El metabolismo del hierro incluye una serie de importantes procesos, como la regulación de la absorción del hierro intestinal, el transporte de hierro a las células, el almacenamiento del hierro, la incorporación de hierro a las proteínas y el reciclado del hierro tras la degradación de los eritrocitos. En condiciones normales, al no haber un mecanismo de excreción del hierro activo, la homeostasis del hierro se controla estrictamente a nivel de absorción intestinal. El contenido medio de hierro en el organismo es de 3-4 g, distribuido en eritrocitos, macrófagos del sistema reticuloendotelial (SRE), hígado, médula ósea, músculos y otros tejidos. Se mantiene un equilibrio dinámico por el hierro en la circulación entre los distintos compartimentos: casi todo el hierro liberado por la descomposición de la hemoglobina (Hb) de los eritrocitos senescentes, alrededor de 20-25 mg/día, se reutiliza, y sólo se pierden 1-2 mg de hierro al día, que deben reponerse en la alimentación.
CAPTACIÓN DEL HIERRO
Captación de hierro de la dieta
Una dieta equilibrada normal contiene 5-6 mg de hierro por cada 1.000 Kcal, correspondientes a una ingesta diaria de 12-18 mg de hierro total/día, de los cuales se absorben 1-2 mg. Pese a que sólo se absorbe una pequeña proporción del hierro de la alimentación, observándose considerables diferencias inter e intra-individuales, una alimentación equilibrada proporcionará suficiente hierro al organismo en circunstancias normales. El incremento de las demandas de hierro lleva a un aumento de la absorción, pero apenas supera los 3-5 mg de hierro al día.
El hierro puede clasificarse como hierro hemo y no hemo. El hierro hemo, que se encuentra en la carne, el pescado y las aves, muestra una alta biodisponibilidad y, pese a que normalmente sólo representa una pequeña fracción del contenido de hierro total en los alimentos, contribuye a una cantidad considerable del hierro absorbido3. Hasta el 20-30% del hierro hemo de la alimentación se absorbe y su captación no se ve afectada por otros componentes de la alimentación. El hierro no hemo está disponible en cantidades variables en todos los alimentos de origen vegetal y constituye la mayor parte del hierro de la alimentación (con frecuencia más del 90 %). Su biodisponibilidad se ve fuertemente afectada por la presencia de factores de inhibición o potenciación. Los fitatos (p.ej., salvado y semillas), oxalatos (p.ej., fruta y verduras), polifenoles (p.ej., té), calcio, diferentes proteínas lácteas, huevo, soja y ciertos fármacos (p.ej., inhibidores de la bomba de protones) inhiben la absorción del hierro no hemo, mientras que el tejido muscular (p.ej. carne, pescado, aves) y la vitamina C tienen un efecto potenciador.
Por tanto, se calcula que la biodisponibilidad del hierro es del 15 % en las dietas ricas en vitamina C y proteínas animales, del 10% en las dietas ricas en cereales y vitamina C, pero bajas en proteínas animales, y del 5% en las dietas pobres en vitamina C y proteínas animales.
Absorción duodenal de hierro
La absorción del hierro se produce predominantemente en el duodeno y en la parte superior del yeyuno. El hierro que está presente en los alimentos es principalmente hierro (III) o hemo. El hierro (III) se reduce a hierro (II) por Dcytb (citocromo duodenal b) antes de captarse a través de la proteína de membrana DMT1 (transportador metálico divalente 1). Sin embargo, se ha propuesto que el hierro hemo se capta a través de la proteína de membrana HCP1 (proteína portadora de hemo 1), aunque no se conoce bien el mecanismo.
Una vez en los enterocitos, el hierro puede exportarse al plasma a través de la proteína de membrana ferroportina o puede almacenarse en la proteína de almacenamiento ferritina, dependiendo de las necesidades de hierro del organismo en ese momento. El hierro almacenado en forma de ferritina en los enterocitos terminará perdiéndose cuando las células se desprendan en la punta de las vellosidades. La exportación de hierro (II) al plasma va acompañada de su oxidación inmediata por la hefestina o la ceruloplasmina. El hierro (III) se une entonces a la transferrina y se transporta en la circulación de la sangre a las células objetivo para su utilización.
Transporte del hierro y captación celular
Aproximadamente 3-4 mg del hierro del organismo se unen a la transferrina sérica, la proteína de transporte de hierro endógeno que lleva el hierro de los lugares donantes, es decir, el intestino y los macrófagos, a las células receptoras como los eritroblastos. En condiciones fisiológicas, sólo aproximadamente una tercera parte de la capacidad de unión al hierro de la transferrina está saturada con hierro. La transferrina tiene dos lugares de unión de alta afinidad por el hierro (III); por tanto, la transferrina se encuentra en forma de apotransferrina (no unida al hierro), transferrina mono (con el hierro unido a uno de los dos lugares de unión) o diférrica (holotransferrina, con ambos lugares de unión ocupados).
El transporte de hierro a las células está regulado por la expresión de los receptores de la transferrina en su superficie11. Prácticamente todas las células pueden expresar receptores de la transferrina, con una alta afinidad por la transferrina diférrica. El complejo de transferrina diférrica/receptor de la transferrina se internaliza por endocitosis y la disociación de hierro está inducida por el entorno ácido y reductor en el endosoma. El hierro [en forma de hierro (II)] se exporta entonces del endosoma al citosol a través del transportador metálico divalente 1 (DMT1). Por último, el complejo de apotransferrina/receptor de la transferrina se lleva a la superficie donde se libera la apotransferrina debido a la afinidad significativamente menor del receptor de la transferrina por la apotransferrina que por la transferrina diférrica. El transporte de hierro es muy eficaz, y en condiciones normales el recambio de hierro unido a la transferrina tiene lugar al menos 10 veces al día.
RECICLADO DEL HIERRO
Eritrocitos y hemoglobina
Aproximadamente el 44% del volumen de sangre total está compuesto por eritrocitos. Un litro de sangre contiene 4–6 x 10 eritrocitos y alrededor de 0,5 g de hierro. La vida de un eritrocito oscila entre 75 y 150 días, con un promedio de 120 días. El principal componente de los eritrocitos es la Hb, una proteína globular que contiene hierro y está formada por cuatro cadena polipeptídicas. Cada una de las cuatro cadenas contiene un hemo (es decir, un hierro) que se une a una molécula de dioxígeno (O2).
Eritropoyesis
En condiciones fisiológicas normales, se producen 2 millones de eritrocitos por segundo, o 2x10 eritrocitos al día, para lo que se requieren alrededor de 20-25 mg de hierro al día. La mayoría del hierro necesario se deriva de la Hb degradada de los eritrocitos senescentes fagocitados. Los lugares principales de eritropoyesis en adultos son las islas de eritroblastos en la médula ósea. Estas islas también se observan en la pulpa roja del bazo, el lugar secundario de eritropoyesis.
El desarrollo de las células eritroides de las células madre hematopoyéticas tiene lugar a través de la unidad formadora de brotes eritroides (BFU–E) y distintos tipos de eritroblastos. El desarrollo desde las BFU–E a los eritroblastos perfectamente hemoglobinizados tarda unos 12-15 días. Tras la extrusión del núcleo, los eritroblastos se denominan reticulocitos. Los reticulocitos permanecen en la médula ósea durante 1-2 días antes de liberarse a la circulación y luego maduran a eritrocitos con su característica forma bicóncava.
El principal regulador de la eritropoyesis es la eritropoyetina (EPO), hormona producida en los riñones que, aparte de otros factores como las interleucinas, estimula la transformación de las células madre mieloides en células eritroides precursoras. La síntesis de EPO aumenta en respuesta a la hipoxia de los tejidos (concentración de oxígeno anormalmente baja).
Degradación de los eritrocitos
Al final de su vida, los eritrocitos muestran una serie de modificaciones bioquímicas en su membrana celular, que desencadenan su fagocitosis por los macrófagos en el SRE, principalmente en el bazo.
Tras la fagocitosis de un eritrocito, la Hb se degrada y el hierro (II) se libera del hemo con la oxidación del ligando orgánico (porfirina) por la oxigenasa hemo. Existen dos posibles mecanismos para la degradación del hemo. El hemo puede exportarse al citosol y sufrir degradación por la hemo oxigenasa, o puede degradarse dentro del fagolisosoma seguido de exportación de hierro (II) al citosol a través de DMT1 o proteína 1 del macrófago asociada a resistencia natural 1 (Nramp1), homólogo de DMT1 que se expresa exclusivamente en los macrófagos y los neutrófilos. El hierro es entonces transportado al plasma por la ferroportina, oxidado por la ceruloplasmina, se une a la transferrina, y se reutiliza para la síntesis de Hb. Alternativamente, si no hay un necesidad inminente, el hierro se incorpora temporalmente a la ferritina reticulo–endotelial, la forma fácilmente disponible del hierro almacenado.
ALMACENAMIENTO DEL HIERRO Y SU UTILIZACIÓN
En las personas sanas, alrededor del 25% del hierro total del organismo (800-1.000 mg) representa el hierro de los depósitos, principalmente en forma de ferritina en el hígado, bazo y musculo esquelético. La ferritina está presente en casi todos los tipos de células y las pequeñas cantidades de ferritina que están presentes en el suero están relacionadas con la cantidad de ferritina hepática. Como tal, la ferritina sérica es un indicador de los depósitos de hierro. La ferritina es una proteína citosólica formada por 24 cadenas polipeptídicas dispuestas circularmente alrededor de un núcleo de hierro (III)-oxihidróxidofosfato polinuclear. El núcleo está formado por un máximo de ocho sub-unidades con una gran superficie que permite un rápido recambio del hierro. El hierro secuestrado es una forma no tóxica e inactiva de redox y está disponible de forma inmediata para satisfacer las necesidades de las células.
Otra proteína de almacenamiento, la hemosiderina, parece derivarse de la ferritina. Su estructura todavía no se ha definido bien y la disponibilidad del hierro es menor que la de ferritina. En condiciones fisiológicas, la ferritina es la principal proteína de almacenamiento de hierro, mientras que la hemosiderina se acumula sólo en pequeñas cantidades en el bazo y las células del SRE. En condiciones de sobrecarga de hierro, especialmente hemocromatosis hereditaria y talasemia, la proporción de hierro almacenado en forma de hemosiderina aumenta.
En los pacientes con trastornos inflamatorios crónicos, los niveles elevados de hepcidina pueden afectar al índice de movilización del hierro, no pudiendo satisfacer la mayor demanda de hierro. Esto provoca un déficit funcional de hierro (DFH), que se desarrolla en condiciones en las que la demanda supera a la disponibilidad de hierro.
REGULACIÓN DE LA HOMEOSTASIS DEL HIERRO
La homeostasis del hierro se regula por los niveles sistémicos e intracelulares de hierro. El suministro de hierro sistémico y la homeostasis se basa en el hierro plasmático, que debe mantenerse a niveles suficientes para estar disponible para su uso (p.ej., para eritropoyesis). A nivel sistémico, se mantiene el equilibrio a través de la regulación de la captación de hierro del aparato intestinal, el reciclado de hierro de los macrófagos y el intercambio con los depósitos de hierro en el hígado. El principal regulador de estos mecanismos es la hormona hepcidina, que ejerce su función desencadenando la degradación de la proteína de exportación de hierro ferroportina.
Homeostasis sistémica del hierro: hepcidina
La hepcidina se considera actualmente el principal regulador del equilibrio del hierro sistémico, que incluye la absorción de hierro intestinal y el reciclado del hierro en el SRE.
La forma bioactiva es una proteína de 25 aminoácidos que se produce principalmente en el hígado. La hepcidina actúa uniéndose a la ferroportina, desencadenando su internalización y posterior degradación lisosómica. Puesto que la ferroportina es la proteína conocida que exporta el hierro celular, la hepcidina provoca el atrapamiento de hierro en los enterocitos así como en los macrófagos y hepatocitos.
La expresión de hepcidina en respuesta a la disponibilidad de hierro está regulada por los niveles de transferrina diférrica. Las concentraciones elevadas de transferrina diférrica (reflejo de niveles elevados de hierro) aumentan la expresión de la hepcidina y, por tanto, reducen la captación de hierro.
La eritropoyesis requiere cantidades considerables de hierro y, por tanto, la inhibición de la expresión de la hepcidina por la actividad eritropoyética desempeña un papel fisiológico fundamental. No se conoce bien el mecanismo de base de esta regulación, pero puede incluir el factor de diferenciación del crecimiento 15 (GDF15) o gastrulación por invaginación 1 (TWSG1) liberado por los precursores eritroides.
El aumento de la expresión de la hepcidina bajo condiciones inflamatorias está desencadenado por la interleucina-6 (IL6). La consecuencia del aumento de los niveles de hepcidina es la reducción de la saturación de transferrina (SATT), pero también la reducción de la disponibilidad del hierro para la síntesis de Hb y otras enzimas en el huésped, pese a que los niveles de hierro sean suficientes.
