Dronedarona frente a sotalol en fibrilación auricular: metaanálisis de estudios observacionales retrospectivos

Introducción

La dronedarona y el sotalol son fármacos antiarrítmicos recomendados en poblaciones similares de pacientes con fibrilación auricular (FA) no permanente según las guías de práctica clínica. Ambos presentan propiedades antiarrítmicas de clase III y clase II, con limitaciones similares para su uso en pacientes con insuficiencia cardíaca, disfunción sinusal, bloqueo auriculoventricular o presencia de intervalo QT prolongado. Sin embargo, carecemos de ensayos clínicos aleatorizados que comparen directamente la seguridad de la dronedarona y el sotalol en pacientes con FA, existiendo hasta la fecha comparaciones indirectas a partir de ensayos clínicos o estudios observacionales limitados por el tamaño de la muestra o por la baja incidencia de eventos de interés. Singh et al. publican el primer metanálisis preespecificado de cohortes observacionales, con suficiente potencia para detectar diferencias en eventos de seguridad clínicamente relevantes entre dronedarona y sotalol en pacientes con FA.

Metodología

Se trata de un metanálisis preespecificado de 4 estudios de cohortes retrospectivos procedentes de 4 bases de datos (Optum, MarketScan, VHA-EHR y Registro Nacional Sueco) bajo un único protocolo. Cada análisis emuló el ensayo diana hipotético utilizando un diseño con comparador activo y nuevos usuarios para evaluar la seguridad  de dronedarona frente a sotalol en el tratamiento de la FA en pacientes sin exposición previa a fármacos antiarrítmicos. El punto de partida para la inclusión fue la primera prescripción ambulatoria de dronedarona o sotalol en pacientes naïve de antiarrítmicos con FA diagnosticada durante los 6 meses previos, excluyéndose a aquellos con cáncer, BAV avanzado, arritmias ventriculares o dispositivos previamente implantados. El seguimiento terminaba con el evento, la discontinuación o el cambio a otro antiarrítmico de clase I o III, o el fin de la disponibilidad de datos, tratándose por
tanto de un análisis “as-treated” (según el tratamiento recibido) que intenta analizar el efecto mientras se toma el fármaco. Se emparejó a los pacientes por puntuación de propensión 1:1 para controlar la confusión y obtener dos brazos bien balanceados (pacientes que iniciaron dronedarona vs los que iniciaron sotalol). La estimación del efecto del tratamiento se realizó con modelos de Cox, combinando los HR mediante un metanálisis de efectos fijos, además de incluir controles negativos para analizar la confusión residual y reportar E-values como cuantificación de cuánta confusión no medida haría desaparecer el efecto observado. 

Los objetivos primarios fueron evaluar la incidencia de hospitalizaciones de origen cardiovascular (infarto de miocardio, ictus, AIT, insuficiencia cardíaca o FA) y arritmias ventriculares, por separado. Los objetivos secundarios incluyeron mortalidad por cualquier causa, el compuesto de mortalidad y arritmias ventriculares, y bradiarritmias
asociadas a síncope o implante de marcapasos. 

Resultados principales

Tras el emparejamiento se obtuvieron 23.275 pacientes por brazo (edad media 62-70,9 años). En el metanálisis, dronedarona se asoció con menos hospitalización por causa cardiovascular (HR agrupado 0,91; IC95% 0,85-0,97), y, de forma aún más consistente, con menos arritmias ventriculares (HR 0,77; 0,69-0,85). En cuanto a los objetivos
secundarios, con el uso de dronedarona frente a sotalol se objetivó una tendencia a menor mortalidad (HR 0,85; 0,66-1,10) y un descenso claro de bradiarritmias asociadas a síncope o implante de marcapasos (HR 0,71; 0,62-0,80).
Se realizaron además varios análisis de sensibilidad (persistencia, time-zero bias, IPCW), obteniendo resultados alineados con el análisis principal. 

Comentario

En base a los resultados, el perfil antiarrítmico de seguridad favorece a dronedarona. Donde el estudio es más sólido es en relación con la proarritmia ventricular. Las menores tasas de arritmias ventriculares objetivadas con dronedarona frente a sotalol son coherentes con sus propiedades farmacológicas: los efectos de clase IV de bloqueo de canales de calcio, similares a amiodarona, reducen las postdespolarizaciones tempranas y tardías, la dispersión de la  repolarización, y la actividad desecadenada inducida por las postdespolarizaciones tempranas, siendo todas ellas casusas de arritmias ventriculares. Además, el menor riesgo de arritmias ventriculares con dronedarona también puede deberse al mayor riesgo de Torsada de Puntas relacionado con el efecto de clase III del sotalol, pudiendo esto también contribuir a la menor mortalidad global objetivada con dronedarona. Los resultados van alineados con estudios previos realizados en este campo.
Por otro lado, a pesar de tratarse de un estudio observacional, la metodología empleada resulta bastante completa: la simulación del ensayo diana con comparador activo y nuevo usuario, el emparejamiento por puntuación de propensión estricto, los controles negativos y los E-values obtenidos, en su conjunto estructuran una inferencia causal más creíble de lo habitual. Aun así, existe la posibilidad de confusión residual no medida. Además, el objetivo primario de hospitalización cardiovascular no permite separar con claridad eventos en relación con el fármaco de aquellos debidos a la falta de eficacia del mismo, al incluir en el compuesto la hospitalización por recurrencia de FA.

En conclusión, este metanálisis de Singh et al. mostró que los pacientes tratados con dronedarona comparados con aquellos que fueron tratados con sotalol, presentaron de manera significativa menores tasas de hospitalizaciones por causa cardiovascular y de arritmia ventricular, así como tendencia a menores tasas de mortalidad y de bradiarritmia con síncope o implante de marcapasos, inclinando la balanza a favor de dronedarona frente a sotalol como antiarrítmico de primera línea para el control del ritmo en pacientes con fibrilación auricular, siendo necesaria una selección individualizada y una monitorización estrecha.

Referencias: