Efectos pleiotrópicos de las estatinas más allá de la reducción del LDL colesterol

Las estatinas, conocidas principalmente por su capacidad de reducir el colesterol, ejercen una amplia gama de efectos sobre biomarcadores metabólicos, conocidos como efectos pleiotrópicos, que se extienden más allá de la aterosclerosis. Esta revisión examina los mecanismos moleculares y el impacto sistémico de las estatinas, abarcando sus propiedades antiinflamatorias, antioxidantes, endotelioprotectoras y antitrombóticas.

La enfermedad cardiovascular aterosclerótica (EASCV) sigue siendo la principal causa de mortalidad, representando 941.652 muertes en Estados Unidos en 2022. La progresión de la aterosclerosis está impulsada por procesos inflamatorios, oxidativos y otros procesos inmunomediados y metabólicos maladaptativos que culminan en infarto de miocardio, ictus isquémico y necesidad de revascularización. Los beneficios clínicos de las estatinas se extienden más allá de la reducción del colesterol, con resultados independientes del LDL-C denominados "efectos pleiotrópicos".

Mecanismos clave de la pleiotropía de las estatinas

Al inhibir la HMG-CoA reductasa, la enzima limitante en la síntesis de colesterol, las estatinas reducen el colesterol intracelular y promueven la activación de la proteína de unión a elementos reguladores de esteroles 2 (SREBP-2). Además, al reducir la disponibilidad de ácido mevalónico, las estatinas reducen la producción de intermedios isoprenoides como el pirofosfato de farnesilo (FPP) y el pirofosfato de geranilgeranilo (GGPP), importantes para la modificación postraduccional de proteínas de señalización dentro de las familias Ras, Rab y Rho.

La isopreñilación de grupos de cisteína en estas proteínas regula su localización intracelular y actividad. Los efectos posteriores involucran diversos tipos celulares centrales para la salud vascular y cardiaca. En células endoteliales y de músculo liso vascular, las estatinas aumentan la biodisponibilidad de óxido nítrico, suprimen el estrés oxidativo, inhiben la migración celular, la proliferación celular y la degradación de la matriz intercelular.

Efectos pleiotrópicos en el sistema cardiovascular

Los estudios han demostrado efectos antiinflamatorios y antitrombóticos significativos en diversas condiciones cardiovasculares. En arritmias cardiacas, un análisis secundario del ensayo MADIT-II mostró que los pacientes en simvastatina 20-40 mg diarios tuvieron una reducción del riesgo relativo del 44% en muerte cardiaca súbita comparado con no usuarios (HR 0,56; IC 95% 0,34-0,91) independiente de los niveles de LDL-C.

En cardiomiopatía dilatada idiopática, un estudio aleatorizado utilizando pravastatina 10 mg diarios durante 6 meses observó una mejora significativa en la FEVI (del 27 al 35%, p<0,01), y reducción de los síntomas de clase III de la NYHA a clase I-II. De manera similar, atorvastatina 10 mg diarios durante 12 semanas en cardiomiopatía no isquémica demostró mejora en la FEVI (28-36%, p<0,01) y una reducción del 41% en los niveles de PCR-us (p<0,001).

En enfermedad arterial periférica de extremidades inferiores, los estudios han demostrado consistentemente mejora en la permeabilidad del injerto (OR 3,7; IC 95% 2,1-6,4), reducción de las tasas de amputación de extremidades (OR 0,34; IC 95% 0,15-0,77), y mejora en el salvamento de extremidades después de procedimientos de revascularización.

Efectos fuera del sistema cardiovascular

Las estatinas han demostrado beneficios potenciales en diversas condiciones no cardiovasculares. En regulación metabólica, las estatinas han demostrado una relación matizada con el control glicémico, con deterioro en la secreción de insulina de células beta pancreáticas y captación de glucosa adiposa/esquelética, lo que se ha implicado en el riesgo modesto de diabetes asociado con las estatinas.

En enfermedad renal, las estatinas pueden reducir la reabsorción tubular de medios de contraste, mitigando sus efectos tóxicos directos en los túbulos renales en lesión renal aguda inducida por contraste. Los efectos sobre la lesión renal aguda en el periodo postprocedimiento y en sepsis son inconsistentes, con beneficios positivos en pacientes con síndrome coronario agudo, pero no en pacientes de bajo riesgo quirúrgico sometidos a cirugía cardiaca electiva.

En condiciones inflamatorias, el uso de estatinas puede desempeñar un papel en la reducción del riesgo de EASCV y la gravedad de la enfermedad en pacientes con condiciones autoinmunes e inflamatorias como artritis reumatoide (AR), psoriasis y lupus eritematoso sistémico mediante la mediación de citoquinas inflamatorias (TNF-α, IL-6, IL-1β) así como efectos inmunomoduladores.

Controversia sobre la pleiotropía de las estatinas

Los efectos de las estatinas, más allá de la reducción del LDL-C, siguen siendo objeto de debate continuo. Un análisis de regresión de 25 ensayos aleatorizados evaluó si la eficacia cardiovascular y los efectos secundarios de las estatinas fueron debido a mecanismos independientes del LDL-C, y encontró que los interceptos de regresión eran indistinguibles de cero, argumentando fuertemente contra la pleiotropía de las estatinas.

Sin embargo, los múltiples efectos clínicos observados aún no se explican completamente por la reducción del LDL-C. Las investigaciones multiómicas continúan revelando vías biológicamente plausibles que sugieren que las estatinas ejercen acciones específicas del contexto más allá de su efecto de clase. Desde el remodelado transcriptómico generalizado en células cancerosas humanas hasta la modulación de redes inflamatorias y apoptóticas en modelos de lesión cerebral traumática, las estatinas han mostrado evidencia de efectos independientes del LDL-C que es difícil descartar.

Mensajes clave

• Las estatinas ejercen efectos pleiotrópicos que van más allá de la reducción del colesterol LDL, incluyendo propiedades antiinflamatorias, antioxidantes y endotelioprotectoras
• Los mecanismos incluyen la inhibición de intermedios isoprenoides que afectan las proteínas de las familias Ras, Rab y Rho, modulando procesos celulares clave
• Los beneficios se han demostrado en arritmias cardiacas, cardiomiopatía, enfermedad arterial periférica y tromboembolismo venoso
• Los efectos extracardiovasculares incluyen beneficios potenciales en condiciones inflamatorias, renales, gastrointestinales y neurológicas
• Persiste la controversia sobre si estos efectos son verdaderamente independientes de la reducción del LDL-C

Relevancia clínica

El reconocimiento de los efectos pleiotrópicos de las estatinas tiene implicaciones importantes para la toma de decisiones clínicas. Estos efectos pueden explicar por qué algunos pacientes experimentan beneficios cardiovasculares incluso con niveles de LDL-C bien controlados, y pueden justificar el uso de estatinas en poblaciones específicas con riesgo inflamatorio elevado o condiciones no cardiovasculares específicas.

Aplicación práctica

Los clínicos deben considerar los efectos pleiotrópicos al prescribir estatinas, especialmente en pacientes con condiciones inflamatorias como artritis reumatoide, aquellos sometidos a quimioterapia con antraciclinas, o pacientes con alto riesgo de arritmias. La elección entre estatinas lipofílicas y hidrofílicas puede influir en la magnitud de estos efectos extrahepáticos.

Impacto en la práctica clínica

Esta comprensión amplia de los efectos de las estatinas puede elevar su utilidad de agentes reductores de lípidos a moduladores multidimensionales de la biología vascular. Los estudios futuros deben centrarse en la estratificación de poblaciones específicas que pueden beneficiarse más de estos efectos pleiotrópicos y en el diseño de ensayos clínicos que puedan distinguir entre los beneficios mediados por LDL-C y los verdaderamente pleiotrópicos.