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Del colesterol LDL a la placa: las lipoproteínas en una imagen

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Entender la enfermedad

La base que el médico necesita antes de decidir: la fisiopatología y la magnitud del problema.

H1

Las seis lipoproteínas a escala, cuáles llevan apoB y caben en la pared arterial, cómo se forma la placa y dónde actúa cada familia de fármacos, en siete pasos.

Las seis lipoproteínas de la sangre, a escala, y cuáles caben en la pared arterial

La raya marca los 70 nm: las lipoproteínas con apoB más pequeñas pueden cruzar el endotelio y quedar retenidas en la pared. Cada partícula aterogénica lleva una sola molécula de apoB.

0255070 nm100 nmQuilomicronesapoB-4880-100 nmVLDLapoB-10030-80 nmIDLapoB-10025-30 nmLipoproteína(a)apoB-100 y apo(a)25-30 nmLDLapoB-10020-25 nmHDLapoA-I, sin apoB8-13 nmLleva apoB y mide menos de 70 nmQuilomicrones, con apoB-48; sus remanentes sí entranSin apoB, o de 70 nm o más

Diámetros de la tabla 6 de la guía ESC/EAS 2019 de dislipemias; el corte de los 70 nm, de su apartado 5.2.

De la partícula a la placa, paso a paso1 · EntraLas partículas con apoB de menos de 70 nm cruzan el endotelio, sobre todo si hay disfunción endotelial.2 · Queda retenidaQuedan atrapadas en los proteoglicanos de la pared y ponen en marcha la inflamación que forma el ateroma.3 · Se acumulaCuanto más alta la concentración y más años de exposición, más partículas retenidas y más placa.4 · Se rompeLlegada a un punto crítico, la placa puede romperse; el trombo que se forma encima causa una angina inestable, un infarto o la muerte.
Dónde actúa cada familia de fármacosEstatinasFrenan la síntesis de colesterol en el hígado (HMG-CoA reductasa) y el hepatocito expresa más receptores de LDL.Ácido bempedoicoInhibe la ATP citrato liasa, un paso antes en la misma vía; se activa sobre todo en el hígado y no en el músculo esquelético.EzetimibaBloquea la NPC1L1 del intestino: llega menos colesterol de la dieta y de la bilis al hígado.Anticuerpos frente a la PCSK9 e inclisiránCon menos PCSK9, el receptor de LDL no se degrada y se recicla.Fibratos y ácidos grasos omega-3Bajan sobre todo las lipoproteínas ricas en triglicéridos y sus remanentes.

Guía ESC/EAS 2019 de dislipemias (apartados 5.2 y 8) y su actualización de 2025 (apartado 3); los mecanismos, también de las fichas técnicas de CIMA (apartado 5.1). Dibujos esquemáticos de CardioTeca.

Las lipoproteínas que llevan apoB y miden menos de 70 nm (las LDL, las VLDL más pequeñas y sus remanentes, las IDL y la lipoproteína(a)) pueden entrar en la pared arterial, quedar retenidas y formar la placa de ateroma, que crece con su concentración y con los años de exposición. Cada paso cuenta lo que pasa, cómo se ve en la consulta y dónde actúa el tratamiento, con la guía ESC/EAS 2019 de dislipemias y su actualización de 2025.

Los términos del análisis (el cLDL calculado y el medido, el colesterol no HDL, la apoB, la lipoproteína(a) y sus unidades), en H5; cómo actúa cada fármaco, con su ficha, en I1; la hipercolesterolemia familiar y la lipoproteína(a) en la consulta, en H3.

Qué pasa

Las lipoproteínas llevan por la sangre el colesterol, los triglicéridos y los fosfolípidos hacia los tejidos, que los usan como energía, los almacenan o fabrican con ellos hormonas esteroideas y ácidos biliares. Su parte proteica, las apolipoproteínas, les da la estructura, las une a los receptores de las células y activa o frena enzimas. Hay seis principales, que se distinguen por su densidad, su tamaño, lo que llevan dentro y sus apolipoproteínas: los quilomicrones, las VLDL, las IDL, las LDL, la lipoproteína(a) y las HDL (guía ESC/EAS 2019, apartado 5.1 y tabla 6). Las VLDL, las IDL, las LDL y la lipoproteína(a) llevan apoB-100; los quilomicrones, apoB-48, y las HDL, apoA-I. Cada lipoproteína con apoB tiene una sola molécula de apoB, de modo que medir la apoB estima directamente cuántas partículas aterogénicas hay; las LDL son, con diferencia, las más numerosas (apartados 5.3.1 y 5.4.1).

Cómo se ve en la consulta

El perfil lipídico mide el colesterol que transportan las lipoproteínas: da el colesterol total, el cHDL y los triglicéridos, y con ellos se calcula el cLDL. El cLDL, el colesterol no HDL y la apoB suelen ir de la mano y dan casi la misma información sobre el riesgo, pero con triglicéridos altos, diabetes, obesidad o un cLDL muy bajo el cLDL puede infravalorar cuántas partículas hay; en alrededor del 20% de los pacientes, el cLDL y la apoB no concuerdan (apartado 5.5). La apoB se mide con métodos estandarizados y automatizados, sin necesidad de ayuno, y es analíticamente más exacta que el cLDL medido o calculado (apartado 5.4.1).

Dónde actúa el tratamiento

  • Lo que se reduce son partículasel beneficio de bajar el cLDL depende de cuántas partículas LDL se eliminan, que es lo que estima la apoB; con los fármacos que bajan el cLDL reduciendo el número de partículas, el beneficio es proporcional a la bajada absoluta del cLDL (apartado 5.3.1)
  • Los términos del análisisel cLDL calculado y el medido, el colesterol no HDL, la apoB y sus unidades, en H5
  • ICMedir la apoB para valorar el riesgo, sobre todo con triglicéridos altos, diabetes, obesidad, síndrome metabólico o cLDL muy bajo; puede usarse como alternativa al cLDL para el cribado, el diagnóstico y el tratamiento.
Guía ESC/EAS 2019 de dislipemias: LIP-111. Clase y nivel de evidencia de cada guía, del registro de recomendaciones de este ESPACIO.

Para profundizar

Qué pasa

El hígado mete el colesterol y los triglicéridos en las VLDL y las libera a la sangre; de las VLDL se forman las LDL, que se eliminan sobre todo a través del receptor de LDL de los hepatocitos (ficha técnica de la atorvastatina, apartado 5.1). La PCSK9 es una proteína que, al unirse a ese receptor, hace que se degrade dentro de la célula: con más PCSK9, o más activa, hay menos receptores y más cLDL, y con menos PCSK9, menos cLDL (guía ESC/EAS 2019, apartado 8.4.1). El cLDL es la masa de colesterol que llevan las LDL y sirve para estimar cuántas circulan (apartado 5.3.1).

Cómo se ve en la consulta

Cuando el aclaramiento de las LDL falla desde el nacimiento, el cLDL está alto toda la vida: es la hipercolesterolemia familiar, causada por mutaciones con pérdida de función en el gen del receptor de LDL (alrededor del 95% de los casos) o en el de la apoB, o con ganancia de función en el de la PCSK9. La forma heterocigota afecta a 1 de cada 200-250 personas y, sin tratamiento, adelanta la enfermedad coronaria a antes de los 55 años en los hombres y de los 60 en las mujeres (guía ESC/EAS 2019, apartado 9.1.2). Su diagnóstico y su tratamiento, en H3.

Dónde actúa el tratamiento

  • Estatinasinhiben la HMG-CoA reductasa, el paso limitante de la síntesis de colesterol; con menos colesterol dentro, el hepatocito expresa más receptores de LDL y retira de la sangre más LDL y más lipoproteínas con apoB (guía ESC/EAS 2019, apartado 8.1.1)
  • Ácido bempedoicoinhibe la ATP citrato liasa, un paso anterior a la HMG-CoA reductasa en la misma vía; lo activa una enzima que está sobre todo en el hígado y no en el músculo esquelético, y baja el cLDL al aumentar los receptores de LDL (ficha técnica, apartado 5.1)
  • Ezetimibabloquea en el intestino la proteína NPC1L1 y reduce la absorción del colesterol de la dieta y de la bilis; al llegarle menos colesterol, el hígado aumenta sus receptores de LDL (guía ESC/EAS 2019, apartado 8.2.1)
  • Anticuerpos frente a la PCSK9 e inclisiránel evolocumab y el alirocumab se unen a la PCSK9 que circula e impiden que degrade el receptor; el inclisirán, un ARN pequeño de interferencia que captan los hepatocitos, rompe el ARN mensajero de la PCSK9 y el receptor se recicla más (fichas técnicas, apartado 5.1)
  • Resinasel colesevelam y la colestiramina fijan los ácidos biliares en el intestino; el hígado gasta su colesterol en fabricar más y aumenta sus receptores de LDL (guía ESC/EAS 2019, apartado 8.3.1)
  • Cada fármaco, con su fichacómo actúa, sus dosis y su seguridad, en I1
  • ICUsar el cLDL como análisis lipídico principal para el cribado, el diagnóstico y el tratamiento.
Guía ESC/EAS 2019 de dislipemias: LIP-108. Clase y nivel de evidencia de cada guía, del registro de recomendaciones de este ESPACIO.

Para profundizar

Qué pasa

Los quilomicrones salen del intestino con la grasa de la dieta y llevan apoB-48; las VLDL salen del hígado con apoB-100 (guía ESC/EAS 2019, tabla 6). La mayor parte de los triglicéridos de la sangre va en las VLDL y en sus remanentes, así que la cifra de triglicéridos refleja cuántas de esas partículas con apoB circulan (apartado 5.3.2). La lipoproteína lipasa hidroliza sus triglicéridos y quedan partículas más pequeñas, los remanentes (ficha técnica del fenofibrato, apartado 5.1); las de menos de 70 nm cruzan el endotelio como las LDL (guía de 2019, apartado 5.2). En los estudios de aleatorización mendeliana, las variantes de la lipoproteína lipasa que bajan los triglicéridos y las del receptor de LDL que bajan el cLDL tienen el mismo efecto sobre el riesgo por cada unidad de apoB: lo que cuenta es el número de partículas con apoB y no los triglicéridos que llevan (apartado 5.3.2).

Cómo se ve en la consulta

Los triglicéridos estiman esas partículas; el colesterol no HDL suma el colesterol de todas las que llevan apoB, y el colesterol remanente es el de las ricas en triglicéridos (H5). El riesgo asociado a los triglicéridos desaparece al ajustar por el colesterol no HDL (guía ESC/EAS 2019, apartado 5.3.2). La guía no fija un objetivo de triglicéridos; por debajo de 150 mg/dL (1,7 mmol/L) indican un riesgo menor (tabla 7). Con más de 880 mg/dL (10 mmol/L), el riesgo de pancreatitis es clínicamente relevante (apartado 9.1.4.1).

Dónde actúa el tratamiento

  • Fibratosactivan el receptor PPAR-α, que regula varios pasos del metabolismo de las lipoproteínas: aumentan la actividad de la lipoproteína lipasa, reducen la apoC-III y bajan los triglicéridos en ayunas, los de después de comer y los remanentes (guía ESC/EAS 2019, apartado 8.7.1; ficha técnica del fenofibrato, apartado 5.1)
  • Ácidos grasos omega-3a dosis de 2 a 4 g al día bajan los triglicéridos y actúan sobre todo sobre las VLDL, por un mecanismo que no se conoce del todo (apartado 8.8.1); la ficha técnica del icosapento de etilo atribuye su reducción de los eventos cardiovasculares a varios mecanismos que tampoco se conocen por completo (apartado 5.1)
  • Estatinastambién suelen bajar los triglicéridos, entre un 10% y un 20% (guía ESC/EAS 2019, apartado 8.1.2.2)
  • Otras dianasla apoC-III y la ANGPTL3 frenan el aclaramiento de estas partículas, y la proteína de transferencia microsomal es necesaria para montarlas; los fármacos que actúan sobre ellas, en I1 y G5
  • ICMedir los triglicéridos en todo estudio lipídico.
  • ICValorar el colesterol no HDL para estimar el riesgo, sobre todo con triglicéridos altos, diabetes, obesidad o cLDL muy bajo.
Guía ESC/EAS 2019 de dislipemias: LIP-109, LIP-110. Clase y nivel de evidencia de cada guía, del registro de recomendaciones de este ESPACIO.

Para profundizar

Qué pasa

Todas las lipoproteínas con apoB de menos de 70 nm, también las ricas en triglicéridos más pequeñas y sus remanentes, pueden cruzar el endotelio, sobre todo cuando hay disfunción endotelial, y quedar atrapadas al unirse a estructuras de la matriz como los proteoglicanos. Retenidas en la pared, ponen en marcha el depósito de lípidos y el comienzo del ateroma; con la exposición continuada se retienen más partículas y la placa crece y progresa (guía ESC/EAS 2019, apartado 5.2). La actualización de 2025 añade que ese depósito desencadena una cascada de reacciones inflamatorias y que el cLDL, igual que las demás lipoproteínas con apoB, es una causa directa de la enfermedad cardiovascular aterosclerótica, además de un factor de riesgo (apartado 3). Cuando el tamaño de la placa y los cambios de su composición llegan a un punto crítico, la placa puede romperse; el trombo que se forma encima obstruye el flujo y causa una angina inestable, un infarto o la muerte (guía de 2019, apartado 5.2).

Cómo se ve en la consulta

La aterosclerosis puede verse antes de que dé síntomas. La actualización de 2025 recomienda considerar la aterosclerosis coronaria subclínica en la imagen o una puntuación de calcio coronario elevada como modificadores del riesgo en las personas de riesgo moderado o cerca de los umbrales de decisión; como las estatinas reducen la placa rica en lípidos y aumentan su calcio, en quien las toma la puntuación de calcio se interpreta con cautela (apartado 3).

Dónde actúa el tratamiento

  • Bajar el cLDLen el metaanálisis de datos individuales CTT, con más de 170.000 participantes de 26 estudios, cada 1 mmol/L (38,67 mg/dL) menos de cLDL con una estatina redujo un 22% los episodios vasculares mayores en 5 años; el beneficio relativo del primer año fue la mitad que el de los siguientes (guía ESC/EAS 2019, apartado 8.1.3.1)
  • El beneficio absoluto depende del riesgocon una reducción relativa media del 20% por cada mmol/L, bajar el cLDL 1 mmol/L (38,67 mg/dL) lleva un riesgo absoluto del 20% al 16% y uno del 10% al 8% (actualización de 2025, apartado 3)
  • IIaBConsiderar la aterosclerosis coronaria subclínica en la imagen o una puntuación de calcio coronario elevada como modificadores del riesgo en el riesgo moderado o cerca de los umbrales de decisión.
Actualización ESC/EAS 2025 de dislipemias: LIP-003. Clase y nivel de evidencia de cada guía, del registro de recomendaciones de este ESPACIO.

Para profundizar

Qué pasa

La carga total de placa de una persona es probablemente proporcional a su exposición acumulada a las lipoproteínas con apoB, es decir, a su concentración y al tiempo que ha estado expuesta a ellas (guía ESC/EAS 2019, apartado 5.2). Los estudios epidemiológicos, los de aleatorización mendeliana y los aleatorizados muestran una relación log-lineal entre los cambios absolutos del cLDL y el riesgo, y los de aleatorización mendeliana, que una exposición más baja durante muchos años se asocia a un riesgo mucho menor que una bajada más corta, como la de un estudio aleatorizado; el efecto del cLDL depende de su magnitud y de la duración total de la exposición (apartado 5.3.1). El documento de consenso de la Sociedad Europea de Aterosclerosis de 2017, con más de 200 estudios y más de 2 millones de participantes, describe la misma relación dependiente de la dosis, que aumenta con los años de exposición (Ference y colaboradores, 2017). En un metaanálisis de estudios de aleatorización mendeliana con 312.321 participantes, un cLDL 1 mmol/L (38,7 mg/dL) más bajo de por vida, por nueve variantes genéticas, se asoció a un 54,5% menos de riesgo coronario, el triple por unidad de cLDL que con una estatina empezada más tarde en la vida (Ference y colaboradores, 2012).

Cómo se ve en la consulta

La actualización de 2025 recuerda que la aterosclerosis empieza pronto y progresa despacio: la exposición acumulada a un cLDL más alto en la juventud se asocia a más riesgo después, y la misma bajada de los lípidos aterogénicos parece reducir más el riesgo cuanto más joven es la persona. Las herramientas de riesgo a 10 años, como SCORE2 y SCORE2-OP, no recogen el riesgo de toda la vida; la actualización pide algoritmos nuevos que lo estimen (apartado 3). En la hipercolesterolemia familiar, la guía de 2019 usa el concepto de carga acumulada de colesterol para explicar por qué el tratamiento se empieza pronto; en los niños, la estatina debe considerarse a los 6-10 años (apartado 9.1.2).

Dónde actúa el tratamiento

  • Sin un suelo definidono se ha definido un cLDL por debajo del cual el beneficio desaparezca o aparezca daño (guía ESC/EAS 2019, apartado 6)
  • Los objetivos según el riesgoen G1; cómo se llega a ellos, en C4
  • El riesgo a 10 añosSCORE2 y SCORE2-OP, en B3

Para profundizar

Qué pasa

La lipoproteína(a) es una partícula de LDL con una apo(a) unida de forma covalente a su apoB. Mide menos de 70 nm y, como la LDL, cruza el endotelio y puede quedar retenida en la pared; se le atribuyen además un efecto procoagulante, porque su estructura se parece a la del plasminógeno, y otro proinflamatorio, probablemente por los fosfolípidos oxidados que transporta. Alrededor del 90% de la cifra de cada persona se hereda (guía ESC/EAS 2019, apartado 5.3.4). La actualización de 2025 describe una asociación probablemente causal, directa y continua con la enfermedad cardiovascular aterosclerótica y con la estenosis aórtica, y recoge datos que sugieren que podría dar más riesgo por partícula o por colesterol que el cLDL.

Cómo se ve en la consulta

Se mide en nmol/L o en mg/dL según el método; entre las dos unidades no hay un factor fijo, porque la conversión depende del tamaño de la apo(a) y de la concentración (guía ESC/EAS 2019, apartado 5.4.2). En la figura 3 de la actualización de 2025, con datos del UK Biobank, el riesgo empieza a subir ligeramente por encima de 62 nmol/L (30 mg/dL) y lo hace más desde 105 nmol/L (50 mg/dL); con más de 180 mg/dL (430 nmol/L), el riesgo a lo largo de la vida puede parecerse al de la hipercolesterolemia familiar heterocigota (guía de 2019, apartado 5.3.4).

Lo que la baja y dónde se trata

  • Lo que la baja y lo que nolas estatinas apenas la cambian, o la suben (guía ESC/EAS 2019, apartado 8.1.2.4); los anticuerpos frente a la PCSK9 la bajaron un 30%-40% en los estudios de fase II, por un mecanismo que no se conoce, y no se sabe cuánto aporta esa bajada a la reducción del riesgo (apartado 8.4.2.3)
  • Los fármacos dirigidos a la lipoproteína(a)se evalúan en estudios de resultados, en G5
  • Quién debe medírsela y qué se hace con la cifraen H3
  • IIaCMedir la lipoproteína(a) al menos una vez en la vida de cada adulto, para identificar a quien hereda cifras muy altas, de más de 180 mg/dL (430 nmol/L).
  • IIaBConsiderar en todos los adultos una lipoproteína(a) de más de 50 mg/dL (105 nmol/L) como factor que aumenta el riesgo cardiovascular, tanto más cuanto más alta.
Guía ESC/EAS 2019 de dislipemias: LIP-112; actualización ESC/EAS 2025 de dislipemias: LIP-013. Clase y nivel de evidencia de cada guía, del registro de recomendaciones de este ESPACIO.

Para profundizar

Qué pasa

La asociación inversa entre el cHDL y el riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica es de las más constantes de la epidemiología observacional, pero los estudios de aleatorización mendeliana no dan pruebas convincentes de que sea causal. Interpretarlos es difícil, porque casi todas las variantes genéticas que cambian el cHDL cambian también, en sentido contrario, los triglicéridos, el cLDL o los dos (guía ESC/EAS 2019, apartado 5.3.3).

Cómo se ve en la consulta

El cHDL entra en el cálculo del riesgo: SCORE2 y SCORE2-OP usan el colesterol no HDL, que es el colesterol total menos el cHDL (actualización ESC/EAS 2025, apartado 3). La guía no fija objetivos de cHDL, aunque un cHDL bajo se asocia a más episodios y más mortalidad en los pacientes con enfermedad coronaria, incluso con el cLDL bajo (guía de 2019, apartado 6).

Lo que han medido los estudios

  • Subir el cHDL no ha reducido los episodiosen el estudio dal-OUTCOMES, el dalcetrapib subió el cHDL sin cambiar el cLDL ni la apoB y no redujo los episodios cardiovasculares mayores; en los estudios ACCELERATE y REVEAL, otros inhibidores de la CETP más que duplicaron el cHDL sin reducir los episodios más allá de lo esperable por su pequeña bajada de la apoB (guía ESC/EAS 2019, apartado 5.3.3)
  • Lo que no se sabesi los tratamientos que cambian la función de las HDL reducen el riesgo (apartado 5.3.3)

Para profundizar

  1. Mach F, Baigent C, Catapano AL, Koskinas KC, Casula M, Badimon L, et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J. 2020;41(1):111-88. DOI 10.1093/eurheartj/ehz455 · PMID 31504418
  2. Mach F, Koskinas KC, Roeters van Lennep JE, Tokgözoğlu L, Badimon L, Baigent C, et al. 2025 Focused Update of the 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. Eur Heart J. 2025;46(42):4359-78. DOI 10.1093/eurheartj/ehaf190 · PMID 40878289
  3. Ference BA, Ginsberg HN, Graham I, Ray KK, Packard CJ, Bruckert E, et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J. 2017;38(32):2459-72. DOI 10.1093/eurheartj/ehx144 · PMID 28444290
  4. Ference BA, Yoo W, Alesh I, Mahajan N, Mirowska KK, Mewada A, et al. Effect of long-term exposure to lower low-density lipoprotein cholesterol beginning early in life on the risk of coronary heart disease: a Mendelian randomization analysis. J Am Coll Cardiol. 2012;60(25):2631-9. DOI 10.1016/j.jacc.2012.09.017 · PMID 23083789

Fichas técnicas de CIMA (AEMPS), apartado 5.1: atorvastatina (revisión del texto de 10/2024), ácido bempedoico (medicamento centralizado), ezetimiba (revisión del texto de 08/2020), evolocumab (medicamento centralizado), alirocumab (medicamento centralizado), inclisirán (medicamento centralizado), fenofibrato (revisión del texto de febrero de 2017), icosapento de etilo (medicamento centralizado).

La guía ESC/EAS 2019, en su texto completo; su corrección (doi:10.1093/eurheartj/ehz826) trata del calcio coronario, la monacolina y la redacción de un mensaje clave, ninguno de los datos usados aquí. La actualización de 2025, en su texto completo y en las transcripciones dobles de su figura 3 y de sus tablas de recomendaciones; su corrección (doi:10.1093/eurheartj/ehaf1036) cambia el nombre de un revisor. Los dos estudios de Ference, en su resumen de PubMed. Consultado el 25/10/2026.

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