Comentario de la Autora: Dra. María Valverde Gómez

Este estudio sobre la miocardiopatía dilatada asociada a truncamientos en titina muestra -en comparación con la miocardiopatía dilatada de diferente origen genético- no solo un perfil clínico más favorable, sino también (lo que resulta novedoso e interesante de cara al pronóstico de estos pacientes) una capacidad mayor de estabilización, una vez alcanzada la mejoría de fracción de eyección.

Se estima que un 20-50% de todas las miocardiopatías dilatadas son de origen familiar. Más de 30 genes se han asociado a esta patología, siendo el gen de la titina (TTN) el responsable del 25% de los casos de miocardiopatía dilatada familiar.

Pero no cualquier variante genética en TTN produce miocardiopatía dilatada. El splicing alternativo que experimenta este gen produce diferentes isoformas. En el miocardio adulto predomina la expresión de dos de estas (N2BA y N2B). La mayoría de las variantes en TTN con evidencia de asociación a miocardiopatía dilatada son truncamientos (TTNtv) que afectan a exones expresados en estas isoformas, y están, fundamentalmente, localizadas en la banda A.

Referencias anteriores han relacionado las variantes tipo truncamiento en TTN con formas más leves de miocardiopatía dilatada. Se ha sugerido incluso que pacientes portadores de estas variantes podrían requerir, para la expresión fenotípica de la enfermedad, un segundo evento como el embarazo, la quimioterapia o el abuso de alcohol. Lo cierto es que también se han publicado resultados antagónicos, que asocian la miocardiopatía dilatada por truncamientos en TTN con un riesgo aumentado de arritmias y muerte súbita.

En este estudio nos planteamos analizar el curso de pacientes con miocardiopatía dilatada asociada a truncamientos en TTN y compararlo con pacientes con miocardiopatía dilatada de diferente origen genético. Creemos que la elección de un grupo control bien definido es fundamental (y fortaleza para las conclusiones obtenidas). Estudios previos sobre miocardiopatía dilatada asociada a truncamientos en TTN la han comparado con miocardiopatía dilatada “idiopática”. El grupo que firma este artículo aboga por el abandono de este término, que resulta “cajón de sastre” y distorsiona cualquier intento de delimitar una relación genotipo-fenotipo certera.

De la base de datos de la unidad de cardiopatías familiares, se seleccionaron pacientes con miocardiopatía dilatada de causa genética identificada. De 129 adultos con miocardiopatía dilatada y estudio genético, se incluyeron 47 individuos con resultado positivo. De éstos, 23 eran portadores de una variante tipo truncamiento en TTN (19 casos índice y 4 familiares con expresión fenotípica de la enfermedad) y 22, eran portadores de variantes patogénicas en otros genes relacionados con la enfermedad. Entre los dos grupos no hubo diferencias en cuanto a seguimiento [62 meses (22-131)], género (40% de mujeres) y tratamiento (tratamiento médico óptimo en el 96% de la muestra). La edad al diagnóstico y la prevalencia de dislipemia sí mostraron diferencias (mayor edad al diagnóstico y mayor prevalencia de dislipemia en el grupo de TTNtv).

Según la evolución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI), se plantearon dos posibles escenarios: 1) Evolución favorable. Pacientes que, tras la instauración del tratamiento, se mantienen por encima del 40% de FEVI en los dos primeros ecocardiogramas de control o que experimentan una mejoría de al menos el 10% de la FEVI, cuando esta mejoría les sitúa por encima del 30%. Y 2) desfavorable, en caso contrario.

Se diferenciaron endpoints estructurales y clínicos, a diferencia de referencias previas que combinan ambos. Creemos que este detalle también es importante. El endpoint principal fue empeoramiento de FEVI, definiéndose como FEVI < 40% o caída de más de un 10% desde su mejor valor, para pacientes con comportamiento favorable. Para los pacientes con comportamiento desfavorable, el tiempo de empeoramiento se fijó en el segundo ecocardiograma de control.

Los pacientes con miocardiopatía dilatada asociada a variantes no TTN mostraron un riesgo 3.6 veces mayor de empeoramiento de la FEVI, respecto a los portadores de TTNtv. En pacientes con comportamiento favorable, una vez recuperada la FEVI, el tiempo hasta el nuevo empeoramiento era claramente diferente en ambos grupos: a los 5 años de seguimiento, todos los pacientes con TTNtv mantenían la FEVI, mientras que sólo lo hacían el 63% de los pacientes con mutaciones en otros genes.

El endpoint clínico incluyó muerte, trasplante cardíaco o implante de asistencia ventricular izquierda. Los pacientes con miocardiopatía dilatada asociada a genes diferentes a TTN mostraron un riesgo casi 6 veces mayor que los pacientes con TTNtv de presentar un evento.

Se observó una tendencia no significativa en la mejoría de FEVI, a favor del grupo de TTNtv. Estudios previos sí han demostrado diferencias. Aunque podría deberse a una cuestión de tamaño de la muestra, es cierto que la definición de mejora de FEVI en este estudio es más restrictiva (y exclusivamente estructural) que en referencias anteriores. La clase funcional y la FEVI al diagnóstico no resultaron diferentes.

Como mensaje final: los resultados obtenidos en este estudio perfilan a la miocardiopatía dilatada asociada a variantes tipo truncamiento en TTN no solo como una entidad clínicamente menos grave que la miocardiopatía dilatada asociada a otros genes, sino como una patología con mayores probabilidades de estabilización y respuesta mantenida en el tiempo, una vez alcanzada la mejoría.

Con la evidencia previa, y la que aporta este estudio, los autores defienden un manejo de la miocardiopatía dilatada basado en la etiología. La genética es un arma potente que nos permite avanzar en el conocimiento del pronóstico de las enfermedades hereditarias y, por lo tanto, en la adecuación de las terapias disponibles. En concreto, en la miocardiopatía dilatada, aporta un valor extraordinario sobre la evaluación clásica de FEVI y clase funcional.


Referencias:

  1. Rev Esp Cariol - Miocardiopatía dilatada asociada a variantes tipo truncamiento en titina: no solo recuperación de la FEVI, también mantenimiento.

Comentario de la Dra. María Valverde Gómez

Dra. María Valverde Gómez

Licenciada en Medicina por la Universidad Autónoma de Madrid. Residencia en Cardiología en el Hospital Ramón y Cajal. Formación específica en cardiopatías familiares y genética cardiovascular en Hospital 12 de Octubre. Interesada en las cardiopatías familiares, el estudio y prevención de la muerte súbita y la cardiología del deporte.

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