Comentario del Autor: Dr. Francisco José Bermúdez Jiménez

La variante p.Glu401Asp en desmina produce miocardiopatía arritmogénica de predominio izquierdo. Se trata de un gen no desmosomal e inusual en esta entidad, con un fenotipo peculiar entre las desminopatías, sin miopatía esquelética o bloqueo AV.


La miocardiopatía arritmogénica es una enfermedad hereditaria caracterizada por la generación de arritmias ventriculares y muerte súbita. Clásicamente se ha limitado al ventrículo derecho, sin embargo, cada vez es más reconocida la variante con afectación predominante de ventrículo izquierdo o biventricular. Es una enfermedad genéticamente heterogénea, en la que aproximadamente en el 50% de los pacientes se puede identificar una mutación responsable de la enfermedad. Los genes desmosomales son los más frecuentemente implicados (PKP2, JUP, DSP, DSG2 y DSC2). El avance en genética ha ampliado el espectro de genes patogénicos relacionados con la miocardiopatía arritmogénica, incluyendo genes no desmosomales como TMEM43, DES, LMNA, PLN o los recientemente reportados truncamientos en FLNC por un grupo de investigación español.

La desmina es un filamento intermedio del citoesqueleto de las células musculares. Tiene una función de red que une a distintas estructuras como los desmosomas, los discos Z, el sarcómero o el núcleo celular. Mutaciones en el gen DES generalmente se asocian con miopatía periférica e involucra al miocardio en cerca del 70% de las ocasiones, principalmente como miocardiopatía dilatada. La forma de presentación más frecuente incluye el bloqueo auriculoventricular y la miopatía esquelética periférica. La miocardiopatía arritmogénica relacionada con mutaciones en DES se reduce a casos aislados de predominio derecho con escasa o nula descripción clínica o estudio familiar en la literatura.

En nuestro trabajo se describe, posiblemente, una de las familias con miocardiopatía arritmogénica más amplia en la literatura. Demostramos la patogenicidad de la variante no descrita previamente p.Glu401Asp en DES con las características de afectación predominantemente izquierda de ventrículo izquierdo, sin presentar miopatía periférica o bloqueos auriculoventriculares. Con vista a demostrar la patogenicidad de esta variante, en el trabajo distinguimos:

  • Descripción genética: el análisis con next-generation-sequencing en el paciente probando identificó únicamente una mutación en desmina (p.Glu401Asp). Sin información previa relativa a su causalidad en esta enfermedad.
  • Descripción clínica: a raíz de dos casos de muerte súbita familiar, se alcanza el diagnóstico familiar de miocardiopatía arritmogénica con un predominio izquierdo. En 66 familiares se estudió la presencia de la variante, estando la misma en 31 pacientes con una penetrancia del 100%. Los hallazgos involucraron la inversión de la onda T en derivaciones inferiores, y precordiales (V2-V6), así como disfunción y dilatación de ventrículo izquierdo ligera. La sintomatología más frecuente fueron las palpitaciones. Se identificaron 4 casos de muerte súbita, 2 muertes por insuficiencia cardiaca, 1 bloqueo auriculoventricular (84 años), 1 taquicardia ventricular, la mayoría en varones.
  • Descripción histológica: en tejido cardiaco de un paciente con trasplante cardiaco mostró hallazgos degenerativos, principalmente en el subepicardio, con tejido adiposo infiltrado. Además mostró un menor número y peor organización de discos intercalares y miofibrillas contráctiles.
  • Células madre diferenciadas a cardiomiocitos: se obtuvieron células madre de grasa subcutánea de tres pacientes. Un familiar sin la mutación y sano, un familiar con la mutación y una expresión leve de la enfermedad y finalmente un paciente con expresión grave. Desde el inicio hubo importantes diferencias en el patrón de crecimiento, con dificultad para adherirse a la superficie de cultivo y entre ellas. Se realizó un análisis del transcriptoma, arrojando interesante información relativa a la expresión de determinados canales iónicos que pudiera explicar la elevada incidencia de arritmias ventriculares.
  • Cultivo celular y plásmidos: mediante la tecnología de plásmidos se insertó la mutación en un cultivo celular, apreciándose en estas células, respecto a un control, una formación errática del filamento de desmina y su precipitación en el citoplasma formando agregados.

En conclusión, en pacientes que se presenten con miocardiopatía caracterizada por disfunción ventricular izquierda ligera e historia familiar de miocardiopatía o muerte súbita, debe sospecharse la presencia de desminopatía, sumándose así a las ya reconocidas LMNA y FLNC. El análisis genético y la estratificación estrecha del riesgo arrítmico es importante, especialmente en varones.


Referencias:

  1. Circulation. - The Novel Desmin Mutation p.Glu401Asp Impairs Filament Formation, Disrupts Cell Membrane Integrity and Causes Severe Arrhythmogenic Left Ventricular Cardiomyopathy/Dysplasia.

Comentario del Dr. Francisco José Bermúdez Jiménez

Dr. Francisco José Bermúdez Jiménez

Licenciado en Medicina por la Universidad de Granada. Máster en Biomedicina Regenerativa por la Universidad de Granada. Residente de cardiología del Hospital Universitario Virgen de las Nieves de Granada. Estancias formativas en cardiopatías familiares en el Complejo Hospitalario de A Coruña, Heath in Code y en St George’s Hospital de Londres. Juan Jiménez Jáimez: Licenciado en Medicina por la Universidad de Granada, y especialista en cardiología. Doctor Cum Laude con una tesis en el ámbito de las canalopatías y su espectro genético y fenotípico. Electrofisiólogo clínico acreditado por la European Heart Rythm Association, actualmente ejerciendo en el Hospital Universitario Virgen de las Nieves de Granada. Estancia formativa en enfermedades cardiovasculares hereditarias en el “The Heart Hospital, UCLH”, de Londres y actual responsable de la consulta de Cardiopatías Familiares. Estancia para investigación básica de los efectos funcionales de las canalopatías en la Northwestern University of Chicago. Vocal del Grupo de Trabajo de Cardiopatías Familiares ymiembro activo de la Sección de Arritmias y Electrofisología de la SEC.

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