En los pacientes con insuficiencia cardiaca crónica, incluso la anemia leve está relacionada con un empeoramiento de los síntomas, una reducción de la calidad de vida, menor supervivencia, deterioro del estado funcional y aumento de la clase de la New York Heart Association (NYHA). Además, la prevalencia de la anemia aumenta a medida que avanza la insuficiencia cardiaca crónica. Los cálculos de prevalencia de la anemia en los pacientes con insuficiencia cardiaca crónica muestran una considerable oscilación, entre el 4% y el 61%; la variabilidad observada en la prevalencia estimada se puede atribuir en parte al uso de definiciones no uniformes de la anemia en diferentes estudios individuales. Al centrarse en pacientes hospitalizados por insuficiencia cardiaca crónica grave (clases 3 y 4), otros estudios han mostrado que la anemia (Hb <12 g/dl) está presente en aproximadamente el 50% de los pacientes.
Los datos del ensayo COMET (Ensayo europeo con Carvedilol o Metroprolol) indican que la mortalidad de los pacientes con insuficiencia cardiaca crónica que reciben tratamiento con betabloqueantes disminuye al aumentar los niveles de Hb, sin límite superior ni relación en forma de U. También ocurre lo mismo con la hospitalización por insuficiencia cardiaca y con la variable combinada de muerte y hospitalización por insuficiencia cardiaca. En los pacientes con insuficiencia cardiaca crónica que no reciben un betabloqueante, mayores niveles de Hb están relacionados con una mayor supervivencia. La mayor supervivencia se observa en los pacientes con insuficiencia cardiaca crónica y valores de Hb de 14,5-15,4 g/dl. Los datos recientes indican que los pacientes con insuficiencia cardiaca crónica y anemia persistente presentan un índice de mortalidad a largo plazo 2,43 veces mayor que los que sufren anemia que se resuelve a los 6 meses.
En las directrices de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC), se considera que la anemia es un factor de riesgo independiente para el ingreso hospitalario y la mortalidad. Las causas de base más importantes son el déficit de hierro, hemodilución, alteración de la función renal, malnutrición, inflamación crónica, deterioro de la función de la médula ósea y tratamiento farmacológico.
Son escasos los datos sobre la epidemiología y la fisiopatología del déficit de hierro y la insuficiencia cardiaca crónica, pero en un grupo de estudio de 37 pacientes anémicos con insuficiencia cardiaca crónica avanzada (clase IV de la NYHA) y una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) del 23%, el déficit de hierro se confirmó en 27 (73%) pacientes mediante una biopsia de médula ósea.
En un estudio prospectivo observacional realizado en 546 pacientes con insuficiencia cardiaca crónica sistólica estable, la prevalencia de déficit de hierro (definido como ferritina sérica <100-200 ng/ml o ferritina sérica 100-300 ng/ml con saturación de transferrina <20%) fue del 37% en toda la población con insuficiencia cardiaca crónica (con o sin anemia). La prevalencia de déficit de hierro en los pacientes anémicos fue del 67%, y del 32% en los que no sufrían anemia. Además, un análisis de variables múltiples mostró que el déficit de hierro (sin anemia) estaba relacionado con una mayor mortalidad (cociente de riesgos instantáneos ajustado 1,58, IC del 95% 1,14-2,17, p<0,01).
Más recientemente se ha formulado la hipótesis de que la corrección del déficit de hierro puede activar las vías moleculares que pueden proteger el corazón y prevenir el remodelado del miocardio degenerativo.
Diagnóstico del Déficit de Hierro (Ferropenia)
La causa más frecuente de anemia en todo el mundo es la eritropoyesis con restricción del hierro, que se produce como consecuencia de uno o más tipos de déficit de hierro (DH). La definición exacta de los diferentes tipos de DH en distintas situaciones clínicas resulta una tarea difícil. En los últimos años, varias publicaciones han sugerido diversas definiciones para los distintos tipos de DH. En un reciente artículo de revisión, Goodnough propuso distinguir entre déficit absoluto de hierro (DAH), déficit funcional de hierro (DFH) y secuestro de hierro por inflamación (anemia por enfermedad crónica, AEC).
El déficit absoluto de hierro, el déficit alimentario más frecuente, es un déficit de los depósitos totales de hierro del organismo, que aparece cuando las necesidades de hierro superan al suministro de hierro o cuando las pérdidas superan a la ingesta alimentaria. El déficit funcional de hierro aparece cuando la movilización del hierro no es suficientemente rápida para satisfacer el aumento de la demanda durante la estimulación intensa por la eritropoyetina endógena o con el tratamiento con agentes estimulantes de la eritropoyetina (AEE). El secuestro del hierro, o AEC, se observa con frecuencia en los pacientes con enfermedades inflamatorias crónicas, cuando se bloquea la liberación de hierro de los macrófagos del sistema reticuloendotelial (SRE) (reciclado de hierro), enterocitos (absorción de hierro de la alimentación) y los hepatocitos (almacenamiento del hierro), de forma que el suministro de hierro disponible en el plasma disminuye.
Puesto que el hierro es el componente funcional no sólo de la Hb sino también de un gran número de enzimas importantes para todas las vías metabólicas principales, la reducción de los niveles de hierro limita la producción de energía. Los síntomas frecuentes que pueden aparecer por el DH son fatiga, agotamiento, propensión al estrés y bajo rendimiento. El déficit de hierro también está relacionado con una reducción del rendimiento mental y cognitivo, falta de concentración y aumento de la propensión a las infecciones.
La causa más frecuente del DH es la pérdida de sangre (déficit absoluto de hierro, DAH). Tradicionalmente, el DAH se observaba principalmente en mujeres jóvenes con pérdidas de sangre menstrual importantes y en pacientes con hemorragia gastrointestinal (GI) de la mucosa crónica. Sin embargo, ahora se reconocen etiologías adicionales en los distintos tipos de DH que repercuten en el tratamiento de la enfermedad y en el resultado en una serie de contextos, como la anemia renal, la cirugía, la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), el embarazo y el post-parto, la insuficiencia cardíaca crónica (ICC), los procesos malignos y los trastornos neurológicos específicos como el síndrome de piernas inquietas.
Déficit absoluto de hierro (DAH)
En el Déficit Absoluto de Hierro (DAH), los depósitos de hierro están reducidos o agotados. Este trastorno se caracteriza por niveles bajos de ferritina sérica (normalmente definidos como <20-100 ng/ml) y bajos de SATT (<20%). El déficit absoluto de hierro se encuentra normalmente en los pacientes que sufren una pérdida de sangre, los que presentan una pobre ingesta de hierro (o alteración de la absorción GI), y los que muestran un aumento de las demandas fisiológicas.
Fases del déficit absoluto de hierro
Aunque el desarrollo del DAH y su transición a la anemia por déficit de hierro (ADH) (absoluto) es un proceso continuo, pueden describirse tres fases en la reducción del hierro:
- Déficit de hierro – los depósitos de hierro están disminuidos y el paciente sufre un agotamiento o déficit de hierro, como indica por ejemplo la reducción de los niveles de ferritina sérica.
- Eritropoyesis con déficit de hierro – los niveles totales de hierro del organismo están más reducidos y ya no se satisfacen las necesidades de hierro de la médula ósea. En consecuencia, están aumentados los niveles de protoporfirina de los eritrocitos y de los receptores séricos de la transferrina (sTfR), los niveles de hierro sérico y la saturación de transferrina (SATT) son bajos, la capacidad de unión al hierro (TIBC) es alta, mientras que los niveles de Hb son casi normales.
- ADH – al final los niveles de hierro disminuyen en el organismo, hasta un grado en que disminuyen los niveles de Hb. En esta fase final, los eritrocitos tienen un menor volumen corpuscular medio (VCM; microcíticos) y menor concentración de hemoglobina corpuscular media (CHCM; hipocrómicos), que también se refleja en un aumento de los eritrocitos hipocrómicos (%HIPO).
Déficit funcional de hierro (DFH)
El Déficit Funcional de Hierro (DFH) se produce durante la estimulación intensa de la eritropoyesis (por la EPO endógena o el tratamiento con AEE) cuando la movilización de hierro de los macrófagos en el SRE no es suficientemente rápida como para satisfacer las necesidades de la médula ósea, pese a que los depósitos totales del organismo son suficientes. Los pacientes que sufren DFH presentan niveles normales o elevados de ferritina sérica, pero niveles bajos de SATT.
La eritropoyesis con restricción de hierro provocada por el DFH es una de las principales causas de falta de respuesta al tratamiento con AEE, que se ha descrito perfectamente por ejemplo en los pacientes con ERC. El aumento de la actividad eritropoyética inducida por AEE crea una demanda de hierro extrema para la producción de nuevos eritrocitos. Puesto que la velocidad a la que el hierro puede liberarse de las células del SRE es limitada, no pueden satisfacerse las necesidades del eritrón. Por tanto, el DFH puede aparecer incluso aunque el suministro de hierro sea adecuado para la eritropoyesis inicial. El déficit funcional de hierro también puede desarrollarse durante el aumento de la eritropoyesis mediado por la eritropoyetina endógena en respuesta a la anemia o a una flebotomía.
Síndromes de secuestro del hierro / Anemia de Enfermedad Crónica
En los pacientes con enfermedades inflamatorias, la anemia es muy frecuente y varios factores contribuyen a su presencia , como hemorragias y enfermedades de base. Sin embargo, la causa principal de la anemia en las enfermedades inflamatorias es la Anemia de Enfermedad Crónica (AEC).
Con el reciente descubrimiento de la hepcidina, ha mejorado considerablemente el conocimiento de la regulación de la homeostasis del hierro. Goodnough describe la falta de regulación de la homeostasis del hierro que se produce en los trastornos inflamatorios como “el síndrome de secuestro de hierro”.
El secuestro del hierro está impulsado por el sistema inmunitario, especialmente por la hepcidina, una pequeña hormona peptídica cuya producción en el hígado es inducida por la estimulación por citocinas proinflamatorias. La hepcidina regula la homeostasis del hierro, bloqueando la exportación de hierro desde las células del SRE y los enterocitos. Además, las citocinas alteran la proliferación de las células madre eritroides tanto reduciendo las señales de la eritropoyetina, como a través de efectos tóxicos directos por la inducción de la formación de especies reactivas de oxígeno. En consecuencia, la disponibilidad de hierro para los normoblastos en desarrollo es menor y termina por provocar anemia, es decir, AEC.
Diagnóstico del déficit de hierro (DH)/ Anemia por déficit de hierro (ADH)
Para el tratamiento óptimo de los pacientes con DH, el estado del hierro debe evaluarse periódicamente. Un objetivo principal del tratamiento del DH/ADH es la reposición de los depósitos de hierro del organismo y garantizar niveles de Hb adecuados. Tanto el DH como la ADH se pueden atribuir a un desequilibrio entre las necesidades de hierro y el hierro disponible y van acompañados de alteraciones en las determinaciones analíticas. A continuación se explican varios de estos parámetros.
Hemoglobina
Las distribuciones normales de la Hb varían con la edad, el sexo y el estado fisiológico, p.ej., durante el embarazo. La anemia se produce cuando los niveles de hierro disminuyen por debajo del umbral recomendado por la OMS.
Ferritina sérica
La determinación de la ferritina sérica ofrece la estimación indirecta de los depósitos de hierro en el organismo más útil. Los niveles de ferritina sérica disminuyen con la reducción de los depósitos de hierro. Niveles bajos de ferritina sérica indican ADH, mientras que los niveles normales o elevados no descartan el DH. Para excluir un trastorno inflamatorio concomitante, se evaluará el grado de inflamación, p.ej., midiendo los niveles de proteína C reactiva o de α1-glicoproteína ácida.
Saturación de transferrina (SATT)
La Saturacion de transferrina (SATT), un indicador de DH, es el porcentaje de lugares de unión al hierro ocupados en la transferrina y es la proporción entre el hierro sérico y la capacidad de unión al hierro total (TIBC) [(hierro sérico/TIBC)x100]. Por tanto, la SATT refleja la disponibilidad de hierro en el plasma. En situaciones de inflamación, infección, procesos malignos, enfermedad hepática, síndrome nefrítico y malnutrición puede disminuir la SATT, mientras que el embarazo y los anticonceptivos orales aumentarán la SATT.
La ADH en un contexto clínico
Hay que señalar que los pacientes pueden sufrir una combinación de dos o más tipos de DH, y que todos ellos contribuyen a la eritropoyesis con restricción de hierro: por ejemplo, los pacientes con ERC también pueden sufrir AEC con ADH, pero también DFH provocado por el tratamiento con AEE. En un contexto clínico, uno de los principales desafíos diagnósticos en este campo es determinar cómo contribuyen los respectivos tipos a la eritropoyesis con restricción de hierro.
