Las guías para el diagnóstico y tratamiento de la insuficiencia cardiaca recomiendan que los pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida (ICFEr) reciban tratamiento con un betabloqueante, IECA/ARA-II/ARNI, antialdosterónico e inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (islgt-2), todos ellos con un nivel de recomendación I para conseguir reducción de mortalidad y hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca. Este tratamiento es conocido como “los 4 fantásticos” o los “4 pilares de tratamiento de la ICFEr”. Sin embargo, las guías no indican en qué secuencia se ha de realizar la introducción de los diferentes fármacos o si hemos de esperar a titular un fármaco antes de introducir otro.
Documentos de consenso recientemente publicados sugieren priorizar la introducción de las 4 líneas terapéuticas a dosis bajas antes de titular al alza cada una de ellos, lo que puede sorprender a muchos clínicos por la indicación en las guías previas del 2016 de titular una línea ante de introducir otra terapia.
Esta es la evidencia que respalda la recomendación:
- La dosis que recomiendan las guías es la dosis que se planteó como objetivo de los ensayos pivotales. Sin embargo, hay que tener en cuenta que incluso con criterios de inclusión y exclusión estrictos, no todos los pacientes del ensayo consiguieron alcanzar esa dosis (50-70% en estudios de IECA y ARAII). En el PARADIGM-HF con sacubitrilo/valsaran, era necesario que los pacientes hubieron tolerado 10 mg de ramipril para proceder a la randomización. Con todo ello, el porcentaje de pacientes que alcanzó la dosis de 97/103 mg fue del 42%. Es esperable, por tanto, que en la población general el porcentaje de pacientes que alcance esa dosis sea aún menor.
- La recomendación actual de que los pacientes con ICFEr reciban las 4 líneas terapéuticas va a condicionar probablemente que se toleren a dosis más bajas. Además, hay que tener en cuenta la influencia del orden en el que se inicia cada uno de los fármacos. Esto quedó demostrado en dos ensayos (CIBIS III y CARMEN) que compararon el inicio del tratamiento con un IECA o un betabloqueante. Cuando el IECA fue usado primero, la dosis alcanzada fue mayor que cuando se inició tras el betabloqueante.
- El enfoque en el logro de la dosis objetivo puede hacernos pensar que dosis más bajas son ineficaces, concepto que es erróneo. Los ensayos clínicos con IECA-ARAII y antialdosterónicos han demostrado reducciones significativas del combinado de muerte y hospitalización por IC ya desde el primer mes, cuando los pacientes se encontraban aún en el proceso de titulación y no habían alcanzado la dosis objetivo del fármaco. El beneficio precoz de los betabloqueantes no está tan claro, debido un ligero incremento de las hospitalizaciones por IC aunque sin acompañarse de aumento en la mortalidad.
- Son pocos los ensayos que comparan dosis diferentes del mismo fármaco. Uno de ellos es el ensayo EMPHASIS-HF en el que se plantearon 2 dosis objetivo diferentes según el FG del paciente (50 mg/día de eplerenona en pacientes con FG ≥50 ml/min vs 25 mg/día eplerenona en pacientes con FG 30-49 mg/min). El beneficio respecto a placebo fue identifico en ambos grupos. Un subanálisis del PARADIGM-HF comparó aquellos pacientes que alcanzaron la dosis objetivo de los fármacos con los que tuvieron una reducción de la dosis, y el beneficio del tratamiento con sacubitrilo/valsartán sobre enalapril fue similar.
Podemos concluir, por tanto, que los beneficios demostrados en los ensayos clínicos se consiguen a pesar de que no todos los pacientes alcanzan la dosis objetivo, reconociendo que las dosis bajas utilizadas durante la titulación de estos medicamentos también tienen un efecto sustancial. Todo esto apoya el inicio precoz de fármacos con diferentes mecanismos de acción, retrasando la titulación a un segundo tiempo y evitando así retrasos en la obtención del beneficio temprano y aditivo de los tratamientos.
Referencias:
- Eur J Heart Fail. - Drug therapy for heart failure with reduced ejection fraction: what is the ‘right’ dose?
Comentario de la Dra. Ainara Lozano
Licenciada en Medicina por la Universidad del País Vasco. Responsable de la unidad de Insuficiencia Cardiaca Especializada del Hospital Universitario Basurto (Bilbao). Doctora en Medicina por la Universidad del País Vasco. Twitter: @AinaraLozano1
