1 La molécula: quién es, qué hace y por qué importa
Acoramidis pertenece a la familia de los estabilizadores del tetrámero de transtiretina (TTR), la misma clase farmacológica que tafamidis, el estándar de tratamiento actual de la ATTR-CM. Sin embargo, su punto de partida es radicalmente diferente: en lugar de encontrar un ligando que estabilice la proteína por accidente o por cribado, acoramidis fue diseñado racionalmente para imitar el efecto de la variante natural T119M, una mutación del gen TTR que protege de forma demostrada frente a la amiloidosis incluso en portadores de variantes patogénicas. El resultado es una unión entálpica, con formación de puentes de hidrógeno con la serina 117 del tetrámero, que logra una estabilización prácticamente completa (≥90%) sostenida a lo largo de todo el intervalo de dosificación. Ese número no es un detalle técnico menor: es la diferencia entre frenar parcialmente la amiloidogénesis o bloquearla casi por completo.
En el ensayo ATTRibute-CM, acoramidis demostró tres beneficios clínicos centrales frente a placebo a los 30 meses: una reducción del 36% en la variable combinada de mortalidad por todas las causas o primera hospitalización cardiovascular (HR 0,64; IC95% 0,50-0,83; p=0,0008); una reducción del 50% en la frecuencia anualizada de hospitalizaciones cardiovasculares (0,22 vs 0,45 eventos/año; p<0,0001); y una mejora significativa de la capacidad funcional (6MWT +39,6 metros) y del biomarcador NT-proBNP (factor de cambio 0,529). La variable principal jerárquica de cuatro pasos, que incluía mortalidad, hospitalizaciones CV, NT-proBNP y distancia de la marcha de seis minutos, se resolvió con un win ratio de 1,8 (IC95% 1,4-2,2; p<0,0001). La extensión abierta a 42 meses confirmó la durabilidad del beneficio, con un HR de 0,57 para la variable combinada en los pacientes con tratamiento continuo.
Si ya prescribes acoramidis, lo que sigue te ayudará a seleccionar mejor al candidato, a interpretar los cambios en creatinina del primer mes sin alarma, y a posicionarlo frente a otras opciones terapéuticas de la ATTR-CM. Si aún no lo haces, la evidencia del Bloque II probablemente cambiará esa situación: el programa clínico de acoramidis es uno de los más robustos de cuantos se han desarrollado en esta enfermedad.
Estabilizador del tetrámero de transtiretina (TTR); análogo racional de la variante protectora T119M
Unión entálpica a los sitios de unión de tiroxina del tetrámero de TTR → puentes de hidrógeno con Ser117 → inhibición de la disociación tetramérica → estabilización ≥90%
Oral. Comprimidos de 356 mg. Puede tomarse con o sin alimentos
712 mg (2 comprimidos × 356 mg) dos veces al día. Dosis diaria total: 1.424 mg. Sin escalada
Amiloidosis por transtiretina de tipo nativa (ATTRwt-CM) o variante (ATTRv-CM) en adultos con miocardiopatía (ATTR-CM)
ATTRibute-CM (fase 3, NEJM 2024); Extensión abierta ATTRibute-CM-OLE (Circulation 2025); ACT-EARLY (fase 3, en curso)
2 Indicaciones aprobadas y perfil del candidato ideal
La indicación de acoramidis aprobada por la EMA en enero de 2025, con disponibilidad en España desde noviembre de 2025, es el tratamiento de la amiloidosis por transtiretina de tipo nativa (ATTRwt-CM) o variante hereditaria (ATTRv-CM) en pacientes adultos con miocardiopatía. Esta indicación es exclusivamente cardiaca: acoramidis no está aprobado para la polineuropatía amiloide por transtiretina (ATTR-PN).
| Perfil clínico | Razón principal | Ensayo de soporte |
|---|---|---|
| Varón >65 años con IC-FEp, hipertrofia VI simétrica ≥15 mm y NT-proBNP elevado | Perfil clásico de ATTRwt-CM; alta sospecha que requiere confirmación con gammagrafía DPD/PYP o biopsia | ATTRibute-CM (90,4% ATTRwt) |
| Portador de variante patogénica de TTR con ATTR-CM confirmada | Beneficio consistente en ATTRv-CM; reducción del 59,1% del riesgo de mortalidad/HCV en análisis ACC 2025 | ATTRibute-CM subgrupo ATTRv; extensión abierta OLE |
| Paciente con ATTR-CM en clase funcional NYHA I-II | Mayor margen de beneficio; el tratamiento precoz maximiza el efecto protector sobre el miocardio | ATTRibute-CM (subgrupos NYHA I-III) |
| ATTR-CM con ERC estadio 3 (TFGe 30-59 mL/min/1.73 m²) | Beneficio preservado; el cambio transitorio en creatinina del primer mes no refleja nefrotoxicidad | ATTRibute-CM: análisis ERC estadio 4 (reducción relativa 25%) |
| ATTR-CM con fibrilación auricular o marcapasos | Comorbilidades frecuentes en ATTR-CM; sin contraindicación ni interacción conocida con antiarrítmicos o anticoagulación | ATTRibute-CM (población contemporánea de IC) |
Varón de 75 años remitido por IC-FEp con hipertrofia concéntrica severa (SIV 18 mm), NT-proBNP 2.800 pg/mL, leve elevación de troponina I, ECG con bajo voltaje relativo en precordiales y síndrome del túnel carpiano bilateral diagnosticado cinco años antes. La gammagrafía con 99mTc-DPD confirma captación grado 2. En ausencia de cadenas ligeras en plasma y orina, el diagnóstico de ATTRwt-CM es no invasivo. Si además la TFGe es ≥30 mL/min y no hay insuficiencia hepática significativa, este paciente es un candidato directo a acoramidis. No esperes a que progrese a clase NYHA III: la evidencia respalda el inicio precoz.
3 Dosificación, inicio del tratamiento y técnica de administración
Acoramidis no requiere escalada de dosis ni periodo de titulación. Se inicia directamente a la dosis terapéutica plena y se mantiene indefinidamente, dado que la enfermedad subyacente es crónica y progresiva.
| Fase | Dosis por toma | Posología | Duración |
|---|---|---|---|
| Inicio y mantenimiento | 712 mg (2 comprimidos × 356 mg) | Dos veces al día (BID). Con o sin alimentos | Indefinida. Dosis diaria total: 1.424 mg |
Instrucciones de administración
Los comprimidos deben tragarse enteros con agua. No existe restricción alimentaria, lo que facilita la adherencia. La pauta BID mantiene la estabilización de TTR de forma continua a lo largo de las 24 horas, garantizando la ocupación sostenida de los dos sitios de unión del tetrámero.
Manejo de la dosis olvidada
Si se olvida una toma, el paciente debe retomarla en el siguiente horario habitual sin doblar la dosis. No hay datos sobre el impacto clínico de omisiones esporádicas, pero la pérdida de estabilización que produce una toma olvidada es transitoria dado el mecanismo cinético de la molécula.
En ATTRibute-CM, se observó un aumento transitorio de creatinina sérica (con descenso paralelo de TFGe de ~8 mL/min/1.73 m²) en el primer mes de tratamiento, mayor en el grupo acoramidis que en placebo. Este cambio es de naturaleza no progresiva y reversible en caso de interrupción. Su mecanismo más probable es hemodinámico, relacionado con la redistribución del transporte plasmático de transtiretina, y no refleja daño tubular ni glomerular. Si tu paciente tiene TFGe 45 mL/min al inicio, anticipa que puede descender a ~37 mL/min durante las primeras semanas y luego estabilizarse: no interrumpas el tratamiento por este motivo salvo que la TFGe caiga por debajo de 30 mL/min.
El aumento de TTR sérica desde el inicio del tratamiento es un marcador indirecto de estabilización tetramérica. En ATTRibute-CM, a los 30 meses la TTR sérica aumentó una media de 9,1 mg/dL en el grupo acoramidis frente a una ligera disminución en placebo. Más relevante aún: por cada 5 mg/dL de aumento en la TTR sérica en los 28 primeros días, la reducción relativa del riesgo de mortalidad a los 30 meses fue de hasta el 31,6%. Si monitorizas TTR sérica al inicio y al mes, ese incremento precoz te confirma que el fármaco está actuando como se espera.
4 Efectos adversos y cómo gestionarlos
Acoramidis presenta un perfil de seguridad muy favorable, con tasas de discontinuación por efectos adversos comparables a placebo (9,3% vs 8,5%), lo que resulta remarcable en una población con comorbilidad cardiovascular avanzada.
| Efecto adverso | Frecuencia (acoramidis vs placebo) | Gravedad habitual |
|---|---|---|
| Diarrea | 11,6% vs 7,6% | Leve; generalmente transitoria |
| Dolor abdominal alto | 5,5% vs 1,4% | Leve a moderado; suele remitir sin suspender |
| Aumento transitorio de creatinina / descenso de TFGe | Primeras 4 semanas; mayor en el grupo activo | No progresivo, reversible; sin correlato de daño renal |
| Alteraciones leves de enzimas hepáticas | Poco frecuentes; sin hepatotoxicidad clínica demostrada | Leve; vigilar en insuficiencia hepática previa |
La diarrea y el dolor abdominal alto son los efectos adversos más frecuentes, pero en la mayoría de casos son leves y transitorios. Si aparecen en las primeras semanas, tranquiliza al paciente y contempla tomas junto con alimentos aunque no sea obligatorio. La discontinuación raramente es necesaria. Los ensayos clínicos confirman que las tasas de retirada por efectos adversos son similares a placebo, lo que refleja que la sintomatología gastrointestinal tiende a mejorar espontáneamente sin intervención específica.
La ATTR-CM es una enfermedad progresiva en la que la formación de depósitos de amiloide continúa si el TTR no está estabilizado. La interrupción del tratamiento, aunque sea temporal, permite que la disociación tetramérica se reanude y que la amiloidogénesis continúe. No existe en la actualidad ningún fármaco aprobado capaz de eliminar los depósitos ya formados en el corazón. En consecuencia, la adherencia continua es crucial: cada día sin tratamiento es un día en que la enfermedad avanza. Este mensaje debe transmitirse claramente al paciente desde el inicio.
5 Contraindicaciones y precauciones relevantes
Hipersensibilidad conocida a acoramidis o a cualquiera de los excipientes del comprimido.
Insuficiencia hepática (cualquier grado): acoramidis no ha sido estudiado en esta población y la ficha técnica de la EMA no recomienda su uso. TTR es sintetizada en el hígado; la insuficiencia hepática grave altera tanto la producción de TTR como el metabolismo del fármaco.
Precauciones clínicamente relevantes:
- Insuficiencia renal grave (TFGe 15-29 mL/min/1.73 m²): datos limitados en el ensayo pivotal. Los análisis de subgrupos en ERC estadio 4 mostraron beneficio consistente (reducción relativa del riesgo ~25%), pero sin datos para TFGe <15 mL/min ni diálisis. Usar con precaución y estrecha monitorización.
- Aumento inicial de creatinina: esperable en el primer mes; no indica toxicidad renal. Monitorizar función renal al inicio, al mes y después según la práctica habitual de la IC.
- Embarazo y lactancia: sin datos en humanos. No se recomienda durante el embarazo ni la lactancia. La prevalencia de ATTR-CM en mujeres en edad fértil es muy baja, pero debe contemplarse en portadoras de variantes hereditarias.
- Interferencia con el transporte de tiroxina (T4): acoramidis ocupa los sitios de unión de tiroxina en la TTR. Esto puede alterar los valores de T4 sérica medida por algunos ensayos. Monitorizar la función tiroidea si el paciente presenta síntomas sugestivos.
- Combinación con tafamidis: en el ensayo ATTRibute-CM, a partir del mes 12 se permitió el uso de tafamidis abierto de forma complementaria en ambos grupos; fue más frecuente en el grupo placebo (22% vs 14%). Sin datos de eficacia o seguridad específicos para la combinación; en la extensión abierta se requirió la discontinuación de tafamidis previo al inicio de acoramidis.
6 Combinaciones farmacológicas y perspectivas por especialidad
Acoramidis y el tratamiento de la insuficiencia cardíaca asociada
La ATTR-CM suele presentarse en el contexto de IC, con o sin reducción de la FEVI. Las guías de práctica clínica y la ficha técnica no contraindican el uso simultáneo de los fármacos convencionales de la IC (betabloqueantes, diuréticos, sacubitrilo/valsartán en IC-FEr, SGLT2i). Sin embargo, hay matices importantes: la IC-FEp, fenotipo predominante en la ATTR-CM, tiene tolerabilidad limitada a betabloqueantes en fase avanzada; los inhibidores del SRAA deben usarse con precaución si la TFGe está en el límite por el efecto de acoramidis sobre la creatinina inicial. El tratamiento de la IC en ATTR-CM es complementario al tratamiento modificador de la enfermedad, no alternativo.
Acoramidis y los silenciadores de ARN (vutrisirán, eplontersen)
Vutrisirán fue aprobado por la EMA para ATTR-CM en marzo de 2025, introduciendo un mecanismo completamente diferente al de los estabilizadores: reducir la síntesis hepática de TTR mediante ARNip. No existen datos de combinación entre estabilizadores y silenciadores de ARN en ATTR-CM; conceptualmente, reducir la síntesis y estabilizar simultáneamente el TTR residual podría ser sinérgico, pero no hay evidencia prospectiva que lo respalde actualmente. La elección entre ambas estrategias debe basarse en el fenotipo (cardiaco, neurológico o mixto), la accesibilidad y la vía de administración (oral BID vs subcutánea trimestral).
Perspectiva del cardiólogo de insuficiencia cardíaca
La ATTR-CM es una causa significativamente infradiagnosticada de IC-FEp, con una prevalencia de hasta el 13% en pacientes mayores de 65 años con hipertrofia VI severa. Para el especialista en IC, acoramidis es la primera opción oral con ensayo positivo específico en ATTR-CM de nueva generación. El inicio precoz, en clase NYHA I-II, maximiza el beneficio funcional a largo plazo.
Perspectiva del genetista y del especialista en amiloidosis
Para los portadores de variantes patogénicas de TTR (ATTRv) que han desarrollado ATTR-CM, acoramidis es una opción eficaz independientemente de la variante específica: los estudios in vitro demuestran estabilización ≥90% para todas las variantes testadas, incluyendo la V122I/p.Val142Ile, la variante más prevalente en personas de ascendencia africana. El ensayo ACT-EARLY (en reclutamiento activo desde mayo de 2025) explorará si acoramidis puede prevenir el desarrollo de ATTR-CM o ATTR-PN en portadores asintomáticos.
Financiación y acceso en España
Acoramidis llegó al mercado español en noviembre de 2025. En el momento de actualización de esta guía, el Informe de Posicionamiento Terapéutico (IPT-418) de la AEMPS estaba publicado, con disponibilidad comercializada por Bayer. La financiación en las diferentes comunidades autónomas puede variar; consultar la situación actualizada antes de la primera prescripción. Al tratarse de una enfermedad huérfana cardiovascular, es posible que el acceso se gestione a través de unidades de referencia en amiloidosis.
Los datos de la extensión abierta de ATTRibute-CM a 42 meses muestran que los pacientes que iniciaron acoramidis desde el principio (frente a los que lo iniciaron tras 30 meses de placebo) mantienen una ventaja clínica sostenida que no se recupera completamente al iniciar el tratamiento tardío. El coste de una hospitalización cardiovascular por IC avanzada o de una muerte prematura supera ampliamente el coste del tratamiento preventivo precoz. Aunque los datos formales de coste-efectividad en España están pendientes de publicación específica, la lógica económica de los ensayos de IC respalda el inicio sin demora una vez confirmado el diagnóstico.
7 Efectos más allá del mecanismo principal
Más allá de la estabilización tetramérica, el tratamiento con acoramidis produce efectos cardiometabólicos y sobre biomarcadores que ofrecen información adicional sobre la respuesta terapéutica y la fisiopatología de la ATTR-CM.
| Factor | Efecto observado con acoramidis | Fuente y magnitud estimada |
|---|---|---|
| TTR sérica | Aumento sostenido desde el día 28; refleja menor degradación del tetrámero estabilizado | ATTRibute-CM: +9,1 mg/dL a mes 30 vs ligero descenso en placebo |
| NT-proBNP | Atenuación del aumento esperado por progresión de IC; menor en grupo acoramidis | Factor de cambio 0,529 (IC95% 0,46-0,60) a mes 30; p<0,001 |
| Troponina I | Menor aumento desde la línea base a los 30 meses, lo que sugiere menor estrés miocárdico continuo | ATTRibute-CM: subestudio de biomarcadores; diferencia estadísticamente significativa |
| Capacidad funcional (6MWT) | Mejora absoluta frente a deterioro progresivo en placebo | ATTRibute-CM: +39,6 metros vs placebo a mes 30; p<0,001 |
| Calidad de vida (KCCQ-OS) | Preservación sostenida a 42 meses en grupo de tratamiento continuo | Extensión abierta ATTRibute-CM-OLE; diferencia favorable a acoramidis continuo |
| TFGe / creatinina sérica | Descenso transitorio en las primeras 4 semanas; no progresivo; sin impacto renal a largo plazo | ATTRibute-CM: TFGe basal ~61 mL/min → ~52 mL/min en semana 4 → estabilización posterior |
En el análisis de Maurer et al. (JACC 2025), publicado como análisis preespecificado del ATTRibute-CM, por cada incremento de 5 mg/dL en la TTR sérica durante los primeros 28 días de tratamiento se observó una reducción relativa del riesgo de mortalidad de hasta el 31,6% a los 30 meses. Esto convierte la TTR sérica en un biomarcador dinámico de respuesta terapéutica: cuanta más estabilización, más supervivencia. ATTRibute-CM es el único ensayo de fase 3 en ATTR-CM que ha demostrado esta asociación directa entre un biomarcador de estabilización precoz y la supervivencia a largo plazo.
8 Mecanismo de acción en profundidad: mimetismo de la T119M
La fisiopatología de la ATTR-CM comienza con la disociación del tetrámero de TTR en monómeros. La TTR es una proteína homotetrámerica sintetizada en el hígado cuya función fisiológica es el transporte plasmático de la hormona tiroidea T4 y del retinol (vitamina A), en complejo con la proteína fijadora de retinol. La estabilidad del tetrámero es esencial: cuando los monómeros se liberan, adoptan conformaciones mal plegadas que se agregan en fibrillas de amiloide, las cuales se depositan preferentemente en el miocardio, los nervios periféricos y otros tejidos.
El paso limitante de la cascada amiloidogénica es precisamente esa disociación tetramérica. Por eso los estabilizadores son fármacos con sentido fisiopatológico claro: si evitas que el tetrámero se disocie, interrumpes el proceso desde su raíz. Tafamidis fue el primero en aplicar este principio, uniéndose a los sitios de fijación de tiroxina del tetrámero mediante interacciones hidrofóbicas y reduciendo la velocidad de disociación. Su efectividad clínica en el ensayo ATTR-ACT fue robusta, pero la estabilización que logra ex vivo es incompleta, aproximadamente del 60%.
La variante T119M (treonina → metionina en posición 119) del gen TTR no es patogénica; al contrario, es protectora. Los portadores heterocigotos de T119M que también son portadores de la variante patogénica V30M presentan una enfermedad mucho más leve o incluso nula, porque los monómeros T119M incorporados al tetrámero lo estabilizan globalmente. Este fenómeno inspiró el diseño racional de acoramidis: si una pequeña modificación estructural en un monómero protege al tetrámero entero, una molécula pequeña que mimetice esa modificación debe tener el mismo efecto. La cristalografía de rayos X confirmó que acoramidis forma exactamente los mismos puentes de hidrógeno con la Ser117 que caracteriza a la variante T119M, replicando su mecanismo de estabilización entálpica a nivel molecular.
La diferencia fundamental entre tafamidis y acoramidis radica en el modo de unión. Tafamidis se une principalmente mediante interacciones hidrofóbicas (unión entrópica), lo que le confiere buena selectividad pero una ocupación y una estabilización incompletas a las concentraciones plasmáticas alcanzadas con la dosis terapéutica. Acoramidis, en cambio, forma puentes de hidrógeno adicionales con la Ser117 del tetrámero (unión entálpica), replicando el puente de hidrógeno específico que caracteriza la variante T119M y que le confiere mayor afinidad, mayor tasa de ocupación de los sitios de unión y, en consecuencia, estabilización ≥90% medida ex vivo a lo largo de todo el intervalo de dosificación. Los ensayos in vitro con sangre de pacientes confirman que esta superioridad se mantiene tanto para el TTR de tipo nativo como para todas las variantes patogénicas testadas, incluyendo las variantes de mayor prevalencia como la Val122Ile (más frecuente en personas de ascendencia africana) y la Val30Met.
Una consecuencia práctica de esta estabilización casi completa es la elevación de la TTR sérica total: al estabilizarse el tetrámero, disminuye su degradación proteolítica y, por tanto, aumenta la concentración circulante de TTR. Este aumento, observable desde el día 28, se ha convertido en un biomarcador de respuesta terapéutica y, como se ha comentado, en un predictor independiente de supervivencia.
9 ATTRibute-CM: el ensayo pivotal (NEJM 2024)
Diseño y población
ATTRibute-CM fue un ensayo de fase 3, multicéntrico, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo (NCT03860935). Entre abril de 2019 y mayo de 2023, se aleatorizaron 632 pacientes adultos con diagnóstico confirmado de ATTR-CM (ATTRwt o ATTRv) en proporción 2:1 a recibir acoramidis 712 mg oral dos veces al día (n=421) o placebo (n=211) durante 30 meses. La población de análisis de eficacia (mITT) incluyó a 611 pacientes con TFGe basal ≥30 mL/min/1.73 m², con una mayoría de varones (92%), edad media de 76 años, el 90,4% con ATTRwt-CM y el 9,6% con ATTRv-CM. La clase funcional NYHA era I-II en el 86%. Una característica importante del diseño: a partir del mes 12, se permitió el inicio de tafamidis en modalidad abierta; el porcentaje de pacientes que lo usaron fue mayor en el grupo placebo (22% vs 14%), lo que si acaso perjudica la estimación del beneficio real de acoramidis.
La variable principal de ATTRibute-CM fue un análisis jerárquico de cuatro pasos mediante win ratio: mortalidad por todas las causas, frecuencia acumulada de hospitalizaciones cardiovasculares, cambio desde la línea base en NT-proBNP y cambio en la distancia de la marcha de seis minutos (6MWT), todos ellos evaluados a los 30 meses. El win ratio es una métrica que empareja cada paciente activo con un paciente de control y determina quién "gana" según una jerarquía predefinida de resultados. Su ventaja es que captura tanto mortalidad como morbilidad funcional en una sola cifra, es sensible a beneficios en distintos dominios clínicos y no requiere asumir proporcionalidad de riesgos. Un win ratio de 1,8 significa que, en el 80% de las comparaciones en que no hubo empate, el paciente que recibía acoramidis tenía mejores resultados que su par en el grupo control.
Resultados principales
El ensayo ATTRibute-CM cumplió su variable principal de forma altamente significativa. El 58% de las comparaciones pareadas que determinaron el win ratio se resolvieron por los dos primeros componentes de la jerarquía: mortalidad por todas las causas y hospitalizaciones cardiovasculares. El análisis independiente de estos dos componentes también resultó estadísticamente significativo. Los resultados fueron consistentes en todos los subgrupos preespecificados: ATTRwt-CM, ATTRv-CM, NYHA I, II y III, y en todos los rangos de TFGe testados.
| Variable (a 30 meses) | Acoramidis | Placebo | Resultado |
|---|---|---|---|
| Variable principal (win ratio 4 pasos) | — | Win ratio 1,8 (IC95% 1,4-2,2; p<0,0001) | |
| Mortalidad por todas las causas o 1.ª HCV (análisis exploratorio) | 35,9% | 50,5% | HR 0,64 (IC95% 0,50-0,83; p=0,0008) |
| Primera hospitalización CV | 26,7% | 42,6% | HR 0,60 (IC95% 0,45-0,80; p=0,0005) |
| Frecuencia anualizada HCV | 0,22 eventos/año | 0,45 eventos/año | Reducción relativa 50%; p<0,0001 |
| Mortalidad cardiovascular | 14,9% | 21,3% | Reducción relativa 30% |
| NT-proBNP (factor de cambio) | — | 0,529 (IC95% 0,46-0,60); p<0,001 | |
| 6MWT (cambio desde línea base) | — | +39,6 metros; p<0,001 | |
| Separación de curvas | — | Visible desde el mes 3 | |
Implicación clínica práctica
ATTRibute-CM demostró que acoramidis reduce de forma robusta y precoz los eventos duros (mortalidad y hospitalizaciones cardiovasculares) en ATTR-CM, con efectos evidentes desde los tres meses y consistentes en toda la población, independientemente del fenotipo genético y de la severidad funcional basal. Estos resultados superaron en términos de magnitud de efecto a los comunicados en el ensayo ATTR-ACT con tafamidis, aunque la comparación directa entre estudios es metodológicamente limitada por diferencias en diseño, población y tiempo histórico de los ensayos.
10 Extensión abierta de ATTRibute-CM: beneficio a 42 meses
Diseño y población
Al completar los 30 meses del ATTRibute-CM, los pacientes fueron invitados a participar en una extensión abierta (OLE, NCT04988386) en la que todos los participantes pasaban a recibir acoramidis activo. Los pacientes del grupo acoramidis continuaron con el fármaco (grupo de acoramidis continuo); los del grupo placebo iniciaron acoramidis abierto (grupo placebo-a-acoramidis). Importante: quienes habían tomado tafamidis concomitante durante ATTRibute-CM debían interrumpirlo para entrar en la OLE. De 632 pacientes del ensayo principal, 438 completaron los 30 meses y 389 entraron en la OLE (263 acoramidis continuo; 126 placebo-a-acoramidis). Se analiza aquí el corte a los 42 meses.
Resultados principales (a 42 meses)
Los pacientes con tratamiento continuo con acoramidis desde el inicio mostraron, a los 42 meses, una reducción del 43% en el riesgo de mortalidad por todas las causas o primera hospitalización cardiovascular respecto a los que habían recibido placebo durante los primeros 30 meses (HR 0,57; IC95% 0,46-0,72; p<0,0001). Para mortalidad sola: HR 0,64 (IC95% 0,47-0,88). Para primera hospitalización CV sola: HR 0,53 (IC95% 0,41-0,69). La ventaja del inicio precoz no se recuperó completamente al iniciar acoramidis tardíamente en el grupo placebo-a-acoramidis, aunque sí se produjo una mejora en los biomarcadores tras el inicio del fármaco activo.
Implicación clínica práctica
Los datos de la OLE refuerzan dos mensajes fundamentales para la práctica clínica. Primero, el beneficio de acoramidis es sostenido y se amplía con el tiempo: las curvas de mortalidad y hospitalización cardiovascular siguen separándose a lo largo de los 42 meses. Segundo, el inicio precoz importa: la ventaja acumulada de los pacientes tratados desde el principio no se recupera completamente cuando el tratamiento se inicia más tarde. Esto implica que el diagnóstico precoz de ATTR-CM seguido del inicio inmediato del tratamiento tiene un impacto pronóstico real y mensurable a largo plazo.
11 Análisis de la mortalidad y la carga acumulada de eventos cardiovasculares (JACC 2025 y 2026)
Mortalidad y primera hospitalización CV (Judge et al., JACC 2025)
El análisis de Judge et al. publicado en JACC en marzo de 2025 caracterizó específicamente el efecto de acoramidis sobre la mortalidad por todas las causas y las hospitalizaciones cardiovasculares como variable combinada binaria y discreta, complementando el win ratio del análisis principal. A 30 meses, la variable combinada de mortalidad por todas las causas o primera hospitalización cardiovascular ocurrió en el 35,9% del grupo acoramidis frente al 50,5% del grupo placebo (HR 0,64; IC95% 0,50-0,83; p=0,0008), con separación de curvas visible desde el mes 3 y mantenida hasta el mes 30. La reducción en la frecuencia anualizada de hospitalizaciones cardiovasculares fue del 50% (0,22 vs 0,45 eventos/año; p<0,0001). El beneficio fue consistente en todos los subgrupos preespecificados.
Carga acumulada de eventos cardiovasculares recurrentes (Masri et al., JACC 2026)
El análisis de Masri et al. (JACC 2026, análisis exploratorio posprogramado) evaluó los eventos cardiovasculares recurrentes a través de 30 meses, incluyendo reingresos e ingresos urgentes ambulatorios por exacerbación de IC. La incidencia acumulada de mortalidad cardiovascular o primera y subsiguientes hospitalizaciones cardiovasculares mostró una HR de 0,51 (IC95% 0,43-0,62; p<0,0001) para acoramidis frente a placebo, con una diferencia en eventos acumulados de 53 por 100 pacientes a los 30 meses (IC95% 29-79; p<0,001). La separación comenzó en el día 16 del tratamiento y se amplió progresivamente. La reducción fue impulsada principalmente por menos ingresos CV recurrentes, lo que tiene implicaciones económicas y de calidad de vida claras.
El análisis de Masri et al. identificó que la separación de curvas de eventos cardiovasculares recurrentes comenzó en el día 16 del inicio de acoramidis. Aunque esto debe interpretarse con cautela dado el diseño exploratorio del análisis, es coherente con la rapidez de estabilización tetramérica que caracteriza a acoramidis: la ocupación de los sitios de unión de TTR y la elevación de TTR sérica son detectables desde las primeras semanas. ATTRibute-CM es el único ensayo de fase 3 en ATTR-CM que ha documentado separación de curvas a los tres meses; el análisis recurrente sugiere que el proceso comienza antes.
12 Eficacia en ATTRwt-CM y ATTRv-CM: subgrupos y análisis por genotipo
Dado que ATTRibute-CM incluyó principalmente pacientes con ATTRwt-CM (90,4%), la extrapolación a ATTRv-CM requería análisis de subgrupos específicos. Alexander et al. (JAMA 2025, análisis presentado en 2025 y publicado en 2026) evaluaron la eficacia de acoramidis por subtipo genético, con atención especial a la variante p.Val142Ile (V122I), la más prevalente en personas de ascendencia africana, que tiene un fenotipo predominantemente cardiaco y representa una necesidad médica de alta relevancia en poblaciones específicas.
Los resultados mostraron un beneficio consistente en ATTRwt-CM y ATTRv-CM tanto a los 30 meses del ensayo principal como a los 42 meses de la extensión abierta. En los participantes con ATTRv-CM que continuaron en la OLE, la reducción de mortalidad por todas las causas fue similar a la de los participantes con ATTRwt-CM. En el Congreso ACC 2025, datos específicos del subgrupo ATTRv-CM mostraron una reducción del 59,1% del riesgo de mortalidad por todas las causas o primera hospitalización cardiovascular frente a placebo, una magnitud de efecto notablemente elevada dado el menor número de pacientes y la mayor gravedad relativa de la ATTRv-CM.
Tabla resumen
| Aspecto | Dato clave | Fuente |
|---|---|---|
| Clase farmacológica | Estabilizador del tetrámero de TTR, segunda generación. Mimetismo de la variante T119M | Ficha técnica EMA; Miller et al. |
| Mecanismo | Unión entálpica (puentes de H con Ser117) → estabilización ≥90% del tetrámero de TTR → inhibición de la amiloidogénesis | NEJM 2024; cristalografía |
| Indicación aprobada (EMA) | ATTR-CM (nativa o variante) en adultos. Solo indicación cardiaca | Ficha técnica EMA, enero 2025 |
| Dosis | 712 mg (2 × 356 mg) oral BID. Dosis diaria: 1.424 mg. Sin escalada. Con o sin alimentos | Ficha técnica EMA; ATTRibute-CM |
| Variable principal ATTRibute-CM | Win ratio 1,8 (IC95% 1,4-2,2; p<0,0001). Mortalidad + HCV + NT-proBNP + 6MWT | Gillmore et al. NEJM 2024 |
| Mortalidad o 1.ª HCV a 30 meses | 35,9% vs 50,5% (HR 0,64; IC95% 0,50-0,83; p=0,0008) | Judge et al. JACC 2025 |
| Reducción HCV anualizada | 50% (0,22 vs 0,45 eventos/año; p<0,0001) | Judge et al. JACC 2025 |
| Beneficio a 42 meses (OLE) | HR 0,57 (IC95% 0,46-0,72; p<0,0001) para mortalidad o 1.ª HCV con tratamiento continuo | Judge et al. Circulation 2025 |
| Inicio del beneficio | Separación de curvas visible desde el mes 3; en análisis recurrentes desde el día 16 | ATTRibute-CM; Masri et al. JACC 2026 |
| Biomarcador de respuesta | TTR sérica: +9,1 mg/dL a mes 30. Por cada +5 mg/dL en los primeros 28 días: hasta 31,6% de reducción relativa de mortalidad | Maurer et al. JACC 2025 |
| Efectos adversos principales | Diarrea (11,6% vs 7,6%), dolor abdominal alto (5,5% vs 1,4%), aumento transitorio de creatinina en el mes 1 | ATTRibute-CM; ficha técnica |
| Discontinuación por EA | 9,3% (acoramidis) vs 8,5% (placebo). Perfil muy favorable | ATTRibute-CM |
| Contraindicaciones | Hipersensibilidad; insuficiencia hepática | Ficha técnica EMA |
| Disponibilidad en España | Disponible desde noviembre 2025; distribuido por Bayer | AEMPS; fuentes del sector |
Preguntas frecuentes
Referencias bibliográficas principales
- Gillmore JD, Judge DP, Cappelli F, Fontana M, García-Pavía P, Gibbs S, et al; ATTRibute-CM Investigators. Efficacy and safety of acoramidis in transthyretin amyloid cardiomyopathy. N Engl J Med. 2024;390(2):132-142. ATTRibute-CM.
- Judge DP, Alexander KM, Cappelli F, Fontana M, García-Pavía P, Gibbs SDJ, et al. Efficacy of acoramidis on all-cause mortality and cardiovascular hospitalization in transthyretin amyloid cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2025;85(10):1003-1014.
- Judge DP, Gillmore JD, Alexander KM, Ambardekar AV, Cappelli F, Fontana M, García-Pavía P, et al. Long-term efficacy and safety of acoramidis in ATTR-CM: initial report from the open-label extension of the ATTRibute-CM trial. Circulation. 2025;151(9):601-611. ATTRibute-CM OLE.
- Masri A, Judge DP, Ruberg FL, Grogan M, Claggett B, Solomon SD, et al. Effect of acoramidis on recurrent and cumulative cardiovascular outcomes in ATTR-CM: exploratory analysis from ATTRibute-CM. J Am Coll Cardiol. 2026;87(5):490-501.
- Maurer MS, Judge DP, Gillmore JD, et al. Early increase in serum transthyretin by acoramidis independently predicts improved survival in TTR amyloid cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2025;85(20):1911-1923.
- Alexander KM, Davis MK, Akinboboye O, Berk J, Bhatt K, Cappelli F, et al. Efficacy of acoramidis in wild-type and variant transthyretin amyloid cardiomyopathy: results from ATTRibute-CM and its open-label extension. JAMA Cardiol. 2025 [Online ahead of print].
- García-Pavía P, Rapezzi C, Adler Y, Arad M, Brito D, Burazor I, et al. Diagnosis and treatment of cardiac amyloidosis: a position statement of the ESC Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases. Eur Heart J. 2021;42(16):1554-1568.
- Judge DP, Heitner SB, Falk RH, Maurer MS, Shah SJ, Witteles RM, et al. Transthyretin stabilization by AG10 in symptomatic transthyretin amyloid cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2019;74(3):285-295.
- Miller M, Pal A, Albusairi W, Joo H, Pappas B, Haque Tuhin MT, et al. Enthalpy-driven stabilization of transthyretin by AG10 mimics a naturally occurring genetic variant that protects from transthyretin amyloidosis. J Med Chem. 2018;61(17):7862-7876.
- Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Informe de Posicionamiento Terapéutico de acoramidis (Beyonttra). IPT-418. AEMPS. 2025 (diciembre).
- European Medicines Agency. Beyonttra (acoramidis). Ficha técnica autorizada por la EMA. EMA. Enero 2025.
- Ruberg FL, Maurer MS. Cardiac amyloidosis due to transthyretin protein: a review. JAMA. 2024;331(9):778-791.
