- Para qué sirve (ficha técnica): reducir el riesgo de eventos cardiovasculares en adultos tratados con estatinas, con riesgo cardiovascular alto y triglicéridos ≥150 mg/dL (≥1,7 mmol/L), que tengan enfermedad cardiovascular diagnosticada o diabetes y al menos otro factor de riesgo cardiovascular. La ficha técnica no fija un límite superior de triglicéridos: los 499 mg/dL son el techo de inclusión del estudio REDUCE-IT.
- Presentación: cápsulas blandas de 998 mg. Es la única presentación autorizada y comercializada en España (CIMA, 20 de septiembre de 2026).
- Dosis: 4 cápsulas al día, en dos tomas de dos cápsulas de 998 mg (2 × 2 g/día). Sin escalada: se empieza directamente con la dosis completa.
- Cómo se toma: con o después de una comida, tragando las cápsulas enteras, sin romperlas, aplastarlas, disolverlas ni masticarlas. Si se olvida una dosis, se toma en cuanto se recuerde; si se olvidó la de un día entero, la siguiente no se dobla.
- Ajustes: ninguno. La ficha técnica no recomienda reducir la dosis por edad (≥65 años), insuficiencia renal ni insuficiencia hepática. El icosapento de etilo no se excreta por vía renal (ficha técnica, 5.2).
- Contraindicaciones (ficha técnica, 4.3): hipersensibilidad al principio activo, a la soja o a alguno de los excipientes. El medicamento contiene lecitina de soja: los alérgicos a la soja o al cacahuete no deben usarlo.
- Precauciones: alergia al pescado o al marisco (se obtiene de aceite de pescado; la ficha técnica pide precaución, no lo contraindica); vigilancia de fibrilación o flutter auricular, sobre todo con antecedentes; vigilancia periódica del sangrado si se toma con antiagregantes o anticoagulantes; control de ALT y AST, según esté clínicamente indicado, antes de iniciar el tratamiento y en los intervalos apropiados en los pacientes con insuficiencia hepática. Contiene 83 mg de sorbitol y 30 mg de maltitol por cápsula: los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa no deben tomarlo.
- Efectos adversos más frecuentes (ficha técnica, 4.8): hemorragia 11,8 % (muy frecuente), edema periférico 7,8 %, fibrilación o flutter auricular 5,8 %, estreñimiento 5,4 %, artromialgia 4,3 %, gota 4,3 % y exantema 3,0 %.
- Embarazo y lactancia: los datos en embarazadas son limitados y la ficha técnica prefiere evitarlo durante el embarazo salvo que el beneficio supere al riesgo para el feto. Se desconoce si pasa a la leche materna, aunque el EPA sí lo hace; no se puede excluir el riesgo para el lactante.
- Menores de 18 años: la ficha técnica considera que su uso para reducir el riesgo cardiovascular no es apropiado, y la EMA eximió de presentar estudios pediátricos.
- Lo que dicen las guías: la actualización ESC/EAS 2025 de la guía de dislipemias le da clase IIa con nivel de evidencia B, 2 g dos veces al día junto a una estatina, en pacientes de riesgo alto o muy alto con triglicéridos en ayunas de 135 a 499 mg/dL; detalle en el cuadro «Qué dicen las guías en 2026».
1 La molécula: quién es, qué hace y por qué importa
El icosapento de etilo, conocido internacionalmente como icosapent ethyl, es un éster etílico estable del ácido eicosapentaenoico (EPA), el ácido graso omega-3 de cadena larga de origen marino. No es un suplemento nutricional reformulado, sino un medicamento de grado farmacéutico, con una pureza en EPA del 96% o más según la descripción del producto en la publicación de EVAPORATE, y sin ácido docosahexaenoico (DHA). Esa ausencia de DHA, que durante años parecía un detalle menor de formulación, es la diferencia que ha resultado determinante tanto para su mecanismo de acción como para su eficacia clínica demostrada. Pertenece al grupo de los agentes modificadores de lípidos no estatínicos (código ATC C10AX06) y es el único medicamento de ese grupo autorizado en España con indicación de reducción del riesgo cardiovascular: los demás, los ésteres etílicos de ácidos omega-3, sólo recogen hoy la hipertrigliceridemia endógena en su apartado 4.1 (CIMA, 20 de septiembre de 2026).
En el estudio REDUCE-IT (8.179 pacientes, mediana de seguimiento de 4,9 años), el tratamiento con 4 g/día de icosapento de etilo añadido a estatinas en pacientes con triglicéridos elevados redujo en un 25% el riesgo relativo de un primer evento cardiovascular mayor (HR 0,75; IC95%, 0,68-0,83; p<0,001), en un 26% el compuesto de muerte cardiovascular, IAM no mortal e ictus no mortal, en un 20% la mortalidad cardiovascular y en un 30% el total de eventos isquémicos (primeros y recurrentes).
Si ya prescribes icosapento de etilo, lo que sigue te ayudará a seleccionar con más precisión qué pacientes tienen mayor beneficio absoluto, a optimizar la administración para maximizar la adherencia y a anticipar los efectos adversos relevantes. Si aún no lo has incorporado a tu práctica, la magnitud y consistencia de la evidencia del Bloque II probablemente cambiará esa situación.
Ácido graso omega-3 de grado farmacéutico · Agente modificador de lípidos · ATC: C10AX06
Multifactorial: reducción de síntesis y aumento del catabolismo de VLDL-TG · efectos antiinflamatorios y antioxidantes · incorporación en membranas celulares desplazando araquidónico · estabilización de placa aterosclerótica · antiagregante plaquetario
Oral · Cápsulas blandas de ~998 mg · Administrar con alimentos
Inicio y mantenimiento: 4 g/día (2 cápsulas × 2 veces al día con las comidas). Sin escalada de dosis. No existe dosis máxima superior aprobada.
Reducción del riesgo de eventos cardiovasculares en adultos tratados con estatinas, con riesgo cardiovascular alto y TG ≥150 mg/dL (≥1,7 mmol/L), que tengan enfermedad cardiovascular diagnosticada o diabetes y al menos otro factor de riesgo cardiovascular. La ficha técnica no fija un límite superior de TG: los 499 mg/dL son el techo de inclusión de REDUCE-IT
REDUCE-IT (n=8.179; 2019) · JELIS (n=18.645; 2007) · RESPECT-EPA (n=2.460; 2024) · EVAPORATE (n=80; 2020)
2 Indicaciones aprobadas y perfil del candidato ideal
La indicación aprobada por la EMA y refrendada por la AEMPS exige cuatro requisitos simultáneos: (1) adulto en tratamiento con estatinas; (2) riesgo cardiovascular alto; (3) triglicéridos altos, ≥150 mg/dL (≥1,7 mmol/L), sin que la ficha técnica fije un límite superior —los 499 mg/dL son el techo de inclusión de REDUCE-IT, no de la indicación—; (4) enfermedad cardiovascular diagnosticada, o diabetes y al menos otro factor de riesgo cardiovascular. La ficha técnica dice «diabetes», sin restringirla al tipo 2. En España el medicamento está financiado con visado de inspección; los criterios se detallan en el apartado de financiación y acceso.
| Perfil clínico | Razón principal | Estudio de soporte |
|---|---|---|
| ECV establecida + TG ≥135 y <500 mg/dL pese a estatinas | Población primaria de REDUCE-IT; ARR 4,8%; NNT 21 a 4,9 años | REDUCE-IT (N Engl J Med 2019) |
| SCA reciente (<12 meses) + TG elevados | Reducción absoluta del 9,3% (18,7% frente al 28,0%) y NNT 11 (IC 95 % 7-28); con SCA de 12 meses o más, 4,7% y NNT 21. Análisis post hoc sin ajuste por multiplicidad | REDUCE-IT ACS subanalysis (Eur Heart J 2024) |
| ICP o CABG previos + TG elevados | Reducción adicional de revascularizaciones repetidas; NNT 12 en pacientes con ICP previa | REDUCE-IT PCI / REDUCE-IT CABG |
| Síndrome metabólico sin DM + ECV + TG elevados | RRR 29%; ARR 5,9%; NNT 17; reducción del 41% en eventos totales | REDUCE-IT MetSyn (EHJ Open 2023) |
| LDL-C <55 mg/dL con objetivos conseguidos + TG elevados | Beneficio también con el LDL-C muy bajo: 16,2 % frente a 22,8 % (HR 0,66; IC 95 % 0,50-0,87; reducción absoluta 6,6 %), sin interacción significativa con el LDL-C basal (p = 0,40) | REDUCE-IT LDL subanalysis (JAHA 2025) |
| Diabetes + ECV + TG elevados | Beneficio consistente con el global del estudio; el 58,5% de los pacientes de REDUCE-IT tenía diabetes (57,8% de tipo 2 y 0,7% de tipo 1) | REDUCE-IT (N Engl J Med 2019) |
El paciente que más se beneficia de icosapento de etilo es el coronario crónico con un SCA en los últimos 12 meses, LDL-C controlado por debajo de 70 mg/dL con estatina de alta intensidad, triglicéridos persistentemente entre 150-350 mg/dL, y prediabetes o síndrome metabólico. Este perfil concentra tres características que amplifican el beneficio absoluto: riesgo basal elevado, TG persistentes a pesar del tratamiento y un componente inflamatorio residual que las estatinas no eliminan. En el análisis post hoc del subgrupo con síndrome coronario agudo de menos de 12 meses, el NNT fue de 11 (IC 95 % 7-28), frente a 21 en los pacientes con síndrome coronario agudo de 12 meses o más; es un análisis sin ajuste por multiplicidad.
Criterios de exclusión prácticos
Por encima de 499 mg/dL no hay datos de eficacia: REDUCE-IT no incluyó ese rango y la recomendación de la actualización ESC/EAS 2025 se limita a triglicéridos de 135 a 499 mg/dL, aunque la ficha técnica no fije un límite superior. Tampoco corresponde prescribirlo cuando el paciente no esté en tratamiento con estatinas o cuando exista una contraindicación de la ficha técnica: hipersensibilidad al principio activo, a la soja o a alguno de los excipientes. La alergia al pescado o al marisco no está entre las contraindicaciones, sino entre las precauciones del apartado 4.4. Tampoco está indicado como alternativa a las estatinas ni como tratamiento de la hipertrigliceridemia aislada sin el perfil de riesgo cardiovascular descrito.
Hipertrigliceridemia y riesgo cardiovascular residual (actualización ESC/EAS 2025 de la guía de dislipemias). Su Recommendation Table 5 contiene una sola recomendación sobre ácidos grasos omega-3: el icosapento de etilo a dosis alta, 2 × 2 g al día, debería considerarse junto a una estatina en pacientes de riesgo alto o muy alto con triglicéridos en ayunas de 135 a 499 mg/dL (1,52-5,63 mmol/L) para reducir el riesgo de eventos cardiovasculares: clase IIa con nivel de evidencia B. La otra recomendación de esa tabla es el volanesorsén, 300 mg a la semana, en la hipertrigliceridemia grave de más de 750 mg/dL por síndrome de quilomicronemia familiar (clase IIa, nivel de evidencia B). El texto de la actualización explica que revisó la recomendación de 2019 sobre los ácidos grasos poliinsaturados n-3 a la vista del estudio STRENGTH y que la concretó, citándolo de forma explícita, en el icosapento de etilo a dosis alta tal como se usó en REDUCE-IT. En el mismo apartado mantiene la estatina como primer fármaco para reducir el riesgo cardiovascular en el paciente de riesgo alto con hipertrigliceridemia y considera no establecida la eficacia de bajar los triglicéridos con fibratos. El recorrido completo, con la categoría de riesgo y los umbrales, está en la guía interactiva de tratamiento hipolipemiante de CardioTeca.
Dónde no llega la recomendación. La Recommendation Table 5 limita el icosapento de etilo al riesgo alto o muy alto: en riesgo bajo o moderado no lo recomienda. Las otras opciones farmacológicas de la actualización no dependen de la categoría de riesgo: el volanesorsén en el síndrome de quilomicronemia familiar, y el fenofibrato o el bezafibrato, cuya clase IIb de la guía de 2019 la actualización mantiene («This Focused Update supports the Class IIb recommendations of the 2019 ESC/EAS Guidelines for the use of fenofibrate or bezafibrate», pág. 4371). En España, además, el umbral de financiación del informe de posicionamiento terapéutico del Ministerio de Sanidad que aplica la guía interactiva de CardioTeca es de 150 mg/dL, por encima de los 135 mg/dL de la guía europea: entre 135 y 149 mg/dL hay indicación según la guía sin financiación del sistema nacional de salud.
Lo que aportan los estudios. REDUCE-IT (8.179 pacientes tratados con estatinas, con triglicéridos ≥135 y <500 mg/dL y colesterol LDL >40 y ≤100 mg/dL, mediana de seguimiento de 4,9 años): variable primaria de cinco componentes 17,2 % frente al 22,0 % (HR 0,75; IC 95 % 0,68-0,83), variable secundaria clave 11,2 % frente al 14,8 % (HR 0,74; IC 95 % 0,65-0,83), muerte cardiovascular 4,3 % frente al 5,2 % (HR 0,80; IC 95 % 0,66-0,98) y muerte por cualquier causa 6,7 % frente al 7,6 % (HR 0,87; IC 95 % 0,74-1,02, sin diferencia significativa). Contando los eventos primeros y los recurrentes, 61 frente a 89 por 1.000 pacientes-año (razón de tasas 0,70; IC 95 % 0,62-0,78). JELIS (18.645 pacientes japoneses con colesterol total ≥6,5 mmol/L, EPA 1.800 mg/día añadido a estatina, media de seguimiento de 4,6 años): eventos coronarios mayores 2,8 % frente al 3,5 %, un 19 % menos (p=0,011); en el subgrupo de prevención secundaria, 8,7 % frente al 10,7 %, también un 19 % menos (p=0,048). RESPECT-EPA (2.506 pacientes japoneses aleatorizados y 2.460 analizados, con enfermedad coronaria estable y cociente EPA/ácido araquidónico <0,4, icosapento de etilo 1.800 mg/día frente a control, mediana de 5 años): variable primaria 9,1 % (112 de 1.225) frente al 12,6 % (155 de 1.235) (HR 0,79; IC 95 % 0,62-1,00; p=0,055, sin alcanzar significación), y variable secundaria de eventos coronarios 6,6 % frente al 9,7 % (HR 0,73; IC 95 % 0,55-0,97); la fibrilación auricular de nueva aparición fue más frecuente con EPA, 3,1 % frente al 1,6 % (p=0,017). EVAPORATE (80 pacientes con estenosis coronaria ≥20 % por TC, triglicéridos de 135 a 499 mg/dL —mediana 259,1 mg/dL— y colesterol LDL ≥40 y ≤115 mg/dL; 68 analizados a los 18 meses): la placa de baja atenuación se redujo un 17 % a los 18 meses y en el grupo placebo más que se duplicó (+109 %; p=0,0061). STRENGTH, que evaluó otro fármaco —una mezcla de EPA y DHA en forma de ácidos grasos carboxílicos, 4 g/día, frente a aceite de maíz— en 13.078 pacientes, se detuvo por baja probabilidad de beneficio: 12,0 % frente al 12,2 % (HR 0,99; IC 95 % 0,90-1,09; p=0,84). El subestudio de biomarcadores de REDUCE-IT (Circulation 2022) midió que en el grupo de aceite mineral subieron a los 12 meses la proteína C reactiva de alta sensibilidad (+21,9 %), la interleucina-6 (+16,2 %), la LDL oxidada (+10,9 %) y la interleucina-1β (+28,9 %), mientras que con icosapento de etilo los cambios fueron mínimos. La actualización ESC/EAS 2025 atribuye la discordancia entre REDUCE-IT y STRENGTH a tres posibles causas —las poblaciones, el compuesto activo y la formulación del placebo— sin elegir entre ellas.
3 Dosificación, inicio del tratamiento y técnica de administración
La dosificación de icosapento de etilo es excepcional en su simplicidad: no existe escalada de dosis, ni fase de inducción, ni ajuste por peso o función renal. La dosis aprobada y la única estudiada en REDUCE-IT es 4 g al día, administrada como 2 cápsulas de ~1 g dos veces al día. Se inicia directamente a esta dosis desde el primer día.
| Fase | Dosis | Duración mínima | Observaciones prácticas |
|---|---|---|---|
| Inicio y mantenimiento | 4 g/día (2 caps. × 2/día) | Indefinida (tratamiento crónico) | No hay escalada. Iniciar directamente a dosis plena desde el día 1 |
Instrucciones de administración
Las cápsulas deben tomarse con o después de una comida, como indica la ficha técnica; así se administró en todos los estudios clínicos. La misma ficha técnica precisa que no se han realizado estudios sobre el efecto de los alimentos, de modo que no hay datos que cuantifiquen cuánto cambia con la comida la absorción del EPA. Las cápsulas deben tragarse enteras; no deben masticarse, partirse ni triturarse, ya que el contenido oleoso puede resultar desagradable y la alteración de la cápsula puede interferir con la liberación del principio activo. La distribución en dos tomas diarias (mañana y noche, con desayuno y cena) es la más utilizada en práctica clínica y facilita la adherencia.
Dosis olvidada
Si se olvida una toma, la ficha técnica indica tomarla tan pronto como se recuerde. Si lo que se olvidó fue la dosis de un día entero, la siguiente no debe ser doble.
La ficha técnica sólo contempla una pauta, dos cápsulas dos veces al día con o después de una comida, de modo que el desayuno y la cena sirven de recordatorio. Explicárselo así al paciente en la primera visita y proponerle que deje las cápsulas donde desayuna y donde cena es un consejo práctico de CardioTeca, sin estudio que lo respalde.
Consideraciones nutricionales
No se requieren restricciones dietéticas específicas más allá de la dieta hipolipemiante estándar. Una dieta mediterránea rica en pescado azul no contraindica el tratamiento ni atenúa el beneficio: las dosis farmacológicas de icosapento de etilo (4 g/día) superan con mucho lo que puede obtenerse de la dieta habitual. No es necesario suspender suplementos de vitaminas liposolubles, aunque el aceite mineral (relevante para entender el debate del placebo del estudio REDUCE-IT, que se aborda en el Bloque II) podría teóricamente interferir con su absorción.
4 Efectos adversos y cómo gestionarlos
El perfil de seguridad de icosapento de etilo procede principalmente del seguimiento de 8.179 pacientes durante una mediana de 4,9 años en REDUCE-IT, lo que lo convierte en uno de los conjuntos de datos de seguridad más robustos para un agente lipídico no estatínico. Los efectos adversos más frecuentes son predecibles a partir de su mecanismo de acción.
| Efecto adverso | Frecuencia (REDUCE-IT) | Magnitud vs placebo | Observaciones |
|---|---|---|---|
| Hemorragia | Muy frecuente (11,8%) | 9,9% con placebo (+1,9 pp) | Mayor riesgo con antitrombóticos concomitantes: sangrado grave 3,4% frente a 2,6%, y 0,2% en los dos grupos sin ellos. Las más frecuentes: digestiva (3,1%), contusión (2,5%), hematuria (1,9%) y epistaxis (1,5%) |
| Edema periférico | Frecuente (7,8%) | La ficha técnica no da la cifra del placebo | Generalmente leve. Evaluar en IC o nefropatía avanzada |
| Fibrilación / flutter auricular | Frecuente (5,8%) | 4,5% con placebo (+1,3 pp) | Con antecedentes de FA o flutter, 12,5% frente a 6,3%. Ingreso de 24 h o más por FA o flutter: 3% frente a 2%. Vigilar síntomas; ECG si se sospecha |
| Estreñimiento | Frecuente (5,4%) | 3,6% con placebo (+1,8 pp) | Grave en el 0,1% frente al 0,2%. La ficha técnica advierte de que el placebo contenía parafina líquida a dosis laxante, lo que dificulta interpretar la diferencia |
| Artromialgia | Frecuente (4,3%) | La ficha técnica no da la cifra del placebo | No confundir con miopatía por estatinas. No requiere creatincinasa rutinaria |
| Gota | Frecuente (4,3%) | La ficha técnica no da la cifra del placebo | Monitorizar en pacientes con hiperuricemia o gota previa |
| Exantema | Frecuente (3,0%) | La ficha técnica no da la cifra del placebo | Generalmente leve; raramente requiere discontinuación |
La incidencia de fibrilación o flutter auricular fue del 5,8% con icosapento de etilo frente al 4,5% con placebo, y del 12,5% frente al 6,3% en los pacientes con antecedentes de fibrilación o flutter; los episodios que obligaron a ingresar 24 horas o más se dieron en el 3% frente al 2%. La ficha técnica lo recoge en su apartado 4.4 y pide vigilar disnea, palpitaciones, síncope o mareo, molestias torácicas, cambios en la presión arterial o pulso irregular, y hacer un ECG cuando esté clínicamente indicado. En términos absolutos, el exceso de fibrilación o flutter (1,3 puntos porcentuales) fue mayor que la reducción del ictus mortal o no mortal (2,4% frente a 3,3%: 0,9 puntos); la reducción absoluta de la variable primaria de cinco componentes fue de 4,8 puntos.
El icosapento de etilo inhibe la agregación plaquetaria, lo que en combinación con antiagregantes (AAS, clopidogrel, ticagrelor, prasugrel) o anticoagulantes (acenocumarol, warfarina, ACODs) amplifica el riesgo de sangrado. Esta combinación es precisamente la más habitual en los pacientes que más se benefician (coronarios crónicos en doble antiagregación, FA anticoagulada). En la práctica, informa al paciente del riesgo de sangrado fácil, vigila signos de sangrado gastrointestinal o mucoso, y monitoriza el INR en los usuarios de antagonistas de la vitamina K. Según la ficha técnica, la hemorragia apareció en el 11,8% de los tratados frente al 9,9% del placebo; con antitrombóticos concomitantes, el sangrado grave fue del 3,4% frente al 2,6%, y sin ellos, del 0,2% en los dos grupos. La misma ficha técnica precisa que en los estudios de interacción con omeprazol, rosiglitazona, warfarina y atorvastatina no se observaron interacciones farmacocinéticas: el riesgo de sangrado es farmacodinámico.
5 Contraindicaciones y precauciones relevantes
Hipersensibilidad al principio activo, a la soja o a alguno de los excipientes. Son las únicas contraindicaciones del apartado 4.3 de la ficha técnica; el medicamento contiene lecitina de soja y la propia ficha técnica añade que los alérgicos a la soja o al cacahuete no deben usarlo. En menores de 18 años no hay una contraindicación formal: la ficha técnica considera que su uso para reducir el riesgo cardiovascular no es apropiado y la EMA eximió de presentar estudios pediátricos.
Precauciones clínicamente relevantes
Alergia al pescado o marisco: el fármaco es un derivado de aceite de pescado. La hipersensibilidad conocida al pescado o al marisco no constituye una contraindicación absoluta en la ficha técnica, pero la precaución es máxima. Evalúa el riesgo-beneficio individualmente y, si decides prescribirlo, hacerlo bajo supervisión médica con disponibilidad de manejo de reacciones alérgicas. En la práctica, la mayoría de alergólogos consideran que la alergia a las proteínas del pescado no contraindica los ácidos grasos purificados, pero la decisión debe ser individualizada.
Insuficiencia hepática: la ficha técnica pide controlar las concentraciones de ALT y AST, según esté clínicamente indicado, antes de iniciar el tratamiento y en los intervalos apropiados. No recomienda reducir la dosis, y precisa que no se ha estudiado la farmacocinética del icosapento de etilo en la insuficiencia renal ni en la hepática.
Embarazo y lactancia: los datos en embarazadas son limitados. Los estudios en animales no sugieren toxicidad reproductiva directa, pero por precaución se prefiere evitar su uso durante el embarazo salvo que el beneficio sea claramente superior al riesgo potencial. El EPA se excreta en la leche materna; valora interrumpir la lactancia o el tratamiento.
Fibrilación auricular activa o antecedentes de FA: no es una contraindicación, pero requiere vigilancia electrocardiográfica cuando esté indicada clínicamente (ver sección 4).
Tratamiento antitrombótico concomitante: monitorización activa del sangrado (ver sección 4).
Insuficiencia renal crónica: no se requiere ajuste de dosis. Los datos en ERC avanzada (estadios 4-5) son limitados, pero no hay razón farmacológica para esperar toxicidad renal acumulativa.
6 Combinaciones farmacológicas y perspectivas por especialidad
Combinaciones con otros agentes hipolipemiantes
Con estatinas de alta o moderada intensidad: esta es la combinación aprobada y la estudiada en REDUCE-IT. En REDUCE-IT, el 63% de los pacientes tomaba una estatina de intensidad moderada y el 31% de intensidad alta. No hay interferencia farmacocinética relevante. La estatina y el icosapento de etilo actúan por vías complementarias: la primera sobre la vía del LDL-C, el segundo principalmente sobre los TG y a través de mecanismos pleiotrópicos.
Con ezetimiba: combinación cada vez más frecuente en el paciente de muy alto riesgo que no alcanza el objetivo de LDL-C <55 mg/dL con estatina sola. No hay interacciones farmacodinámicas conocidas. La prioridad sigue siendo optimizar el control del LDL-C con estatinas, ezetimiba e iPCSK9 antes de añadir icosapento de etilo, que actúa sobre un mecanismo diferente.
Con inhibidores de PCSK9: combinación lógica para el paciente de muy alto riesgo con LDL-C no controlado con tratamiento oral máximo. Los iPCSK9 controlan el LDL-C residual; el icosapento de etilo actúa sobre el riesgo residual ligado a los TG y a la inflamación. No hay interacciones conocidas. REDUCE-IT excluyó por protocolo a los pacientes que tomaban inhibidores de PCSK9, de modo que la combinación no está evaluada en ese estudio.
Con fibratos: ambos reducen los triglicéridos, pero por mecanismos distintos. El estudio PROMINENT, con pemafibrato en 10.497 pacientes con diabetes tipo 2 e hipertrigliceridemia leve o moderada, no redujo los eventos cardiovasculares (HR 1,03; IC 95 % 0,91-1,15) pese a bajar los triglicéridos un 26,2 % frente a placebo, y aumentó la apolipoproteína B un 4,8 %. Si el paciente ya recibe icosapento de etilo y los TG siguen siendo muy elevados (≥500 mg/dL) con riesgo de pancreatitis, un fibrato puede añadirse para el control de los TG, pero no como estrategia de reducción de eventos.
En REDUCE-IT, la reducción de TG fue de apenas el 18-20%. Sin embargo, el beneficio cardiovascular relativo fue del 25%. Esa desproporción es el dato en que se apoya la idea de que el mecanismo del icosapento de etilo va más allá de la reducción de TG, y coincide con lo que dice la ficha técnica, que la reducción de los triglicéridos parece contribuir sólo mínimamente a la reducción del riesgo de eventos cardiovasculares: los efectos antiinflamatorios, antioxidantes y de estabilización de placa contribuyen de forma cuantitativamente relevante al beneficio clínico. Esto también explica por qué los fibratos, que reducen los TG con mayor potencia pero carecen de esos efectos pleiotrópicos, no han demostrado beneficio equivalente.
Perspectiva del cardiólogo de prevención secundaria
El icosapento de etilo ocupa un lugar definido en el algoritmo de riesgo residual tras la optimización del LDL-C. Si tu paciente coronario tiene LDL-C en objetivo y triglicéridos de 150 mg/dL o más, el fármaco está indicado: la ficha técnica no fija un límite superior. REDUCE-IT incluyó de 135 a menos de 500 mg/dL y la recomendación ESC/EAS 2025 se limita a 135-499 mg/dL en riesgo alto o muy alto. El reto principal es identificar activamente estos pacientes en consulta externa, donde el perfil lipídico completo no siempre se revisa de forma rutinaria más allá del LDL-C.
Perspectiva del endocrinólogo
El paciente diabético con ECV establecida y TG elevados pese a estatinas es un candidato claro. En España el medicamento está sujeto a visado de inspección. La guía interactiva de tratamiento hipolipemiante de CardioTeca aplica los criterios del informe de posicionamiento terapéutico del Ministerio de Sanidad en dos supuestos: enfermedad cardiovascular aterosclerótica establecida, o diabetes con al menos otro factor de riesgo cardiovascular; en los dos hace falta tratamiento de base con estatinas y triglicéridos ≥150 mg/dL. Antes de prescribir conviene comprobar el texto del visado vigente en la comunidad autónoma correspondiente.
Perspectiva del nefrólogo
Los pacientes con enfermedad renal crónica tienen un altísimo riesgo cardiovascular residual y frecuentemente TG persistentemente elevados. No se requiere ajuste de dosis en ERC. El perfil antiinflamatorio del EPA podría ser añadidamente beneficioso en este contexto, aunque no hay ensayos de resultados renales específicos. Los criterios de indicación de la ficha técnica son los mismos que en el resto de la población: riesgo cardiovascular alto, triglicéridos ≥150 mg/dL y tratamiento con estatinas, con enfermedad cardiovascular diagnosticada o diabetes y al menos otro factor de riesgo cardiovascular.
Financiación y acceso en España
El icosapento de etilo cuenta con financiación en el SNS mediante visado de inspección. La guía interactiva de tratamiento hipolipemiante de CardioTeca aplica los criterios del informe de posicionamiento terapéutico del Ministerio de Sanidad en dos supuestos: enfermedad cardiovascular aterosclerótica establecida, o diabetes con al menos otro factor de riesgo cardiovascular; en los dos casos con tratamiento de base con estatinas y triglicéridos ≥150 mg/dL. Ese umbral de financiación es más alto que el de la recomendación ESC/EAS 2025, que parte de 135 mg/dL: entre 135 y 149 mg/dL hay indicación según la guía europea sin financiación del SNS. El texto del visado se comprueba en cada comunidad autónoma antes de prescribir.
7 Efectos más allá de la reducción de triglicéridos
La magnitud del beneficio cardiovascular de icosapento de etilo, un 25% de reducción relativa de eventos con solo un 18-20% de reducción de TG, es uno de los datos en que se apoya la idea de que el fármaco actúa más allá de su efecto hipolipemiante. Los efectos pleiotrópicos del EPA puro son múltiples y han sido caracterizados tanto en subestudios mecanísticos de REDUCE-IT como en estudios de imagen y ensayos de biomarcadores.
| Factor | Efecto | Fuente y magnitud estimada |
|---|---|---|
| Triglicéridos | Mediana de cambio al año: -39 mg/dL (-18%) con icosapento de etilo y +5 mg/dL (+2%) con placebo; la diferencia entre grupos es de unos 20 puntos porcentuales | Ficha técnica, apartado 5.1 (mediana basal de TG de 216 mg/dL en REDUCE-IT) |
| LDL-C | Cambio medio al año: +2 mg/dL (+3%) con icosapento de etilo y +7 mg/dL (+10%) con el placebo de aceite mineral | Ficha técnica, apartado 5.1 |
| hs-CRP (inflamación) | Cambios mínimos con EPA; con el placebo de aceite mineral, +21,9% a los 12 meses. Diferencia entre grupos al final del estudio: 38,5% | Subestudio de biomarcadores de REDUCE-IT (Circulation 2022) |
| Interleucina-6 | Cambios mínimos con EPA; con el placebo, +16,2% a los 12 meses. Diferencia entre grupos al final del estudio: 19,8% | Subestudio de biomarcadores de REDUCE-IT (Circulation 2022) |
| Interleucina-1β | Cambios mínimos con EPA; con el placebo, +28,9% a los 12 meses. Diferencia entre grupos al final del estudio: 48,7%, la mayor de los siete marcadores | Subestudio de biomarcadores de REDUCE-IT (Circulation 2022) |
| LDL oxidada | Cambios mínimos con EPA; con el placebo, +10,9% a los 12 meses. Diferencia entre grupos al final del estudio: 4,2% | Subestudio de biomarcadores de REDUCE-IT (Circulation 2022) |
| Lipoproteína(a) | Cambios mínimos con EPA; con el placebo, +2,2% a los 12 meses. Diferencia entre grupos al final del estudio: 2,4% | Subestudio de biomarcadores de REDUCE-IT (Circulation 2022) |
| Placa lipídica coronaria (LAP) | Regresión del 17% a 18 meses; en el grupo placebo el volumen más que se duplicó (+109%; p=0,0061) | EVAPORATE final (Eur Heart J 2020), 80 pacientes |
| FFR-CT coronaria | Mejoría de la reserva fraccional de flujo coronaria por TC | EVAPORATE-FFRCT (Eur Heart J Cardiovasc Imaging 2023) |
| Agregación plaquetaria | Reducción: inhibición de síntesis de tromboxano A2 | Mecanismo EPA directo sobre membranas plaquetarias; explica parcialmente el incremento de sangrado |
| Resolvinas y protectinas | Aumento de mediadores lipídicos pro-resolución de la inflamación | Estudios mecanísticos preclínicos; la vía EPA → resolución reduce la inflamación crónica de la placa |
En el estudio EVAPORATE (80 pacientes con aterosclerosis coronaria documentada por TC, en estatinas, con TG de 135 a 499 mg/dL, mediana de 259,1 mg/dL), el icosapento de etilo 4 g/día produjo una regresión del 17% en el volumen de placa de baja atenuación (lipídica, vulnerable) a los 18 meses, mientras que en el grupo placebo ese volumen más que se duplicó (+109%; p=0,0061). La regresión de placa no calcificada, fibrolipídica y fibrosa también fue significativa. Este hallazgo proporciona una explicación mecanística plausible a la reducción de síndromes coronarios agudos observada en REDUCE-IT.
8 Mecanismo de acción en profundidad: EPA puro y el papel del DHA
El icosapento de etilo es un éster etílico del ácido eicosapentaenoico (C20:5, n-3). Tras la administración oral, sufre hidrólisis por lipasas pancreáticas e intestinales que liberan EPA libre, el cual es absorbido en el intestino delgado. La ficha técnica indica tomarlo con o después de una comida, la forma en que se administró en todos los estudios clínicos, y precisa que no se han realizado estudios sobre el efecto de los alimentos en su absorción. Según la ficha técnica, el EPA entra en la circulación sistémica principalmente a través del conducto torácico del sistema linfático, y sus concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan unas 5 horas después de la toma; desde la circulación se incorpora a las lipoproteínas plasmáticas, especialmente a las VLDL ricas en TG. Simultáneamente, se incorpora a los fosfolípidos de membrana de todas las células del organismo, desplazando al ácido araquidónico (AA, C20:4, n-6).
Mecanismos sobre los triglicéridos
Según la ficha técnica, el icosapento de etilo suprime las enzimas que sintetizan colesterol, ácidos grasos y triglicéridos, aumenta la beta-oxidación de los ácidos grasos y reduce la proteína de transferencia de triglicéridos microsomal, con lo que bajan los triglicéridos hepáticos y la síntesis y liberación de lipoproteínas de muy baja densidad. Además aumenta la expresión de la lipoproteína lipasa, lo que acelera la eliminación de los triglicéridos de las VLDL circulantes y de los quilomicrones. El resultado neto es una reducción del 18-20% en los TG plasmáticos en ayunas. La propia ficha técnica añade que la reducción de los triglicéridos parece contribuir sólo mínimamente a la reducción del riesgo de eventos cardiovasculares con este fármaco.
Mecanismos antiinflamatorios y sobre la placa
Al desplazar al AA de los fosfolípidos de membrana, el EPA reduce el sustrato disponible para la síntesis de prostaglandinas y leucotrienos proinflamatorios (series 2 y 4, derivadas del AA). Simultáneamente, el EPA es sustrato para la síntesis de eicosanoides antiinflamatorios (prostaglandinas E3, tromboxano A3, leucotrieno B5) y de resolvinas E y protectinas de la serie EPA, mediadores lipídicos pro-resolución de la inflamación. A nivel de la placa aterosclerótica, esto se traduce en reducción del reclutamiento de macrófagos, menor formación de células espumosas, disminución de la adhesión de monocitos al endotelio, aumento del grosor de la capa fibrosa y reducción de la oxidación de las LDL dentro de la placa.
Por qué EPA puro y no EPA+DHA
Esta es la pregunta mecanística más relevante, y la que explica por qué REDUCE-IT fue positivo y STRENGTH fue negativo. El DHA (C22:6, n-3) y el EPA comparten algunas propiedades, pero difieren en consecuencias importantes. El DHA aumenta el tamaño de las partículas de LDL (patrón A, menos aterogénico) pero también puede elevar ligeramente el LDL-C, un efecto que el EPA puro no produce o produce en menor medida. Más importante, el DHA compite con el EPA por la misma maquinaria metabólica de incorporación en membranas y la misma familia de enzimas, lo que puede atenuar los efectos anti-ateroscleróticos del EPA puro. La actualización ESC/EAS 2025 no se decanta: atribuye la discordancia entre REDUCE-IT y STRENGTH a tres posibles causas —las poblaciones de los dos estudios, el compuesto activo (mezcla de EPA y DHA frente a icosapento de etilo a dosis alta) y la formulación del placebo (aceite de maíz frente a un placebo con aceite mineral)— y no elige entre ellas.
La actualización ESC/EAS 2025 revisó la recomendación de 2019 sobre los ácidos grasos poliinsaturados n-3 a la vista del estudio STRENGTH y la concretó en el icosapento de etilo a dosis alta, tal como se usó en REDUCE-IT: 2 g dos veces al día junto a una estatina, en pacientes de riesgo alto o muy alto con triglicéridos en ayunas de 135 a 499 mg/dL, con clase IIa y nivel de evidencia B (Recommendation Table 5). Es la única recomendación sobre ácidos grasos omega-3 de esa tabla: no hay ninguna para otras preparaciones.
9 REDUCE-IT: el estudio que cambió la práctica clínica
El estudio REDUCE-IT (Reduction of Cardiovascular Events with Icosapent Ethyl–Intervention Trial), publicado en The New England Journal of Medicine en 2019 y presentado en las sesiones científicas de la AHA 2018, es el pilar de toda la evidencia clínica actual sobre icosapento de etilo.
Diseño y población
Ensayo multicéntrico (473 centros en 11 países), doble ciego, controlado con placebo (4 cápsulas al día de aceite mineral; según la ficha técnica, el placebo contenía una dosis terapéutica de parafina líquida, 4 mL, un detalle cuya relevancia se discute más abajo), grupos paralelos, con aleatorización estratificada por categoría de riesgo cardiovascular (enfermedad cardiovascular diagnosticada, 70,7%, frente a diabetes con otros factores de riesgo, 29,3%), región geográfica y uso concomitante de ezetimiba. Los criterios de inclusión exigían tratamiento estable con estatinas, TG ≥135 y <500 mg/dL y LDL-C >40 y ≤100 mg/dL; la edad mínima era de 45 años en el grupo con enfermedad cardiovascular diagnosticada y de 50 años en el de diabetes con otro factor de riesgo. El período de aleatorización fue de noviembre de 2011 a agosto de 2016. La mediana de seguimiento fue de 4,9 años. En la población incluida, el 71% tenía ECV establecida y el 58% diabetes mellitus; la mediana de TG basales fue de 216 mg/dL.
Resultados principales
Endpoint primario (muerte cardiovascular + IAM no mortal + ictus no mortal + revascularización coronaria + angina inestable con hospitalización): 17,2% con icosapento de etilo vs 22,0% con placebo; HR 0,75 (IC95%, 0,68-0,83); p<0,001. Reducción relativa del riesgo: 25%. Reducción absoluta del riesgo: 4,8%. Número necesario a tratar (NNT) para evitar un evento primario: 21 durante 4,9 años. De las demás variables, la ficha técnica publica la razón de riesgos con su intervalo de confianza, pero no el valor de p.
| Endpoint | IPE | Placebo | HR (IC95%) | p-valor | RRR |
|---|---|---|---|---|---|
| Primario (5 componentes) | 17,2% | 22,0% | 0,75 (0,68-0,83) | <0,001 | 25% |
| Secundario clave (muerte CV + IAM + ictus) | 11,2% | 14,8% | 0,74 (0,65-0,83) | <0,001 | 26% |
| Mortalidad cardiovascular | 4,3% | 5,2% | 0,80 (0,66-0,98) | — | 20% |
| Infarto de miocardio mortal o no mortal | 6,1% | 8,7% | 0,69 (0,58-0,81) | — | 31% |
| Ictus mortal o no mortal | 2,4% | 3,3% | 0,72 (0,55-0,93) | — | 28% |
| Hospitalización por angina inestable | 2,6% | 3,8% | 0,68 (0,53-0,87) | — | 32% |
| Revascularización coronaria | 9,2% | 13,3% | 0,66 (0,58-0,76) | — | 34% |
| Muerte por cualquier causa | 6,7% | 7,6% | 0,87 (0,74-1,02) | — | 13%, sin diferencia significativa |
| Total de eventos (primeros + recurrentes) | 30% menos eventos totales | RR 0,70 (0,62-0,78) | <0,001 | 30% | |
Subanálisis con implicación clínica directa
| Subgrupo | HR (IC95%) | ARR | NNT | Implicación |
|---|---|---|---|---|
| SCA reciente (<12 meses) | 0,63 (0,48-0,84) | 9,3% | 11 (IC 95 % 7-28) | 840 pacientes. Con SCA de 12 meses o más, HR 0,78 (IC 95 % 0,68-0,90), reducción absoluta del 4,7% y NNT 21; p de interacción 0,17. En este subgrupo no hubo exceso de sangrado (6,9% frente al 8,1%), pero sí más fibrilación o flutter (7,4% frente al 2,9%; p=0,005). Análisis post hoc sin ajuste por multiplicidad |
| ICP previa | 0,66 (0,58-0,76) | No consta en la publicación | 12 a 4,8 años | 3.408 pacientes (41,7% del estudio); también un 39% menos de eventos totales (razón de tasas 0,61; IC 95 % 0,52-0,72) |
| LDL-C <55 mg/dL | 0,66 (0,50-0,87) | 6,6% | 15 | 16,2% frente a 22,8%; con LDL-C ≥55 mg/dL, HR 0,76 y reducción absoluta del 4,5%; sin interacción (p = 0,40) |
| Síndrome metabólico sin DM | 0,71 (0,59-0,84) | 5,9% | 17 | RRR 29%; reducción 41% en total de eventos |
| Insuficiencia cardíaca previa | 0,87 (0,70-1,08) | No consta en la publicación | N/D | 1.446 pacientes (17,7%); sin antecedente de insuficiencia cardíaca, HR 0,73 (IC 95 % 0,65-0,81); p de interacción = 0,13 |
Implicación clínica práctica
La reducción relativa del riesgo de la variable primaria en REDUCE-IT fue del 25%. Otros fármacos añadidos a estatinas se han estudiado en otros estudios —la ezetimiba en IMPROVE-IT y los inhibidores de PCSK9 en FOURIER y ODYSSEY—, con poblaciones, variables y duraciones propias, de modo que sus reducciones relativas no son directamente comparables con la de REDUCE-IT. El beneficio fue del mismo sentido en los subgrupos preespecificados —LDL-C controlado, con diabetes y sin ella, con enfermedad cardiovascular diagnosticada, con distintos niveles de triglicéridos basales y con distintas intensidades de estatina—, con la excepción del subgrupo con insuficiencia cardíaca previa, cuyo intervalo de confianza incluye el 1: HR 0,87 (IC 95 % 0,70-1,08) frente a 0,73 (IC 95 % 0,65-0,81) en los pacientes sin insuficiencia cardíaca, sin interacción significativa (p=0,13).
10 JELIS: la primera señal de beneficio con EPA puro
El Japan EPA Lipid Intervention Study (JELIS), publicado en The Lancet en 2007, fue el primer ensayo clínico grande que demostró beneficio cardiovascular del EPA puro añadido a estatinas, sentando las bases conceptuales que REDUCE-IT confirmó 12 años después.
Diseño y población
Prospectivo, multicéntrico, aleatorizado, abierto con evaluación ciega de endpoints (diseño PROBE). 18.645 pacientes japoneses con colesterol total ≥250 mg/dL y ≥40 años. Aleatorizados a EPA 1.800 mg/día más estatina (pravastatina 10 mg/día o simvastatina 5 mg/día) versus estatina sola. Seguimiento previsto de 5 años, con una media de 4,6 años. Aproximadamente el 20% de los pacientes (n≈3.664) tenía enfermedad coronaria previa (subgrupo de prevención secundaria).
Resultados principales
Endpoint primario (muerte coronaria súbita + IAM mortal y no mortal + angina inestable + revascularización coronaria): 2,8% con EPA+estatina vs 3,5% con estatina sola; HR 0,81 (IC95%, 0,69-0,95); p=0,011. Reducción relativa del riesgo: 19%. En el subgrupo de prevención secundaria (20% de la muestra), los eventos coronarios mayores fueron del 8,7% con EPA y del 10,7% en el control, una reducción relativa del 19% (p=0,048); en prevención primaria, 1,4% frente a 1,7%, un 18% menos, sin significación estadística (p=0,132).
Implicación clínica y limitaciones
JELIS es la primera demostración en un ensayo aleatorizado de que EPA puro reduce eventos coronarios independientemente del DHA. Sus limitaciones son importantes: diseño abierto (no cegado), población exclusivamente japonesa (con niveles basales de EPA plasmático muy superiores a los occidentales y TG medianos de 153 mg/dL, cercanos al límite inferior de REDUCE-IT), y dosis de 1.800 mg/día (la mitad que REDUCE-IT). A pesar de estas limitaciones, la coherencia del hallazgo con REDUCE-IT en cuanto a la especificidad del EPA puro refuerza la hipótesis de clase de efecto.
11 RESPECT-EPA y EVAPORATE: evidencia complementaria
RESPECT-EPA (2024)
El estudio RESPECT-EPA (Randomized Trial for Evaluation in Secondary Prevention Efficacy of Combination Therapy–Statin and Eicosapentaenoic Acid), publicado en Circulation en 2024, es el tercer ensayo aleatorizado de EPA puro en prevención cardiovascular.
Diseño PROBE (prospectivo, multicéntrico, abierto y con evaluación ciega de las variables de resultado). De 3.884 pacientes reclutados en 95 centros de Japón, 2.506 tenían un cociente EPA/AA bajo (<0,4, marcador de bajos niveles de EPA plasmático) y se aleatorizaron (1.249 a EPA y 1.257 a control); el análisis incluyó a 2.460. Todos tenían cardiopatía coronaria crónica estable y tratamiento con estatinas. Icosapento de etilo 1.800 mg/día frente a control. Mediana de seguimiento de 5 años.
Variable primaria (5 componentes): 9,1% con EPA (112 de 1.225) frente al 12,6% con control (155 de 1.235); HR 0,79 (IC 95 %, 0,62-1,00); p=0,055. El estudio no alcanzó significación estadística en su variable primaria. Sin embargo, el endpoint secundario de eventos coronarios (muerte cardíaca súbita + IAM + angina inestable + revascularización coronaria, idéntico al primario de JELIS) sí mostró diferencia: 6,6% (81 de 1.225) frente al 9,7% (120 de 1.235); HR 0,73 (IC 95 %, 0,55-0,97). La fibrilación auricular de nueva aparición fue más frecuente con EPA: 3,1% frente al 1,6% (p=0,017).
RESPECT-EPA no alcanzó significación estadística en su variable primaria (p=0,055), pero su señal de beneficio es consistente con JELIS y REDUCE-IT. La hipótesis más plausible de la falta de significación es la insuficiente potencia estadística: el estudio fue diseñado antes de conocer las tasas de eventos tan bajas que se observan hoy con estatinas de alta intensidad y tratamiento médico optimizado, y la dosis (1.800 mg/día) puede ser subóptima respecto a los 4.000 mg/día de REDUCE-IT.
EVAPORATE (2020) — Evidencia de imagen
El estudio EVAPORATE (Effect of Icosapent Ethyl on Progression of Coronary Atherosclerosis in Patients with Elevated Triglycerides on Statin Therapy) aporta datos mecanísticos de imagen coronaria.
80 pacientes de 30 a 85 años con aterosclerosis coronaria documentada por TC coronario (≥1 estenosis ≥20%), en estatinas, con TG de 135 a 499 mg/dL (mediana de 259,1 mg/dL) y LDL-C ≥40 y ≤115 mg/dL. De los 80 aleatorizados se analizaron los 68 que completaron la visita de los 18 meses con angio-TC interpretable (31 con icosapento de etilo y 37 con placebo). Doble ciego, controlado con placebo (aceite mineral). Endpoint primario: cambio en el volumen de placa de baja atenuación (LAP, placa lipídica vulnerable) a 18 meses por TC multidetector.
El grupo icosapento de etilo experimentó una regresión del 17% en el volumen de placa lipídica vulnerable a 18 meses, mientras que en el grupo placebo ese volumen más que se duplicó (+109%; p=0,0061). Esta diferencia fue estadísticamente significativa para todos los componentes de placa (no calcificada, fibrolipídica, fibrosa), con excepción del calcio denso (p=0,053). Sus autores lo describen como el primer estudio que evalúa las características de la placa por angio-TC coronario con icosapento de etilo añadido a una estatina en una población cardiovascular con triglicéridos persistentemente elevados.
En 2023, el subestudio EVAPORATE-FFRCT demostró además que icosapento de etilo mejoró la reserva fraccional de flujo coronaria estimada por TC (FFR-CT), un marcador de isquemia funcional, coherente con la reducción de placa obstructiva y la mejoría de la función coronaria que se tradujo en reducción de eventos en REDUCE-IT.
12 La controversia del placebo y el debate REDUCE-IT vs STRENGTH
La robustez de REDUCE-IT ha sido objeto de un debate científico intenso, centrado en dos cuestiones: la naturaleza del placebo y la discrepancia con el estudio STRENGTH.
El estudio STRENGTH y la discrepancia con REDUCE-IT
El estudio STRENGTH (Long-Term Outcomes Study to Assess Statin Residual Risk With Epanova in High Cardiovascular Risk Patients With Hypertriglyceridemia) fue un ensayo aleatorizado, doble ciego, con aceite de maíz como placebo, que evaluó omega-3 CA (una mezcla de EPA y DHA en forma de ácidos carboxílicos) 4 g/día en pacientes de alto riesgo cardiovascular con TG elevados. Incluyó a 13.078 pacientes y se detuvo anticipadamente porque un análisis intermedio indicó baja probabilidad de beneficio: la variable primaria se dio en el 12,0% con omega-3 CA y en el 12,2% con aceite de maíz (HR 0,99; IC 95 %, 0,90-1,09; p=0,84). Los efectos adversos gastrointestinales fueron más frecuentes con omega-3 CA (24,7% frente al 14,7%).
La diferencia entre REDUCE-IT (positivo) y STRENGTH (negativo) genera tres preguntas: ¿es la diferencia atribuible al placebo? ¿A la formulación EPA puro vs EPA+DHA? ¿O a características diferentes de la población? La actualización ESC/EAS 2025 recoge las tres como posibles y no elige entre ellas.
El debate sobre el aceite mineral
En REDUCE-IT, el placebo fueron 4 cápsulas al día de aceite mineral que, según la ficha técnica, aportaban una dosis terapéutica de parafina líquida (4 mL); es un agente con absorción intestinal mínima pero que puede interferir con la absorción de vitaminas liposolubles (A, D, E, K) y de algunos fármacos lipófilos, incluidas las estatinas. El subestudio de biomarcadores de REDUCE-IT (Circulation 2022) midió siete marcadores al inicio, a los 12 y 24 meses y al final del estudio. En el grupo de aceite mineral subieron todos a los 12 meses: homocisteína +1,5%, lipoproteína(a) +2,2%, LDL oxidada +10,9%, interleucina-6 +16,2%, Lp-PLA2 +18,5%, proteína C reactiva de alta sensibilidad +21,9% e interleucina-1β +28,9% (todos con p<0,001), con cambios parecidos a los 24 meses; en el grupo de icosapento de etilo los cambios fueron mínimos. Al final del estudio, las diferencias entre grupos fueron del 2,4% para la lipoproteína(a), 3,0% para la homocisteína, 4,2% para la LDL oxidada, 19,8% para la interleucina-6, 26,2% para la Lp-PLA2, 38,5% para la proteína C reactiva de alta sensibilidad y 48,7% para la interleucina-1β (todas con p≤0,007). Sus autores concluyen que el efecto de estos hallazgos sobre la interpretación de las reducciones de eventos observadas en REDUCE-IT es incierto.
La postura de los investigadores de REDUCE-IT es que una reducción del 25% en MACE no puede atribuirse enteramente al efecto nocivo del placebo. La actualización ESC/EAS 2025 no zanja el debate: enumera tres posibles causas de la discordancia entre STRENGTH y REDUCE-IT —las poblaciones, el compuesto activo (mezcla de EPA y DHA frente a icosapento de etilo) y la formulación del placebo (aceite de maíz frente a un placebo con aceite mineral)— y recomienda el icosapento de etilo a dosis alta con clase IIa y nivel de evidencia B. El medicamento está autorizado por la EMA con la indicación que recoge su ficha técnica.
Por qué EPA puro puede ser diferente de EPA+DHA
STRENGTH utilizó una mezcla de EPA y DHA. La hipótesis mecanística de por qué esa mezcla podría ser inferior al EPA puro en términos de beneficio cardiovascular descansa en tres observaciones. Primero, el DHA puede elevar ligeramente el LDL-C, efecto que el EPA puro no tiene de forma relevante. Segundo, el DHA compite con el EPA por la incorporación en membranas celulares: al incorporarse el DHA, se reduce la fracción de EPA en los fosfolípidos de membrana, lo que podría atenuar sus efectos sobre el metabolismo del araquidónico. Tercero, el DHA puede no compartir los efectos antiinflamatorios y de estabilización de placa del EPA, o incluso contrarrestarlos parcialmente. El peso relativo de cada uno de estos mecanismos en la diferencia clínica observada es aún objeto de investigación activa.
Tabla resumen
| Aspecto | Dato clave | Fuente |
|---|---|---|
| Mecanismo principal | Éster etílico del EPA, con pureza del 96% o más y sin DHA: reducción de la síntesis de VLDL ricas en TG, efectos antiinflamatorios y antioxidantes, incorporación en las membranas desplazando al araquidónico y estabilización de la placa | Mecanismo: ficha técnica, apartado 5.1. Pureza: Budoff MJ, et al. Eur Heart J 2020 (EVAPORATE) |
| Reducción de TG | Mediana de cambio al año: -39 mg/dL (-18%) con icosapento de etilo y +5 mg/dL (+2%) con placebo, con una mediana basal de 216 mg/dL; la diferencia entre grupos es de unos 20 puntos porcentuales | Ficha técnica, apartado 5.1 |
| Eficacia primaria (REDUCE-IT) | HR 0,75 (IC95%, 0,68-0,83); RRR 25%; ARR 4,8%; NNT 21 a 4,9 años | REDUCE-IT (N Engl J Med 2019) |
| Beneficio en mortalidad CV | HR 0,80 (IC95%, 0,66-0,98); reducción relativa del 20% | REDUCE-IT (N Engl J Med 2019) |
| Subgrupo con síndrome coronario agudo reciente | SCA de menos de 12 meses: reducción absoluta del 9,3% y NNT 11 (IC 95 % 7-28), frente al 4,7% y NNT 21 con SCA de 12 meses o más. Análisis post hoc sin ajuste por multiplicidad | REDUCE-IT ACS subanalysis (Eur Heart J 2024) |
| Regresión de placa | Regresión del 17% de la placa lipídica vulnerable (LAP) a 18 meses; +109% en el grupo placebo (p=0,0061) | EVAPORATE (Eur Heart J 2020) |
| Estudios clave | REDUCE-IT (n=8.179) · JELIS (n=18.645) · RESPECT-EPA (n=2.460) · EVAPORATE (n=80) | 2007-2024 |
| Dosis aprobada y estudiada | 4 g/día (2 cápsulas ×2) con alimentos. Sin escalada. Sin ajuste renal. | Ficha técnica EMA/AEMPS |
| EA más frecuentes | Hemorragia, muy frecuente (11,8% frente al 9,9%); edema periférico (7,8%); fibrilación o flutter auricular (5,8% frente al 4,5%); estreñimiento (5,4% frente al 3,6%); artromialgia y gota (4,3%); exantema (3,0%) | Ficha técnica, apartado 4.8 |
| Contraindicación absoluta | Hipersensibilidad al principio activo, a la soja o a alguno de los excipientes | Ficha técnica EMA/AEMPS |
| Indicación (EMA) | Adulto tratado con estatinas, con riesgo cardiovascular alto y TG ≥150 mg/dL (sin límite superior en la ficha técnica), con enfermedad cardiovascular diagnosticada o diabetes y al menos otro factor de riesgo | Ficha técnica EMA/AEMPS |
| Guías 2025 | Actualización ESC/EAS 2025 de la guía de dislipemias, Recommendation Table 5: el icosapento de etilo a dosis alta (2 × 2 g/día) debería considerarse junto a una estatina en pacientes de riesgo alto o muy alto con triglicéridos en ayunas de 135 a 499 mg/dL (1,52-5,63 mmol/L) para reducir el riesgo de eventos cardiovasculares: clase IIa, nivel de evidencia B. Es la única recomendación de esa tabla sobre ácidos grasos omega-3; la otra es el volanesorsén en la quilomicronemia familiar, sin condición de categoría de riesgo. En riesgo bajo o moderado la tabla no recomienda el icosapento de etilo. | Mach et al. Eur Heart J 2025;46(42):4359-4378 (actualización ESC/EAS 2025 de dislipemias) |
Preguntas frecuentes sobre icosapento de etilo
Referencias bibliográficas principales
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- Bhatt DL, Steg PG, Miller M, Brinton EA, Jacobson TA, Ketchum SB, et al; REDUCE-IT Investigators. Effects of icosapent ethyl on total ischemic events: from REDUCE-IT. J Am Coll Cardiol. 2019;73(22):2791-2802. REDUCE-IT (total events).
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