menos gradiente

La miocardiopatía hipertrófica es la enfermedad cardiaca hereditaria más frecuente y una causa relevante de limitación funcional, síntomas persistentes y deterioro de la calidad de vida. Dentro de este espectro, un subgrupo sustancial presenta fisiología hipercontráctil con obstrucción dinámica del tracto de salida del ventrículo izquierdo, contacto valvular mitral-septal y aumento de la presión sistólica intraventricular. Tradicionalmente, los betabloqueantes han sido el pilar inicial del tratamiento en la miocardiopatía hipertrófica obstructiva sintomática, pese a que su uso se apoyaba mayoritariamente en opinión experta y ensayos pequeños. En este contexto, aficamten, un inhibidor selectivo de la miosina cardiaca diseñado para reducir el número de puentes actina–miosina activos en el sarcómero, ha emergido como una opción capaz de disminuir los gradientes obstructivos, mejorar la capacidad de ejercicio y reducir síntomas cuando se añade al tratamiento estándar.

El ensayo MAPLE-HCM abordó una pregunta clínica directa y de máxima relevancia: ¿es superior aficamten como monoterapia frente a un betabloqueante (metoprolol) como monoterapia en pacientes adultos con miocardiopatía hipertrófica obstructiva sintomática? A continuación, se presenta un análisis exhaustivo y práctico de los hallazgos, con énfasis en la aplicabilidad clínica para cardiólogos.

Diseño del estudio: comparación directa, doble ciego y centrada en resultados clínicamente significativos

MAPLE-HCM fue un ensayo internacional, fase 3, doble ciego y con diseño doble placebo, que asignó aleatoriamente a pacientes adultos con miocardiopatía hipertrófica obstructiva sintomática a recibir aficamten (5–20 mg una vez al día) más placebo o metoprolol (50–200 mg una vez al día) más placebo durante 24 semanas. El objetivo primario fue el cambio en el consumo de oxígeno pico (VO₂ pico) medido con ergoespirometría. Entre los objetivos secundarios se incluyeron la mejoría en al menos una clase funcional de la New York Heart Association, el cambio en la puntuación clínica resumida del Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire, el gradiente del tracto de salida del ventrículo izquierdo tras maniobra de Valsalva, el nivel de N-terminal pro–péptido natriurético tipo B (NT-proBNP), el volumen auricular izquierdo indexado y el índice de masa ventricular izquierda.

La selección de variables resultó alineada con la fisiopatología de la miocardiopatía hipertrófica obstructiva y con métricas clínicamente relevantes: capacidad funcional objetiva, estado de síntomas informado por el paciente, hemodinámica obstructiva, carga de pared y estiramiento auricular, así como biomarcadores de estrés cardiaco. El periodo de tratamiento fue seguido de un lavado de cuatro semanas para explorar la reversibilidad de los efectos.

Población incluida: representativa y con obstrucción demostrada

Entre 2023 y 2024 se aleatorizaron 175 pacientes (88 a aficamten y 87 a metoprolol) en 71 centros de Norteamérica, Brasil, Europa, Israel y China. La edad media fue de 58 años, el 58,3% eran varones y el 70,3% presentaba clase funcional II. En la evaluación basal, el gradiente del tracto de salida del ventrículo izquierdo fue de 47 mm Hg en reposo y de 74 mm Hg tras Valsalva; la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) media fue de 68%. La mediana de NT-proBNP fue 468 pg/ml. Se exigió una FEVI ≥60% y evidencia de obstrucción en reposo (≥30 mm Hg) o latente (≥50 mm Hg tras Valsalva) además de síntomas limitantes y capacidad de ejercicio reducida. Una mayoría (76,0%) realizó lavado de medicación estándar antes de la aleatorización.

El uso previo de terapias pudo influir en la respuesta, por lo que el protocolo estratificó por método de ergoespirometría (tapiz rodante o cicloergómetro) y por situación temporal respecto al diagnóstico y tratamiento previo. Se limitaron los porcentajes de pacientes con exposición previa a mavacamten o con miotomía/ablación septal para mantener la homogeneidad de la población.

Intervención y ajuste de dosis: individualización con ventanas de seguridad

Ambos tratamientos se titularon en visitas tempranas (semanas 2, 4 y 6) siguiendo algoritmos preespecificados. En aficamten, el ajuste incremental de 5 mg permitió alcanzar 15–20 mg en la mayoría, con diseño farmacológico de relación dosis–respuesta suave para facilitar la individualización. En metoprolol, la titulación en escalones de 50 mg buscó el máximo efecto clínico sin comprometer tolerabilidad. Esta estrategia no solo comparó principios activos, sino también su “usabilidad” real en consulta: porcentaje de pacientes que alcanzan dosis objetivo, necesidad de reducciones, interrupciones y gestión de eventos adversos.

Variable primaria: mejora significativa de la capacidad de ejercicio con aficamten

A las 24 semanas, el VO₂ pico aumentó 1,1 ml/kg/min con aficamten y disminuyó −1,2 ml/kg/min con metoprolol, con una diferencia de medias ajustada de 2,3 ml/kg/min (intervalo de confianza del 95%: 1,5–3,1; p<0,001). Este tamaño de efecto es clínicamente relevante y coherente con la hipótesis mecanística: al reducir la hipercontractilidad y el gradiente obstructivo, se mejora la reserva de flujo y el rendimiento en ejercicio. La consistencia del beneficio se observó en todos los subgrupos preespecificados, incluidos pacientes de diagnóstico reciente o crónico, con o sin variantes sarcoméricas patogénicas, y con distintas capacidades basales.

Resultados secundarios: mejores síntomas, menor obstrucción y menor estrés cardiaco

El perfil de objetivos secundarios refuerza y explica el beneficio funcional:

• Clase funcional: el 51% con aficamten mejoró al menos una clase, frente al 26% con metoprolol.
• Calidad de vida: la variación media en la puntuación clínica resumida del Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire fue 15,8 puntos con aficamten frente a 8,7 con metoprolol.
• Gradiente tras Valsalva: descenso medio de −40,7 mm Hg con aficamten frente a −3,8 mm Hg con metoprolol. En un análisis exploratorio, la diferencia ajustada en el gradiente en reposo a la semana 24 fue 29,6 mm Hg a favor de aficamten.
• Biomarcador NT-proBNP: cambio proporcional de 0,3 con aficamten frente a 1,4 con metoprolol, lo que sugiere menor estrés de pared y mejoría hemodinámica global.
• Volumen auricular izquierdo indexado: −3,8 ml/m² con aficamten frente a +2,8 ml/m² con metoprolol, acercándose al rango de normalidad.
• Índice de masa ventricular izquierda: cambios numéricos favorables con aficamten (−6,9 g/m²) frente a −3,8 g/m² con metoprolol, sin diferencia significativa.

En conjunto, los resultados dibujan una narrativa congruente: el beneficio funcional objetivo se acompaña de mejoría sintomática, descenso del gradiente obstructivo y reducción de marcadores de estrés cardiaco y sobrecarga auricular. La reversibilidad tras el lavado de cuatro semanas sugiere un efecto farmacodinámico directo y modulable, útil para la práctica y la toma de decisiones compartidas.

Frecuencia cardiaca y tensión arterial: efectos farmacodinámicos diferenciales

El metoprolol, como era esperable por su mecanismo, redujo de forma marcada la frecuencia cardiaca en ejercicio (variación media −23,4 latidos/min), mientras que con aficamten se observó un aumento (4,7 latidos/min). En reposo, metoprolol redujo la frecuencia y la presión arterial sistólica, y aficamten mostró cambios opuestos de pequeña magnitud. Sin embargo, la reducción de frecuencia y presión con metoprolol no se tradujo en una caída sustancial de los gradientes obstructivos ni en una mejoría de la capacidad funcional; al contrario, el beneficio global favoreció consistentemente a aficamten.

Seguridad y tolerabilidad: perfiles comparables y predecibles

Los acontecimientos adversos fueron globalmente similares entre grupos. Los acontecimientos adversos graves ocurrieron en el 8% con aficamten y en el 7% con metoprolol. Cualquier acontecimiento adverso se reportó en el 74% y 76%, respectivamente. La retirada precoz por acontecimientos adversos fue infrecuente (1% con aficamten y 3% con metoprolol). Hubo un fallecimiento en el grupo de aficamten tras un cuadro viral breve. Las reducciones de dosis fueron menos frecuentes con aficamten (1%) que con metoprolol (5%), y la necesidad de ajustes por intolerancia fue mayor en metoprolol a lo largo del estudio.

En términos de función sistólica, se observó una diferencia ajustada en la FEVI de −4,2 puntos porcentuales con aficamten a la semana 24. La caída transitoria y asintomática de la FEVI por debajo del 50% fue rara (1 paciente con aficamten, ninguno con metoprolol), y se gestionó sin secuelas. Estos hallazgos encajan con el modo de acción de los inhibidores de miosina: modulan la contractilidad excesiva hasta un rango funcional, con márgenes de seguridad definidos y monitorización estructurada.

Qué significan estos resultados para la práctica clínica

MAPLE-HCM aporta una evidencia de alta calidad que sitúa a aficamten como monoterapia superior a un betabloqueante representativo (metoprolol) en objetivos clave para los pacientes: mayor VO₂ pico, más probabilidad de mejorar la clase funcional, mejor calidad de vida y descensos pronosticamente favorables en el gradiente obstructivo, el NT-proBNP y el volumen auricular izquierdo. El conjunto de señales apunta a un control más directo y eficaz de la fisiopatología fundamental de la miocardiopatía hipertrófica obstructiva: la hipercontractilidad que perpetúa la obstrucción dinámica.

Para cardiólogos clínicos, estos datos amplían el marco de decisión más allá de la secuencia “primero betabloqueante y, si persisten los síntomas, añadir inhibidor de miosina”. En una población con obstrucción demostrada, síntomas limitantes y capacidad de ejercicio reducida, aficamten como primera opción farmacológica alcanzó mejoras superiores. La observación de que una proporción alta de pacientes requirió dosis altas tanto de aficamten (15–20 mg) como de metoprolol (150–200 mg) ilustra que el efecto comparado refleja el potencial pleno de cada estrategia cuando se titula de forma óptima.

Integración con las guías y decisiones compartidas con el paciente

Si bien las guías han recomendado la terapia con inhibidores de miosina en pacientes sintomáticos pese a betabloqueantes o antagonistas del calcio, la comparación directa de MAPLE-HCM respalda considerar aficamten como monoterapia de inicio en pacientes con miocardiopatía hipertrófica obstructiva sintomática y obstrucción significativa, especialmente cuando el objetivo prioritario es mejorar la capacidad de ejercicio y la calidad de vida, y cuando se desea reducir gradientes y biomarcadores de estrés de manera rápida y consistente. La reversibilidad del efecto tras lavado añade una capa de seguridad y control, relevante para pacientes que valoran planes de tratamiento adaptativos.

Subgrupos y generalización: consistencia del efecto

El beneficio de aficamten sobre la capacidad de ejercicio fue consistente en todos los subgrupos predefinidos: por sexo, edad, índice de masa corporal, clase funcional basal, FEVI basal, niveles basales de NT-proBNP, método de ergoespirometría, VO₂ pico basal, periodo desde el diagnóstico y presencia de variantes sarcoméricas. Esta homogeneidad sugiere que el efecto no depende de características basales concretas, sino del mecanismo común de la hipercontractilidad obstructiva. Además, la muestra incluyó un porcentaje significativo de mujeres (42%) y de pacientes no blancos (20%), mejorando la aplicabilidad a la práctica real.

Limitaciones y consideraciones para la lectura crítica

• Duración: la intervención duró 24 semanas, por lo que no se pueden extraer conclusiones sobre eventos clínicos a largo plazo.
• Cegamiento potencialmente desafiado: los efectos cronotrópicos de metoprolol podrían haber influido en la percepción de la asignación, aunque el protocolo implementó medidas para mitigar sesgos.
• Clase de betabloqueante: no se puede excluir que otros betabloqueantes no vasodilatadores difieran de metoprolol en algún aspecto.
• Estrategia de titulación: el algoritmo de ajuste de metoprolol del ensayo puede no coincidir exactamente con prácticas locales, si bien buscó un uso intensivo y optimizado.

Estas limitaciones no invalidan la solidez de las conclusiones sobre la variable primaria y los secundarios clave, pero invitan a continuar la investigación con desenlaces duros, seguimiento prolongado y comparación con otras clases terapéuticas.

Escenarios prácticos de uso: de la selección del candidato a la monitorización

Los datos favorecen plantear aficamten como monoterapia inicial en adultos con miocardiopatía hipertrófica obstructiva sintomática, FEVI preservada (≥60%) y gradiente significativo en reposo o tras Valsalva, en quienes se pretende:

• Mejorar VO₂ pico y tolerancia al esfuerzo de forma objetiva.
• Reducir síntomas y elevar la puntuación de calidad de vida percibida.
• Disminuir gradientes obstructivos y NT-proBNP, con potencial impacto pronóstico.
• Optimizar parámetros auriculares estructurales como el volumen auricular izquierdo.

La vigilancia debe incluir evaluación periódica de síntomas, ergoespirometría cuando sea factible, ecocardiografía con medición sistemática de gradientes (reposo y con maniobras), volumen auricular izquierdo, y biomarcadores como NT-proBNP. La FEVI debe monitorizarse con especial atención durante la titulación para identificar descensos transitorios y ajustar dosis si fuera necesario.

Mensaje final: cambio de paradigma centrado en la fisiología

MAPLE-HCM demuestra que, en la miocardiopatía hipertrófica obstructiva sintomática, modular directamente la hipercontractilidad con aficamten como monoterapia proporciona un beneficio superior al logrado con bloqueo betaadrenérgico con metoprolol como monoterapia. La coherencia entre mejora funcional, hemodinámica y biomarcadores, junto con un perfil de seguridad comparable y un efecto reversible, ofrece a los cardiólogos una herramienta potente y controlable para alinear tratamiento con fisiopatología y objetivos centrados en el paciente.

De cara a la consulta, estos datos sustentan conversaciones informadas con los pacientes sobre expectativas, tiempos de respuesta y monitorización, y abren la puerta a estrategias terapéuticas en las que aficamten ocupa un rol protagonista desde el inicio en perfiles clínicos bien definidos.

Datos cuantitativos clave del ensayo

• Población: 175 pacientes (88 aficamten; 87 metoprolol); edad media 58 años; 58,3% varones.
• Basales: gradiente en reposo 47 mm Hg; gradiente tras Valsalva 74 mm Hg; FEVI media 68%; mediana NT-proBNP 468 pg/ml; 70,3% en clase funcional II.
• VO₂ pico a 24 semanas: +1,1 ml/kg/min con aficamten; −1,2 ml/kg/min con metoprolol; diferencia 2,3 ml/kg/min (IC95%: 1,5–3,1; p<0,001).
• Mejoría ≥1 clase funcional: 51% con aficamten; 26% con metoprolol.
• Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (puntuación clínica resumida): +15,8 con aficamten; +8,7 con metoprolol.
• Gradiente tras Valsalva: −40,7 mm Hg con aficamten; −3,8 mm Hg con metoprolol.
• NT-proBNP (cambio proporcional): 0,3 con aficamten; 1,4 con metoprolol.
• Volumen auricular izquierdo indexado: −3,8 ml/m² con aficamten; +2,8 ml/m² con metoprolol.
• Índice de masa ventricular izquierda: −6,9 g/m² con aficamten; −3,8 g/m² con metoprolol (sin diferencia significativa).
• Seguridad: acontecimientos adversos graves 8% con aficamten y 7% con metoprolol; cualquier acontecimiento adverso 74% y 76%, respectivamente.
• Efecto sobre FEVI: diferencia ajustada −4,2 puntos porcentuales con aficamten; caída transitoria por debajo del 50% en 1 paciente, asintomática.
• Lavado de 4 semanas: reversión de los efectos tras suspender aficamten.

Estos resultados ponen de manifiesto la superioridad de aficamten sobre metoprolol como monoterapia en variables objetivas y subjetivas de relevancia clínica, y orientan una integración temprana de los inhibidores de miosina en la estrategia terapéutica de la miocardiopatía hipertrófica obstructiva.