Toxicidad cardiovascular en terapias oncológicas dirigidas: enfoque práctico para cardiología

La oncología moderna ha mejorado la supervivencia, pero ha ampliado el espectro de complicaciones cardiovasculares asociadas al tratamiento. En la práctica clínica, el objetivo no es solo detectar precozmente la cardiotoxicidad, sino tratarla sin interrumpir innecesariamente la terapia antitumoral, equilibrando eficacia oncológica y seguridad cardiovascular mediante decisiones compartidas y trabajo multidisciplinar.

Esta orientación se centra en tres clases de tratamientos especialmente relevantes por su carga de eventos: inhibidores de Bruton’s tyrosine kinase (BTK), inhibidores de puntos de control inmunitario y agentes anti-VEGF. A continuación se resume un abordaje práctico para la evaluación basal, la monitorización y el manejo de los eventos más frecuentes y de mayor impacto clínico.

Panorama general: por qué importa en consulta

Antes de iniciar cualquier tratamiento oncológico dirigido, se recomienda una evaluación cardiovascular con optimización de factores de riesgo y control de enfermedad cardiovascular previa. Durante y tras el tratamiento, el diagnóstico y manejo tempranos ayudan a evitar interrupciones, prevenir eventos clínicos y mejorar resultados globales. En muchos escenarios, es necesario asumir una “toxicidad cardiovascular permisiva”: reconocer el riesgo y actuar con una estrategia cardioprotectora que permita continuar el tratamiento cuando el beneficio oncológico lo justifica.

Inhibidores de BTK: hipertensión, arritmias y sangrado (especialmente con ibrutinib)

Perfil de toxicidad cardiovascular

La evidencia disponible se apoya en gran medida en ibrutinib. En comparación, inhibidores de BTK de segunda generación (como acalabrutinib y zanubrutinib) y de tercera generación (como pirtobrutinib) tienden a preferirse por su mayor selectividad y una posible menor incidencia de efectos “off-target”, incluidos eventos cardiovasculares.

• Fibrilación auricular (FA) de nueva aparición: 3%-16% con ibrutinib, según población y contexto clínico.
• Hipertensión: en pacientes sin hipertensión basal, 71,6% desarrolló hipertensión durante ibrutinib; en quienes ya eran hipertensos, 82,4% presentó empeoramiento. La hipertensión de alto grado (PA>160/100mmHg) se describió hasta en 18%.
• Arritmias ventriculares: se ha descrito un riesgo marcadamente superior frente a sujetos no tratados con inhibidores de BTK, con incidencias ponderadas comunicadas en torno a 394 por 100.000 personas-año.
• Sangrado: aumento del riesgo global y de sangrado mayor; el riesgo se incrementa con tratamiento antiagregante o anticoagulante concomitante.

Factores predisponentes

Los factores asociados a mayor riesgo de toxicidad cardiovascular con ibrutinib incluyen edad avanzada, sexo masculino, hipertensión, valvulopatía y la presencia de enfermedad cardiovascular (enfermedad coronaria, insuficiencia cardíaca, arritmia ventricular o dispositivos), además de anormalidades auriculares en el ECG.

Evaluación basal y monitorización

• Presión arterial: medir en cada visita. Dada la elevada incidencia de hipertensión, el automonitorización domiciliaria es útil para descartar “bata blanca” y seguir tendencias.
• ECG y ecocardiograma: recomendables antes de iniciar tratamiento en pacientes de mayor riesgo (por ejemplo: varón, edad≥65 años, hipertensión, diabetes, QTc≥480ms, FA, insuficiencia cardíaca, miocardiopatía o valvulopatía significativa).
• Seguimiento con ECG: se recomienda repetirlo cada3-6 meses (cada3 meses durante el primer año) y después según síntomas. La monitorización prolongada suele reservarse para pacientes sintomáticos.
• Cribado oportunista de FA: palpación de pulso, tiras de ECG, dispositivos “wearables” o Holter cuando proceda.

Manejo práctico

1) FA de nueva aparición o empeoramiento de FA previa

• Primer paso: valorar estabilidad hemodinámica.
• Estrategia: control del ritmo si inestable; si estable, control de frecuencia tras descartar causas reversibles.
• Interacciones relevantes:
  • Evitar verapamil/diltiazem y amiodarona/dronedarona por aumento de niveles plasmáticos de ibrutinib (interacciones por CYP3A4).
  • Evitar dabigatrán por interacción a través de la glicoproteína-P.
  • Evitar digoxina por aumento de niveles plasmáticos.
• Control de frecuencia: preferir betabloqueantes. Si no controlan adecuadamente y se valora un calcioantagonista no dihidropiridínico, debe ponderarse el riesgo de interacción y considerar reducir dosis de ibrutinib o cambiar a un inhibidor de BTK de segunda/tercera generación.
• Anticoagulación: los inhibidores del factorXa se consideran preferibles. Warfarina o heparina de bajo peso molecular pueden usarse con monitorización (INR y función renal, respectivamente).

2) Sangrado

• La mayoría de episodios son leves, pero el sangrado mayor puede aparecer, especialmente con antiagregación/anticoagulación concomitante.
• Doble antiagregación: en general, contraindicar y reevaluar de forma individual la necesidad de cualquier antiagregante. Si se requiere, suele preferirse un único antiagregante con vigilancia estrecha.
• Procedimientos: se recomienda suspender el fármaco de forma temporal para reducir riesgo hemorrágico (habitualmente 3 días antes y después en procedimientos menores y 7 días en mayores).
• Ante sangrado, suspender el inhibidor de BTK hasta resolución. El sangrado leve suele mejorar en 2-3 días; el grave puede requerir transfusión plaquetaria.

3) Hipertensión

• El abordaje sigue las recomendaciones habituales de tratamiento de la presión arterial, evitando verapamil/diltiazem por interacciones con ibrutinib.
• En series clínicas, combinaciones con diurético tiazídico y betabloqueantes se asociaron a beneficio en hipertensión previa, mientras que combinaciones de tiazida con IECA/ARA-II se asociaron a beneficio en hipertensión de nueva aparición.

4) Arritmias ventriculares

• Descartar isquemia o infarto como desencadenantes.
• Tratar según guías clínicas. Entre las opciones, pueden considerarse betabloqueantes con potencial antiarrítmico como sotalol, con menor probabilidad de interacción; evitar amiodarona/dronedarona por interacciones.

Inmunoterapia: sospecha y tratamiento de miocarditis asociada a inhibidores de puntos de control

Por qué es crítica

La miocarditis es una de las toxicidades cardiovasculares más graves asociadas a inmunoterapia. Aunque la incidencia comunicada oscila entre 0,04%-1,14%, se asocia a una letalidad aproximada del 20%-50% y es más frecuente con regímenes combinados frente a monoterapia. Además, pueden aparecer otras manifestaciones cardiovasculares (dislipemia, arritmias, pericarditis, vasculitis, enfermedad coronaria aterosclerótica o miocardiopatía de Takotsubo).

Evaluación basal y monitorización

No existen calculadoras validadas para estratificar el riesgo individual antes del tratamiento. Aun así, se recomienda:

• Historia cardiovascular y optimización de factores de riesgo en todos los pacientes.
• Pruebas basales a considerar: ECG, troponina, péptidos natriuréticos y ecocardiograma con strain longitudinal global en pacientes de alto riesgo.
• La troponina basal ayuda a identificar valores anómalos previos y facilita el diagnóstico cuando aparecen síntomas durante el tratamiento.

Claves diagnósticas

• Puede presentarse como síndrome coronario agudo (dolor torácico), insuficiencia cardíaca/shock, arritmia o síntomas inespecíficos como fatiga.
• La presencia de enfermedad coronaria obstructiva no excluye miocarditis concomitante. Si los biomarcadores no descienden tras revascularización y persiste la sospecha, se recomienda correlación con imagen multimodal.
• Un ECG normal o una FEVI normal no descartan miocarditis. Puede debutar con cambios de conducción o elevación aislada de biomarcadores.
• La resonancia cardiaca con caracterización tisular es una prueba clave cuando se sospecha miocarditis.

Troponinas: lectura clínica

• La troponina suele elevarse en casi todos los casos: troponinaT elevada en 94%-100% y troponinaI en 82%-83%.
• La troponinaT puede reflejar un espectro más amplio de “miotoxidad” y orientar a afectación muscular concomitante. Se ha descrito un síndrome de “triple afectación” (miocarditis, miositis y miastenia gravis) en aproximadamente un tercio de los casos.
• La elevación puede persistir tras la estabilización clínica: tiempo mediano hasta normalización de troponinaT 133 días y de troponinaI 17 días.

Tratamiento agudo

• Suspender inmunoterapia ante diagnóstico confirmado de miocarditis.
• Corticoides intravenosos a dosis altas de forma precoz (idealmente en las primeras24h) en casos fulminantes o graves: metilprednisolona 1.000mg/día durante 3 días, seguida de descenso lento (típicamente a lo largo de 5 semanas), ajustado a clínica y biomarcadores.
• En pacientes con elevación asintomática de troponina sin signos ni síntomas de miocarditis, puede considerarse evitar esteroides o iniciar dosis menores, con vigilancia estrecha por riesgo de progresión.
• Refractariedad a esteroides (troponina persistente, falta de respuesta o deterioro durante el descenso): valorar inmunosupresión adicional (por ejemplo, micofenolato mofetilo, tacrolimus, plasmaféresis, ruxolitinib o abatacept) según gravedad y fenotipo, en coordinación multidisciplinar.
• Con descensos prolongados o inmunosupresión añadida, asegurar profilaxis frente a infecciones oportunistas.

Reinicio del tratamiento oncológico

El reinicio tras miocarditis es complejo y debe individualizarse. En general, se recomienda discontinuación permanente cuando la miocarditis requiere corticoides (grado≥2). En presentaciones subclínicas o leves, y en ausencia de alternativas oncológicas, puede considerarse un reinicio caso a caso, evitando combinaciones y optando por monoterapia con monitorización estrecha mediante biomarcadores e imagen.

Agentes anti-VEGF: hipertensión, disfunción ventricular y trombosis

Evaluación basal antes de iniciar tratamiento

Se recomienda una valoración cardiovascular basal para todos los pacientes, que incluya perfil lipídico, hemoglobina glicosilada, medición de presión arterial y ECG. En pacientes con mayor riesgo, se aconseja completar con estudios orientados a función ventricular y marcadores según contexto clínico.

Factores de alto riesgo

La presencia de 2 o más factores se asocia a mayor probabilidad de toxicidad cardiovascular y se considera de alto riesgo: edad>60 años, hipertensión, diabetes, antecedente de tromboembolismo arterial o venoso (infarto, ictus, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar), insuficiencia cardíaca, enfermedad coronaria, IMC≥25kg/m2 y tabaquismo. También incrementan el riesgo determinados factores del tratamiento (por ejemplo, combinaciones con antraciclinas, platinos o taxanos, historia de antraciclinas o dosis del anticuerpo dirigido a VEGF).

Situaciones que desaconsejan iniciar (hasta optimización)

• Arritmias no controladas.
• Hipertensión no controlada (PA≥180/110mmHg) antes del inicio.
• QTc prolongado clínicamente significativo.
• Angina mal controlada.
• Síndrome coronario agudo o infarto reciente.

Monitorización durante el tratamiento

• Automonitorización de presión arterial: durante el primer ciclo, tras cambios de dosis y cada2-3 semanas posteriormente.
• ECG seriado: especialmente con fármacos con mayor riesgo de QTc prolongado.
• Si aparecen síntomas sugerentes de insuficiencia cardíaca, solicitar ecocardiograma y péptidos natriuréticos para detectar disfunción ventricular inducida por tratamiento.

Manejo de la hipertensión inducida por anti-VEGF

• Tratar según recomendaciones habituales, teniendo en cuenta interacciones: evitar, en general, verapamil/diltiazem por potencial interacción (CYP3A4) con algunos anti-VEGF.
• Objetivo: presión arterial <130/80mmHg.
• Si la presión arterial es ≥130/80mmHg pero <160/100mmHg: iniciar IECA/ARA-II.
• Si la presión arterial es ≥160/100mmHg: asociar calcioantagonista dihidropiridínico y optimizar con IECA/ARA-II.
• Si aparece hipertensión grave (≥180/110mmHg): suspender temporalmente el anti-VEGF hasta control por debajo de 160/100mmHg y reiniciar cuando las lecturas se mantengan de forma consistente por debajo de ese umbral con tratamiento antihipertensivo.
• En hipertensión resistente, considerar escalado terapéutico (por ejemplo, betabloqueantes, espironolactona o nitratos con hidralazina) según perfil clínico.

Disfunción ventricular e insuficiencia cardíaca

El manejo se centra primero en corregir el desencadenante (por ejemplo, hipertensión no controlada o arritmia) y en iniciar tratamiento médico recomendado para insuficiencia cardíaca: sacubitrilo/valsartán o IECA o ARA-II, betabloqueantes, antagonistas del receptor mineralocorticoide e iSGLT2, siguiendo recomendaciones clínicas. Se señala que la evidencia prospectiva específica sigue en desarrollo.

Tromboembolismo venoso y arterial

• Tromboembolismo venoso: la indicación de anticoagulación exige balancear riesgo trombótico y hemorrágico. Si procede anticoagular, la elección entre heparina de bajo peso molecular y anticoagulantes orales directos depende, entre otros factores, del tipo de tumor (incluidos tumores gastrointestinales o genitourinarios) y de interacciones farmacológicas. Se describe que, con eficacia similar entre opciones, apixabán se asocia en general a menos episodios de sangrado en pacientes con cáncer.
• Cuando existan interacciones relevantes con anticoagulantes orales directos, puede preferirse heparina de bajo peso molecular.
• Tromboprofilaxis primaria: en cirugía, hospitalización o inmovilización prolongada, valorar profilaxis a dosis bajas según riesgo calculado con escalas propuestas como Khorana o COMPASS-CAT. La heparina de bajo peso molecular reduce la trombosis venosa sintomática en pacientes ambulatorios con cáncer en quimioterapia y debe considerarse; los datos para anticoagulantes orales directos son insuficientes en este contexto.
• Eventos arteriales (infarto, ictus, isquemia periférica, etc.): manejar según guías clínicas relevantes. La decisión de suspender o mantener el anti-VEGF implicado debe tomarse en discusión multidisciplinar.

Mensajes clave

• Evaluación basal y control de factores de riesgo son imprescindibles antes de iniciar terapias dirigidas o inmunoterapia, y facilitan continuar el tratamiento oncológico con seguridad.
• Con inhibidores de BTK, vigilar de forma activa hipertensión y arritmias; en FA, priorizar betabloqueantes y anticoagulantes factorXa y evitar combinaciones con alta carga de interacciones.
• La miocarditis asociada a inmunoterapia es infrecuente pero potencialmente letal: mantener un umbral bajo de sospecha, incluso con FEVI normal, y tratar precozmente los casos graves con corticoides IV a dosis altas tras suspender inmunoterapia.
• En anti-VEGF, la hipertensión es el evento más común y debe tratarse con objetivos claros; ante cifras graves, suspender temporalmente el fármaco y reiniciar tras control sostenido.
• El manejo de trombosis y la decisión de continuar o no el antitumoral requieren balance individualizado y coordinación cardio-oncología/oncología.

Relevancia clínica

La toxicidad cardiovascular en oncología dirigida es un determinante mayor de morbilidad, ingresos y modificaciones del tratamiento. Reconocer patrones típicos (FA y hipertensión con BTK; miocarditis con inmunoterapia; hipertensión y trombosis con anti-VEGF) permite actuar con rapidez, minimizar complicaciones y sostener el beneficio antitumoral, especialmente en pacientes con comorbilidad cardiovascular previa o con terapias combinadas.

Aplicación práctica

• Establecer una línea base (historia cardiovascular, presión arterial, ECG y pruebas adicionales según riesgo) y documentarla antes de iniciar tratamiento.
• Implementar monitorización domiciliaria de presión arterial en BTK y anti-VEGF, con revisiones estructuradas y ajustes precoces.
• Ante palpitaciones o síntomas compatibles con FA en pacientes con BTK, confirmar ritmo, valorar estabilidad, iniciar betabloqueantes si procede y revisar interacciones antes de elegir antiarrítmicos o anticoagulantes.
• Ante dolor torácico, disnea o elevación de troponina en inmunoterapia, considerar miocarditis aunque el ECG o la FEVI sean normales, y coordinar imagen cardiaca y tratamiento precoz según gravedad.
• En hipertensión por anti-VEGF, escalar tratamiento con IECA/ARA-II y calcioantagonistas dihidropiridínicos, y suspender temporalmente ante cifras ≥180/110mmHg hasta control.

Impacto en la práctica clínica

Un enfoque estructurado mejora la detección temprana, reduce eventos graves y facilita la continuidad del tratamiento oncológico. En la consulta, el mayor impacto proviene de: monitorización proactiva (PA y ECG cuando corresponda), manejo farmacológico con foco en interacciones y decisiones compartidas sobre ajustes del antitumoral ante toxicidad, priorizando el equilibrio entre objetivos oncológicos y estabilidad cardiovascular.