Eficacia de la dapagliflozina según los medicamentos basales para la diabetes: un análisis preespecificado del estudio DAPA-CKD

El inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa 2, dapagliflozina, mejoró los resultados renales y cardiovasculares (CV) en personas con enfermedad renal crónica (ERC) con y sin diabetes tipo 2 (DM2) en el estudio DAPA-CKD. En este análisis preespecificado, se investigan los efectos de la dapagliflozina en los resultados renales, cardiovasculares y de mortalidad según la clase de medicamento y el número inicial de fármacos para la diabetes.

Para ello se aleatorizaron los 4304 pacientes reclutados en el ensayo DAPA-CKD (incluidos 2906 con DM2) con una tasa de filtrado glomerular (FG) de 25-75 ml/min/1,73 m² y una proporción de albúmina/creatinina urinaria de 200-5000 mg/g para recibir dapagliflozina 10 mg o placebo una vez al día.

El principal criterio de valoración del ensayo clínico fue un objetivo primario compuesto de una disminución sostenida del FG ≥50%, entrada en el estadio terminal de enfermedad renal y muerte de causa renal o cardiovascular. 

Los objetivos secundarios incluyeron en orden jerárquico: un objetivo compuesto específico renal (igual que el objetivo primario sin muerte CV), un objetivo compuesto de hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca y mortalidad CV, y mortalidad por todas las causas. 

Del total de pacientes aleatorizados, 2.906 (68%) tenían DM2. De éstos, 1.244 (43%) tomaban metformina, 1.598 (55%) estaban bajo tratamiento con insulina, 774 (27%) con sulfonilureas, 742 (26%) recibían inhibidores de DPP-4 y sólo 122 (4%) tenían agonistas del receptor GLP-1. Otros hipoglucemiantes como las glitazonas o la acarbosa, muy rara vez se usaban. Un 11% (327) de los pacientes con diabetes no tenían tratamiento farmacológico.  La mitad de los pacientes (1.442) recibían un solo fármaco como tratamiento basal, 943 (32%) tenían dos y 194 (7%) recibían tres o más (Tabla 1).

Durante una mediana de seguimiento de 2,4 años, el efecto de dapagliflozina en el objetivo primario compuesto (razón de riesgo [HR] 0,64; IC del 95% 0,52 –0.79) fue consistente, independientemente del número de fármacos para la diabetes al inicio (interacción P = 0,08) (Fig. 1A). Al evaluar las distintas clases de hipoglucemiantes (Fig. 1B), no hubo modificación del efecto por clase (toda la interacción P ≥0.19).

Del mismo modo, se encontraron beneficios similares para la dapagliflozina, independientemente de la clase fármaco de base para el objetivo compuesto renal (HR 0,57; IC 95% 0,45 –0,73; interacción P = 0,05), compuesto cardiovascular (HR 0,70; IC 95% 0,53– 0,92; interacción P = 0,93), y todas las causas mortalidad (HR 0,74; IC 95% 0,55 –0,98; interacción P = 0.47) (Figura 1 complementaria).

En general, en comparación con el placebo, la dapagliflozina redujo la tasa de cambio anual de FG desde el inicio hasta el final del tratamiento (diferencia de 0,95 mL/min/1,73 m ² por año; IC del 95% 0,63 –1.27) con efecto también consistente, independientemente del número de hipoglucemiantes (interacción P = 0,88) o de su clase (toda interacción P  0,087).

Durante el seguimiento 78 y 109 pacientes en el grupo de dapagliflozina y placebo, respectivamente, comenzaron el tratamiento con insulina (HR 0,72; IC 95 % 0,54–0,96; p = 0,025) (fig. 2).

En cuanto a los distintos eventos adversos que conducen a la interrupción del tratamiento, eventos adversos graves o hipoglucemias mayores, estratificados por uso/no uso inicial de antidiabéticos, no se encontró ningún aumento en el riesgo de estos eventos, independientemente del número de o la clase de fármaco basal.

Se refleja en este análisis el beneficio de dapagliflozina comparada con placebo en la reducción del riesgo de los objetivos primario y secundarios renal y CV en pacientes con DM2 bajo tratamiento con otros fármacos hipoglucemiantes. Además, la dapagliflozina redujo el inicio de la terapia insulínica durante el seguimiento en comparación con el placebo.

Muchas guías de práctica clínica recomiendan actualmente el uso de inhibidores de SGLT2 en pacientes con enfermedad CV, ERC e insuficiencia cardíaca.

El mecanismo de acción de los inhibidores de SGLT2 se basa en la excreción urinaria de glucosa, por lo que necesita de una función renal aceptablemente preservada, con cifras de FG de al menos 45 ml/min/1,73 m ². La excreción de glucosa y sodio, así como la reducción de la HbA1c disminuye en pacientes con deterioro de la función renal severo. Sin embargo, el beneficio de los inhibidores de ISGLT2 en los eventos cardiorrenales ocurren de manera independiente de su efecto glucémico.

En el ensayo DAPA-CKD, dapaglifozina redujo la HbA1c en los participantes con DM2 sólo un 0,1%, probablemente debido a esa menor filtración de glucosa en pacientes con ERC, atenuando la eficacia glucémica y provocando un bajo riesgo de hipoglucemia.

Los datos actuales proporcionan más evidencia de que el riesgo de hipoglucemia permanece bajo, independientemente del fármaco hipoglucemiante de base. Esta información revalida el adecuado perfil riesgo-beneficio de dapagliflozina y apoya las recomendaciones de las guías de práctica clínica para iniciar de forma rutinaria los inhibidores de SGLT2 en pacientes con DM2 y ERC.

Los datos presentados aquí sugieren que dapagliflozina se puede administrar con seguridad y presenta poco o ningún riesgo de hipoglucemia, independientemente del tipo o número de fármaco hipoglucemiante de base.

Dentro de las limitaciones de este estudio, al tratarse de un análisis preespecificado, el hipoglucemiante de base no se estratificó y algunos de los subgrupos eran pequeños, limitando con ello el poder estadístico. Además, el tratamiento antidiabético de fondo se basó en características específicas del paciente, preferencias del prescriptor y recomendaciones regionales, factores que pueden determinar los resultados clínicos y que, por tanto, deben interpretarse teniendo en consideración lo anterior.

En conclusión, los datos de este análisis respaldan la seguridad y la eficacia de la dapagliflozina utilizada junto con otros hipoglucemiantes en pacientes con DM2 y ERC para reducir el riesgo de eventos cardiovasculares y de enfermedad renal progresiva.