Comentario del Autor: Dr. Francisco González Vílchez
Los inhibidores de la calcineurina (ciclosporina y tacrolimus) constituyen la piedra angular de la inmunosupresión en el trasplante cardiaco. Son fármacos con un estrecho margen terapéutico, lo que obliga a una monitorización farmacológica frecuente para asegurar su eficacia y evitar su toxicidad. A pesar del éxito clínico conseguido con la inmunosupresión basada en estos fármacos, aún persiste un riesgo residual de rechazo del injerto y mortalidad clínicamente relevante. En otros trasplantes de órgano sólido, fundamentalmente renal y hepático, se ha detectado que una exposición errática a los inhibidores de la calcineurina, valorada mediante la variabilidad de sus niveles plasmáticos, se asocia a un aumento de la incidencia de rechazo agudo, pérdida del injerto y en algunos estudios incluso con un aumento de la mortalidad. La variabilidad de los niveles tiene un origen multifactorial. No obstante, cuando esta variabilidad se detecta fuera de un contexto clínico agudo parece estar muy relacionada con una adherencia defectuosa al tratamiento inmunosupresor. Algunos autores han propuesto incluso diferentes parámetros que miden la variabilidad de niveles como marcadores fiables del grado de cumplimiento terapéutico. En la literatura existe ya una amplia evidencia sobre el tema en el trasplante renal y hepático, algo más limitada en el trasplante pulmonar y muy escasa en el trasplante cardiaco, donde solo existen dos estudios con apenas unas decenas de pacientes y resultados contradictorios.
Nuestro estudio analiza retrospectivamente una amplia serie multicéntrica de más de 1500 receptores adultos de un primer trasplante cardiaco aislado realizado en España entre 2000 y 2014. La variabilidad intrapaciente de los niveles de anticalcineurínicos se cuantificó mediante el coeficiente de variación de los niveles disponibles entre el 4º y 12º mes post-trasplante y la variable de respuesta principal fue la combinada de rechazo agudo, pérdida del injerto o muerte por todas las causas entre el 2º y 5º después del trasplante.
La principal dificultad del diseño del estudio fue deslindar el efecto propio de la variabilidad de niveles durante el primer año post-trasplante del efecto de fenómenos clínicos frecuentes en el mismo período, como el rechazo agudo, que tienen una fuerte relación con los fenómenos clínicos a partir del 2º año postrasplante (efecto protopático). Intentamos superar esta dificultad mediante la realización de análisis multiajustados y análisis de sensibilidad guiados por la plausibilidad clínica.
Globalmente, la variabilidad de niveles mostró una fuerte tendencia a asociarse con peor evolución clínica a medio plazo, aunque no se alcanzó significación estadística en el ajuste multivariado (p=0,056 para la supervivencia libre de rechazo y p=0,065 para la mortalidad/pérdida del injerto). Con respecto a la incidencia de rechazo, es de destacar que la relación con la variabilidad sí resultó significativa en aquellos pacientes que no habían sufrido rechazo alguno durante el primer año post-trasplante, en los que la variabilidad de los niveles no puede por tanto achacarse a los ajustes en la inmunosupresión destinados a prevenir nuevos episodios durante dicho periodo. Este hallazgo sugiere fuertemente que la variabilidad de niveles de anticalcineurínicos, cualquiera que sea su causa (incumplimiento terapéutico, condiciones patológicas, etc), tiene repercusión pronóstica intrínseca, y más teniendo en cuenta que el nivel promedio de dichos niveles no alcanzó significación estadística. También fueron muy interesantes los hallazgos en relación con el tipo de anticalcineurínico. La variabilidad y su repercusión clínica se debió mayoritariamente al uso de ciclosporina. Afortunadamente, la inmunosupresión actual está basada casi de manera exclusiva en el uso de tacrolimus. Por último, es también reseñable el papel que puede jugar el tipo de técnica utilizada para la determinación de los niveles sanguíneos, tal como demuestra el hecho de que la adición de dicha variable a nuestros modelos hacía significativa la relación entre variabilidad y pronóstico.
Referencias:
- Rev Esp Cardiol. - Impacto de la variabilidad intrapaciente en la concentración sanguínea de anticalcineurínicos en los resultados del trasplante cardiaco.
Comentario del Dr. Francisco González Vílchez
Facultativo Especialista en Cardiología del Hospital Universitario Marqués de Valdecilla (Santander), profesor de Medicina de la Universidad de Cantabria y Director del Registro Español de Trasplante Cardiaco.
