Farmacología Cardiovascular · Píldora 1 de 12
Si tuvieras que quedarte con un solo eje farmacológico en cardiología, probablemente sería el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). Los IECA, los ARA-II y el sacubitrilo/valsartán son los fármacos que lo bloquean en la hipertensión, la insuficiencia cardíaca, el post-infarto, la nefropatía diabética y la prevención cardiovascular. Entender bien cómo, por qué y con qué lo hacemos es la base de toda la farmacología cardiovascular.
1El sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA): la diana farmacológica central en cardiología
El sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) es una cascada hormonal cuya función fisiológica es mantener la presión arterial y el volumen intravascular. En situaciones de estrés hemodinámico agudo —deshidratación, hemorragia, hipotensión— es un mecanismo de supervivencia brillante. El problema aparece cuando se activa de forma crónica: en la hipertensión sostenida, en la insuficiencia cardíaca o tras un infarto, la activación mantenida del SRAA deja de ser protectora y se convierte en un motor de daño. Promueve vasoconstricción, retención de sodio, fibrosis miocárdica, hipertrofia ventricular y remodelado vascular adverso.
Por eso, bloquear el SRAA es la estrategia terapéutica más transversal en cardiología. Y para hacerlo disponemos de tres familias principales, cada una actuando a un nivel diferente de la cascada:
Cascada del SRAA y puntos de bloqueo farmacológico
Fig. 1 — Cascada simplificada del SRAA. Los IECA actúan aguas arriba (impidiendo la formación de angiotensina II), los ARA-II actúan aguas abajo (bloqueando el receptor AT1). Sacubitrilo/valsartán combina el bloqueo AT1 con la inhibición de la neprilisina.
2IECA (inhibidores de la ECA): mecanismo de acción, indicaciones y evidencia clínica
Los inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (IECA) fueron los primeros fármacos en demostrar que bloquear el SRAA salva vidas. Actúan inhibiendo la ECA, la enzima que convierte la angiotensina I en angiotensina II. Al hacerlo, reducen la producción de angiotensina II (vasoconstrictor potente y estímulo para la liberación de aldosterona) y, simultáneamente, disminuyen la degradación de bradicinina —un péptido vasodilatador que la propia ECA destruye—. Este doble mecanismo explica tanto sus beneficios adicionales como su efecto adverso más conocido: la tos seca.
La evidencia que los consagró
Los IECA acumulan una montaña de evidencia que los posiciona como fármacos de primera línea en múltiples escenarios:
- Insuficiencia cardíaca con FEVI reducida (ICFEr): los estudios CONSENSUS (enalapril en IC grave) y SOLVD (enalapril en IC leve-moderada) demostraron reducciones significativas de mortalidad. Son un pilar del tratamiento desde hace más de tres décadas.
- Post-infarto agudo de miocardio: captopril, ramipril y trandolapril demostraron beneficio en el remodelado ventricular post-IAM, especialmente en pacientes con disfunción sistólica (estudios SAVE, AIRE, TRACE).
- Hipertensión arterial: primera línea según todas las guías (ESC 2024, ACC/AHA). Especialmente indicados si hay diabetes, nefropatía o alto riesgo cardiovascular.
- Prevención cardiovascular: el estudio HOPE demostró que ramipril reducía eventos cardiovasculares en pacientes de alto riesgo, incluso con presión arterial no especialmente elevada.
⚕️ Perla clínica — La tos del IECA: Afecta al 5–20% de los pacientes. Es seca, persistente, no productiva y típicamente aparece en las primeras semanas (aunque puede tardar meses). Se debe a la acumulación de bradicinina en la mucosa bronquial. Si aparece y es molesta, el paso correcto es cambiar a un ARA-II —no a otro IECA, porque es un efecto de clase—. Importante: antes de atribuir la tos al IECA, hay que descartar congestión pulmonar incipiente (la causa más frecuente de tos "no explicada" en un paciente cardiópata).
Lo que todo médico debe recordar sobre los IECA
- Inicio con dosis baja y titulación: especialmente en insuficiencia cardíaca. Empezar bajo y subir cada 2-4 semanas hasta la dosis objetivo del ensayo clínico.
- Monitorizar creatinina y potasio: a los 7-14 días del inicio y tras cada subida de dosis. Un aumento de creatinina ≤30% sobre la basal es aceptable y esperado; si supera el 30%, hay que reducir dosis o buscar causas (deshidratación, AINE, estenosis de arteria renal).
- Contraindicaciones absolutas: embarazo (teratogénicos), estenosis bilateral de arterias renales, angioedema previo con IECA, potasio >5.5 mEq/L persistente.
- No asociar IECA + ARA-II: la combinación (doble bloqueo del SRAA) aumenta hiperpotasemia, hipotensión e insuficiencia renal sin beneficio clínico neto (estudios ONTARGET, VA NEPHRON-D). Está contraindicada.
- No suspender por hipotensión asintomática: si la PA sistólica es ≥90 mmHg y el paciente está asintomático, se mantiene el IECA. La "hipotensión permisiva" es frecuente y aceptable en insuficiencia cardíaca.
3ARA-II (antagonistas del receptor de angiotensina II): cuándo y por qué elegirlos
Los antagonistas del receptor de angiotensina II (ARA-II) nacieron como alternativa a los IECA para pacientes que no los toleraban (fundamentalmente por tos). Su mecanismo es diferente y complementario: en lugar de impedir la formación de angiotensina II, bloquean directamente el receptor AT1, que es donde la angiotensina II ejerce sus efectos deletéreos (vasoconstricción, fibrosis, proliferación, liberación de aldosterona).
Al no inhibir la ECA, los ARA-II no acumulan bradicinina, lo que explica su excelente tolerabilidad (incidencia de tos similar a placebo, angioedema muy raro aunque no imposible). Con el tiempo, los ARA-II han pasado de ser "el plan B del IECA" a tener indicaciones propias con evidencia sólida:
- Losartán: el primero de la clase. Demostró beneficio en HTA con hipertrofia ventricular izquierda (estudio LIFE) y en nefropatía diabética (RENAAL).
- Valsartán: beneficio en IC (Val-HeFT) y post-IAM con disfunción ventricular (VALIANT, donde fue no inferior a captopril).
- Candesartán: beneficio en IC en pacientes intolerantes a IECA (CHARM-Alternative) y añadido a IECA (CHARM-Added, aunque el doble bloqueo ya no se recomienda de rutina).
- Telmisartán: no inferior a ramipril en prevención cardiovascular (ONTARGET).
- Irbesartán: nefroprotección en diabetes tipo 2 (IDNT).
💡 Concepto clave — ¿IECA o ARA-II? En la mayoría de situaciones clínicas, IECA y ARA-II se consideran intercambiables. Las guías ESC permiten usar cualquiera de los dos como primera opción. En la práctica, los IECA suelen ser la primera elección por la mayor cantidad de evidencia histórica y menor coste, reservando los ARA-II para intolerancia. Sin embargo, hay excepciones: en HTA con HVI, losartán tiene evidencia directa; en nefropatía diabética tipo 2, losartán e irbesartán tienen estudios específicos. Lo que está claro es que nunca deben combinarse entre sí.
4Sacubitrilo/valsartán (ARNI): indicaciones, dosis y el estudio PARADIGM-HF
Si los IECA fueron la primera revolución en el bloqueo del SRAA, sacubitrilo/valsartán fue la segunda. Este fármaco combina un ARA-II (valsartán) con un inhibidor de la neprilisina (sacubitrilo), una enzima que degrada péptidos natriuréticos (BNP, ANP), bradicinina y adrenomedulina. Al inhibir la neprilisina, se potencian los efectos beneficiosos de los péptidos natriuréticos: vasodilatación, natriuresis, inhibición de la fibrosis y efectos antisimpáticos. Es decir, se bloquea el SRAA por un lado y se potencia el sistema de defensa natriurético por el otro.
El concepto se denomina ARNI (Angiotensin Receptor-Neprilysin Inhibitor), y su evidencia pivotal es el estudio PARADIGM-HF (2014): en pacientes con ICFEr (FEVI ≤40%, clase NYHA II-IV), sacubitrilo/valsartán frente a enalapril redujo un 20% la mortalidad cardiovascular y un 21% las hospitalizaciones por IC. Fue un resultado tan contundente que el ensayo se detuvo precozmente por beneficio. Desde entonces, sacubitrilo/valsartán ha sustituido a los IECA/ARA-II como primera elección en ICFEr en las guías ESC e internacionales.
⚠️ Precauciones imprescindibles con sacubitrilo/valsartán:
- Periodo de lavado obligatorio: si el paciente venía tomando un IECA, deben pasar al menos 36 horas sin el IECA antes de iniciar sacubitrilo/valsartán. El motivo es que la inhibición simultánea de la ECA y la neprilisina eleva peligrosamente los niveles de bradicinina, con riesgo de angioedema grave. Este periodo de lavado NO es necesario si viene de un ARA-II.
- No usar con IECA: la combinación está absolutamente contraindicada.
- Monitorización de NT-proBNP, no BNP: dado que sacubitrilo inhibe la degradación de BNP, los niveles de BNP suben farmacológicamente y ya no sirven como marcador fiable de congestión. Se debe usar el NT-proBNP, que no se afecta por la neprilisina.
- Hipotensión: es el efecto adverso más frecuente. Se inicia a dosis baja (24/26 mg o 49/51 mg según la situación) y se titula cada 2-4 semanas.
5Efectos adversos de IECA, ARA-II y sacubitrilo/valsartán: hiperpotasemia y función renal
Todos los bloqueadores del SRAA comparten dos efectos adversos que hay que conocer y monitorizar:
Hiperpotasemia
Al bloquear la aldosterona (directa o indirectamente), se reduce la excreción renal de potasio. El riesgo aumenta cuando se combinan con otros fármacos que también elevan el potasio: antagonistas del receptor mineralocorticoide (espironolactona, eplerenona), diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, AINE o trimetoprim. El riesgo es especialmente alto en pacientes con enfermedad renal crónica (TFG <30 ml/min) y diabetes.
Deterioro de la función renal
Al dilatar la arteriola eferente glomerular, los bloqueadores del SRAA reducen la presión de filtración glomerular. Es un efecto fisiológico esperable y, a largo plazo, nefroprotector (menos hiperfiltración = menos daño glomerular). Pero a corto plazo puede manifestarse como un aumento de la creatinina sérica. La regla práctica es:
Regla del 30% para la creatinina
↑ Creatinina ≤30% sobre basal → Aceptable. Mantener el fármaco. Monitorizar.
↑ Creatinina >30% sobre basal → Reducir dosis. Descartar deshidratación, AINE, estenosis renal.
↑ Creatinina >50% o K⁺ >5.5 persistente → Suspender. Reevaluar etiología.
📋 En la práctica: La combinación "IECA/ARA-II/ARNI + ARM + iSGLT2" (tres fármacos que tocan el potasio y la función renal) es hoy el estándar en ICFEr. Esto exige una monitorización analítica reglada: función renal e iones a los 7-14 días de cada inicio o cambio de dosis, y luego al menos cada 3-6 meses en fase estable. La incorporación de los iSGLT2 ha ayudado paradójicamente, ya que ejercen un efecto protector renal y tienden a reducir ligeramente el potasio.
6Fichas prácticas: dosis, ajuste renal y ensayos clave de cada fármaco del SRAA
A continuación, las tablas de consulta rápida con los datos esenciales de cada fármaco. Incluyen dosis de inicio y objetivo en las indicaciones principales, ajuste renal y las interacciones más relevantes.
🔶 IECA — Inhibidores de la enzima conversora de angiotensina
| Fármaco | Dosis inicio | Dosis objetivo | Tomas/día | Prodroga | Ajuste renal (TFG <30) | Evidencia principal |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Enalapril | 2,5 mg/12 h | 10-20 mg/12 h | 2 | Sí | Reducir dosis | CONSENSUS, SOLVD (IC) |
| Ramipril | 1,25-2,5 mg/24 h | 10 mg/24 h | 1-2 | Sí | Reducir dosis (máx 5 mg) | HOPE, AIRE (post-IAM) |
| Captopril | 6,25 mg/8 h | 50 mg/8 h | 3 | No (activo) | Reducir dosis | SAVE (post-IAM) |
| Lisinopril | 2,5-5 mg/24 h | 20-40 mg/24 h | 1 | No (activo) | Reducir dosis | ATLAS, GISSI-3 |
| Perindopril | 2 mg/24 h | 8 mg/24 h | 1 | Sí | Reducir dosis | EUROPA (c. isquémica) |
| Trandolapril | 0,5 mg/24 h | 4 mg/24 h | 1 | Sí | Reducir dosis | TRACE (post-IAM) |
🔶 ARA-II — Antagonistas del receptor de angiotensina II
| Fármaco | Dosis inicio | Dosis objetivo | Tomas/día | Particularidad | Evidencia principal |
|---|---|---|---|---|---|
| Losartán | 25-50 mg/24 h | 100 mg/24 h | 1 | Efecto uricosúrico leve | LIFE (HTA+HVI), RENAAL |
| Valsartán | 40-80 mg/12-24 h | 160 mg/12 h | 1-2 | Componente del ARNI | VALIANT, Val-HeFT |
| Candesartán | 4-8 mg/24 h | 32 mg/24 h | 1 | Mayor afinidad AT1 | CHARM (IC) |
| Telmisartán | 20-40 mg/24 h | 80 mg/24 h | 1 | Vida media larga (24 h), agonista parcial PPARγ | ONTARGET |
| Irbesartán | 75-150 mg/24 h | 300 mg/24 h | 1 | No requiere ajuste renal | IDNT (nefropatía DM2) |
| Olmesartán | 10-20 mg/24 h | 40 mg/24 h | 1 | Potente antihipertensivo. Riesgo raro de enteropatía sprue-like | ROADMAP |
🔶 ARNI — Inhibidor de neprilisina y del receptor de angiotensina
| Fármaco | Composición | Dosis inicio | Dosis objetivo | Tomas/día | Indicación con evidencia |
|---|---|---|---|---|---|
| Sacubitrilo/ |
Sacubitrilo + valsartán | 24/26 mg o 49/51 mg/12 h* | 97/103 mg/12 h | 2 | ICFEr (PARADIGM-HF). ICFEp (PARAGON-HF: beneficio marginal, positivo en subgrupo FEVI <57%) |
* Iniciar a 24/26 mg/12 h si: PA sistólica 100-110 mmHg, no tomaba previamente IECA/ARA-II, o pacientes frágiles. En el resto, puede iniciarse a 49/51 mg/12 h. Titulación cada 2-4 semanas hasta dosis objetivo.
Resumen de la Píldora 1 — Conceptos clave
| Concepto | Dato esencial |
|---|---|
| Mecanismo IECA | Inhiben la ECA → menos angiotensina II + más bradicinina |
| Mecanismo ARA-II | Bloquean el receptor AT1 → no afectan bradicinina → menos tos |
| Mecanismo ARNI | Bloqueo AT1 + inhibición de neprilisina → ↑ péptidos natriuréticos |
| IECA + ARA-II | Combinación CONTRAINDICADA (↑ hiperpotasemia, ↑ IRA, sin beneficio clínico) |
| ARNI + IECA | Combinación CONTRAINDICADA. Lavado de 36 h obligatorio al cambiar de IECA a ARNI |
| Tos con IECA | 5-20% de pacientes. Efecto de clase (bradicinina). Solución: cambiar a ARA-II |
| Regla de la creatinina | ↑ ≤30% aceptable · ↑ >30% reducir dosis · ↑ >50% suspender y estudiar |
| Monitorización | Creatinina + K⁺ a los 7-14 días del inicio/cambio de dosis, luego cada 3-6 meses |
| Primera elección en ICFEr | Sacubitrilo/valsartán (PARADIGM-HF). IECA/ARA-II si no disponible o no tolerado |
| Biomarcador en ARNI | Usar NT-proBNP (no BNP, que sube farmacológicamente por inhibición de neprilisina) |
Preguntas frecuentes sobre IECA, ARA-II y sacubitrilo/valsartán
¿Cuál es la diferencia entre un IECA y un ARA-II?
Los IECA inhiben la enzima conversora de angiotensina, impidiendo la formación de angiotensina II y aumentando la bradicinina (lo que explica la tos como efecto adverso). Los ARA-II bloquean directamente el receptor AT1 de la angiotensina II sin afectar la bradicinina, por lo que producen menos tos. La eficacia clínica es similar en la mayoría de indicaciones. No deben combinarse entre sí (doble bloqueo contraindicado).
¿Qué es sacubitrilo/valsartán y cuándo se indica?
Sacubitrilo/valsartán (nombre comercial Entresto) es un ARNI que combina un ARA-II con un inhibidor de la neprilisina. Está indicado como primera elección en insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (ICFEr) según las guías ESC. En el estudio PARADIGM-HF, redujo un 20% la mortalidad cardiovascular frente a enalapril.
¿Se pueden combinar IECA y ARA-II?
No. La combinación IECA + ARA-II está contraindicada. Los estudios ONTARGET y VA NEPHRON-D demostraron que el doble bloqueo del SRAA aumenta la hiperpotasemia, la hipotensión y la insuficiencia renal sin beneficio clínico neto.
¿Cuánto puede subir la creatinina al iniciar un IECA o ARA-II?
Un aumento de creatinina ≤30% sobre el valor basal es aceptable y esperado. Si supera el 30%, hay que reducir dosis y descartar causas (deshidratación, AINE, estenosis renal). Si supera el 50% o el potasio es >5,5 mEq/L de forma persistente, se debe suspender y reevaluar.
¿Hay que hacer periodo de lavado al cambiar de IECA a sacubitrilo/valsartán?
Sí. Es obligatorio un lavado de al menos 36 horas sin IECA antes de iniciar sacubitrilo/valsartán, para evitar angioedema grave por acumulación de bradicinina. Este periodo no es necesario si el paciente viene de un ARA-II.
Los IECA, los ARA-II y el sacubitrilo/valsartán constituyen el pilar fundamental del bloqueo del SRAA en la farmacología cardiovascular. Dominar sus mecanismos, indicaciones, dosis y efectos adversos es esencial para todo profesional que trate pacientes con hipertensión arterial, insuficiencia cardíaca o cardiopatía isquémica.
