Los agonistas del receptor GLP-1 han revolucionado el tratamiento de la diabetes tipo 2 y la obesidad, proporcionando beneficios que van más allá del control glucémico. Estos medicamentos han demostrado eficacia tanto en el control metabólico como en la protección cardiovascular y renal, estableciendo un nuevo paradigma terapéutico.
El desarrollo de tirzepatide como primer dual agonista GIP-GLP-1 aprobado ha ampliado aún más las opciones terapéuticas, ofreciendo mayor eficacia en la reducción de peso y control glucémico comparado con los agonistas selectivos del receptor GLP-1.
Beneficios cardiovasculares establecidos
Los ensayos de resultados cardiovasculares han demostrado reducciones significativas en eventos cardiovasculares adversos mayores en pacientes con diabetes tipo 2. Los hazard ratios oscilan entre 0,88 para dulaglutide y 0,73 para efpeglenatide, representando reducciones del riesgo relativo entre 12% y 27%. Los meta-análisis muestran reducciones del 13-14% en el riesgo de MACE, 10-14% en infarto de miocardio, 13-17% en ictus y 11-14% en hospitalización por insuficiencia cardiaca.
El ensayo SELECT demostró que semaglutide reduce MACE en un 20% en personas con sobrepeso u obesidad y enfermedad cardiovascular aterosclerótica establecida, pero sin diabetes tipo 2, separando los beneficios cardiovasculares de los efectos hipoglucemiantes.
Protección renal demostrada
Los agonistas del receptor GLP-1 han mostrado efectos protectores renales consistentes, reduciendo la albuminuria y ralentizando el descenso de la tasa de filtrado glomerular estimada. El ensayo FLOW, específicamente diseñado para evaluar resultados renales, demostró que semaglutide 1 mg semanal redujo el riesgo relativo del outcome primario compuesto renal en un 24% comparado con placebo.
Los mecanismos de protección renal parecen ser independientes de los efectos sobre el peso corporal y solo parcialmente mediados por mejoras en la glucemia o presión arterial, sugiriendo efectos protectores directos sobre el riñón.
Eficacia en condiciones asociadas a la obesidad
Estos medicamentos han demostrado beneficios en múltiples condiciones asociadas a la obesidad. En insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada, tanto semaglutide como tirzepatide mejoraron la puntuación KCCQ-CSS y redujeron eventos de insuficiencia cardiaca.
En enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica, liraglutide, semaglutide y tirzepatide mostraron resolución significativa de la esteatosis sin empeoramiento de la fibrosis. Semaglutide ha recibido aprobación para el tratamiento de MASLD basado en estos resultados.
Para apnea obstructiva del sueño, tirzepatide redujo significativamente los eventos de hipopnea/apnea, y en el 50,2% de personas que usaban terapia de presión positiva y 42,2% sin usarla, el índice apnea-hipopnea se redujo al rango donde ya no sería necesaria la terapia.
Medicaciones de nueva generación
El desarrollo de agonistas de moléculas pequeñas del receptor GLP-1 de administración oral, como orforglipron, ofrece una alternativa conveniente a las inyecciones. En sobrepeso u obesidad, orforglipron 36 mg/día logró una reducción máxima de peso del 11,2% versus 2,1% con placebo a las 72 semanas.
Los agonistas duales glucagón-GLP-1, como survodutide y mazdutide, prometen mayor eficacia en reducción de peso. Survodutide alcanzó reducciones de hasta 7,5% del peso corporal en diabetes tipo 2 y hasta 12,1% en obesidad. Mazdutide mostró reducciones de peso de hasta 5,7% en diabetes tipo 2 y 13,0% en obesidad.
Los agonistas triples como retatrutide, que activan receptores GIP-GLP-1-glucagón, mostraron reducciones de peso de hasta 24,2% en obesidad y hasta 16,9% en diabetes tipo 2, superando la eficacia de los mono-agonistas.
Consideraciones de seguridad
Se han identificado nuevas preocupaciones de seguridad, incluyendo trastornos del nervio óptico y retinales asociados con agonistas potentes como semaglutide y tirzepatide, aunque la asociación no ha sido confirmada consistentemente. La incidencia estimada es de aproximadamente 0,05% durante 2 años.
Existe preocupación por la reducción crítica de masa muscular que acompaña a la pérdida de peso, especialmente en personas mayores con sarcopenia preexistente. Sin embargo, no hay evaluaciones sistemáticas de deterioro funcional disponibles.
Nuevas indicaciones en investigación
Los agonistas del receptor GLP-1 están siendo investigados para enfermedades neurodegenerativas y trastornos por uso de sustancias. Un meta-análisis reciente reportó reducciones significativas en la incidencia de demencia por todas las causas. Tres ensayos clínicos describieron consistentemente una disminución más lenta del decline motor usando agonistas de acción corta en enfermedad de Parkinson.
Para trastornos por uso de sustancias, exenatide semanal aumentó la abstinencia de nicotina en un 70%, dulaglutide redujo el consumo de alcohol en un 29%, y semaglutide semanal redujo la autoadministración de alcohol en ensayos clínicos.
Mensajes clave
- Los agonistas del receptor GLP-1 proporcionan beneficios cardiovasculares y renales establecidos más allá del control glucémico en diabetes tipo 2
- Tirzepatide como dual agonista ofrece mayor eficacia en reducción de peso y control glucémico comparado con agonistas selectivos
- Las medicaciones de nueva generación prometen mayor eficacia pero requieren optimización de regímenes de escalado de dosis
- Se han identificado beneficios en múltiples condiciones asociadas a la obesidad con mejora sintomática y pronóstica
- Nuevas indicaciones en enfermedades neurodegenerativas y trastornos por uso de sustancias están en investigación
Relevancia clínica
Estos medicamentos han transformado el abordaje terapéutico de la diabetes tipo 2 y obesidad, ofreciendo beneficios multiorgánicos que justifican su posición como tratamientos de primera línea. La evidencia robusta de protección cardiovascular y renal los convierte en opciones preferentes para pacientes con alto riesgo cardiovascular o enfermedad renal crónica establecida.
Aplicación práctica
Los clínicos deben considerar estos medicamentos no solo para control glucémico sino como terapias integrales para reducción de riesgo cardiovascular y protección renal. La selección entre diferentes agonistas debe basarse en el perfil individual del paciente, considerando eficacia requerida, tolerabilidad y comorbilidades específicas.
Impacto en la práctica clínica
La disponibilidad de estas opciones terapéuticas permite un abordaje más personalizado del tratamiento, con potencial para mejorar significativamente los resultados a largo plazo en diabetes tipo 2 y obesidad. Los desarrollos futuros prometen mayor eficacia, aunque requerirán evaluación cuidadosa del balance beneficio-riesgo y optimización de estrategias para minimizar efectos adversos.
Referencias:
Ramón Bover Freire
