ApoB, colesterol no-HDL y colesterol remanente: optimizar el perfil lipídico más allá del LDL

A pesar de los notables avances en el tratamiento hipolipemiante, una proporción relevante de pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ASCVD) continúa experimentando eventos cardiovasculares incluso después de alcanzar objetivos óptimos de colesterol LDL. Esta realidad, denominada riesgo lipídico residual, ha impulsado la investigación sobre el papel de otras fracciones lipídicas y ha renovado el interés por rediseñar la estrategia diagnóstica y terapéutica en lípidos.

Esta revisión de estado del arte, publicada en European Heart Journal, aborda de forma exhaustiva la fisiopatología del riesgo lipídico residual, los criterios diagnósticos actuales, el algoritmo de manejo disponible hoy y los fármacos en desarrollo que podrían transformar la práctica clínica en los próximos años.

Los tres factores lipídicos causales en la ASCVD

Los autores proponen que la ASCVD está impulsada por tres variables lipoproteicas causales e independientes: el colesterol LDL, el colesterol remanente y la lipoproteína(a) [Lp(a)]. El apoB y el colesterol no-HDL integran la información de las tres, pero su interpretación clínica puede resultar más compleja porque cada fracción contribuye a la ASCVD por mecanismos distintos y en proporciones variables según el paciente.

El colesterol remanente corresponde al contenido en colesterol de las lipoproteínas de mayor tamaño que las LDL —excluyendo los quilomicrones— y contribuye a la deposición de colesterol en la pared arterial y al desarrollo de placa de forma análoga al LDL. Adicionalmente, los triglicéridos contenidos en las partículas remanentes pueden, tras su hidrólisis por la lipoproteína lipasa, liberar ácidos grasos libres que desencadenan inflamación local, promueven la progresión de la placa y aumentan el riesgo de rotura o erosión.

La Lp(a), a diferencia del LDL y las partículas remanentes, se distingue por la presencia de la apolipoproteína(a) [apo(a)], covalentemente unida al apoB. Su homología evolutiva con el plasminógeno le confiere propiedades potencialmente antilfibrinolíticas y protrombóticas: la Lp(a) puede adherirse a la fibrina y al fibrinógeno en zonas de lesión arterial, potenciando la trombosis local y la gravedad de los eventos cardiovasculares de forma independiente a su contenido en colesterol.

Riesgo por partícula: LDL, remanentes y Lp(a)

Estudios de aleatorización mendeliana y análisis epidemiológicos muestran que, para el mismo incremento en número de partículas, las LDL confieren el menor riesgo de ASCVD, las remanentes un riesgo hasta 4 veces superior y las partículas de Lp(a) hasta 6 veces mayor. Este gradiente se mantiene al comparar por contenido en colesterol, lo que apoya la existencia de mecanismos independientes del colesterol para la Lp(a), como la inflamación y la protrombosis. No obstante, dado que las partículas LDL son con diferencia las más abundantes en circulación, el LDL sigue representando el factor lipídico acumulativamente más importante en la mayoría de los individuos.

Diagnóstico del riesgo lipídico residual

La estrategia diagnóstica óptima consiste en evaluar de forma independiente cada variable lipoproteica causal: colesterol LDL, colesterol remanente y número de partículas de Lp(a). Los autores proponen que el perfil lipídico estándar incluya sistemáticamente seis elementos: colesterol LDL (calculado o medido), colesterol remanente (calculado), colesterol no-HDL (calculado), colesterol total, triglicéridos y colesterol HDL. Este es ya el procedimiento estándar de notificación en los laboratorios de Copenhague.

La Lp(a) debe medirse al menos una vez a lo largo de la vida, idealmente en el primer perfil lipídico, ya que sus niveles son más del 90% genéticamente determinados y no se ven afectados de forma relevante por factores ambientales ni por la mayoría de los fármacos actuales. Una excepción es el contexto de un síndrome coronario agudo, donde la Lp(a) actúa como reactante de fase aguda negativo, con valores artefactualmente bajos durante el episodio y rebote posterior; en ese caso, la medición podría no ser representativa del valor estable del paciente.

El colesterol no-HDL y el apoB capturan solo entre el 6% y el 14% del riesgo cardiovascular asociado a Lp(a) elevada en pacientes tratados con estatinas, lo que limita su utilidad como sustitutos para detectar esta fracción. El apoB es especialmente valioso en situaciones de discordancia: cuando el colesterol LDL está en objetivo pero el apoB o el colesterol no-HDL permanecen elevados, se identifica un riesgo residual significativo que de otro modo pasaría desapercibido, particularmente en pacientes con obesidad, diabetes o enfermedad renal crónica.

Evidencia clínica del riesgo residual tras estatinas

Diversos estudios documentan que el riesgo lipídico residual persiste de forma clínicamente significativa bajo tratamiento con estatinas. En pacientes con cardiopatía isquémica, el quintil más elevado de colesterol remanente se asoció con una mortalidad por cualquier causa entre un 30% y un 60% mayor respecto a los tres quintiles inferiores. En el ensayo TNT, el quintil superior de remanentes conllevó un riesgo de ASCVD un 50% más elevado. Para la Lp(a), en el ensayo JUPITER, cada desviación estándar adicional se asoció con un 27% más de riesgo de ASCVD; en un metaanálisis de ensayos aleatorizados, niveles ≥50 mg/dL frente a niveles bajos conllevaron un 40% más de riesgo. En pacientes con ASCVD establecida, niveles de Lp(a) ≥300 nmol/L frente a niveles muy bajos se asociaron con un 50% más de riesgo de eventos recurrentes. En cuanto al apoB, individuos con apoB elevado y colesterol LDL en objetivo presentaron entre un 40% y un 50% más de riesgo de infarto de miocardio respecto a aquellos con ambos parámetros bajos.

Estrategia escalonada para el manejo clínico

Los autores proponen un algoritmo secuencial de cinco pasos para optimizar el manejo lipídico más allá del colesterol LDL:

1. Paso 1 — Evaluar el colesterol LDL: Si no se alcanza el objetivo según la categoría de riesgo del paciente, maximizar la estatina e intensificar añadiendo ezetimiba, un inhibidor de PCSK9 y/o ácido bempedoico, según la magnitud del descenso adicional necesario, la preferencia del paciente y la disponibilidad.
2. Paso 2 — Evaluar colesterol no-HDL y apoB: Si están discordantemente elevados pese a LDL en objetivo, intensificar con la misma secuencia terapéutica.
3. Paso 3 — Evaluar triglicéridos y colesterol remanente: Para triglicéridos de 1,5–5,6 mmol/L, considerar icosapento de etilo 4 g/día en pacientes de alto riesgo en tratamiento con estatina; fenofibrato o bezafibrato para pacientes en objetivo de LDL con triglicéridos >2,3 mmol/L o con riesgo de pancreatitis grave, únicamente si el colesterol no-HDL o el apoB mejoran significativamente con la combinación.
4. Paso 4 — Medir Lp(a) al menos una vez: Si supera 100 nmol/L (≈50 mg/dL), intensificar el control global del riesgo cardiovascular, preferir inhibidores de PCSK9 (que reducen la Lp(a) un 15%–25%) y considerar los fármacos específicos en desarrollo cuando estén disponibles.
5. Paso 5 — Valorar profilaxis de pancreatitis: En hipertrigliceridemia grave (>5,65 mmol/L), considerar los inhibidores de apoC-III disponibles con esta indicación aprobada.

Nuevos fármacos para reducir el colesterol remanente

El colesterol remanente elevado representa una necesidad médica no cubierta de gran magnitud, especialmente en pacientes con enfermedad renal crónica, diabetes y obesidad. Los nuevos fármacos actúan aumentando la actividad de la lipoproteína lipasa mediante la inhibición de la apolipoproteína C-III (apoC-III), la proteína tipo angiopoyetina 4 (ANGPTL4), el complejo ANGPTL3/8 o la ANGPTL3, logrando reducciones del colesterol remanente de entre el 50% y el 90%.

Estos agentes se administran como oligonucleótidos antisentido (ASO) o ARN de interferencia (ARNi) conjugados con N-acetilgalactosamina (GalNAc) para captación selectiva hepática, o como anticuerpos monoclonales frente a proteínas circulantes. Entre los más avanzados se encuentran olezarsen y plozasiran (inhibidores de apoC-III), zodasiran y solbinsiran (inhibidores de ANGPTL3) y el anticuerpo MAR001 frente a ANGPTL4. En este momento, solo plozasiran tiene previsto un ensayo de fase 3 de resultados cardiovasculares. Los análogos del FGF21, como efruxifermin y pegozafermin —desarrollados inicialmente para la esteatohepatitis metabólica—, también podrían reducir triglicéridos y colesterol remanente, aunque sin ensayos de resultados cardiovasculares planificados.

Nuevos fármacos para reducir la Lp(a)

Aproximadamente el 20% de la población tiene niveles de Lp(a) superiores a 50 mg/dL (105 nmol/L). Cinco fármacos reductores de Lp(a) se encuentran en desarrollo activo, cuatro de ellos ya en ensayos de fase 3 de resultados cardiovasculares:

• Pelacarsen (ASO frente al ARNm del gen LPA): reducción de Lp(a) hasta el 80%. Ensayo Lp(a)HORIZON; resultados esperados en 2026.
• Olpasiran (ARNi): reducción hasta el 98%. Ensayo OCEAN(a); resultados esperados en 2027–2028.
• Lepodisiran (ARNi): reducción hasta el 98%. Ensayo ACCLAIM-Lp(a); resultados esperados en 2029.
• Muvalaplin (comprimido oral diario): reducción hasta el 86%, inhibiendo el ensamblaje de la partícula en plasma. Ensayo MOVE-Lp(a); resultados esperados en 2031.
• Zerlasiran (ARNi): reducción hasta el 99%. En fase 1–2; aún sin ensayo de fase 3 cardiovascular.

Inhibidores de apoC-III en la prevención de pancreatitis aguda

Hasta 2024, la reducción farmacológica del riesgo de pancreatitis en hipertrigliceridemia grave constituía una necesidad médica no cubierta. Los inhibidores de apoC-III olezarsen y plozasiran han demostrado en ensayos aleatorizados reducir los eventos de pancreatitis aguda en más del 80% en pacientes con síndrome de quilomicronemia familiar confirmado genéticamente o con hipertrigliceridemia grave (>5,65 mmol/L). Volanesorsen también está aprobado en Europa para esta indicación, aunque requiere monitorización de plaquetas por el riesgo de trombocitopenia severa. El beneficio de estos fármacos sobre el riesgo cardiovascular en hipertrigliceridemia moderada sigue siendo incierto y pendiente de ensayos específicos.

Mensajes clave

• El riesgo lipídico residual en la ASCVD está determinado por tres variables causales independientes: colesterol LDL, colesterol remanente y Lp(a); el apoB y el colesterol no-HDL integran las tres pero no las sustituyen en la evaluación individualizada.
• Por partícula, los remanentes confieren hasta 4 veces más riesgo de ASCVD que las LDL y la Lp(a) hasta 6 veces más; la Lp(a) actúa además por mecanismos independientes del colesterol, incluyendo inflamación y protrombosis.
• La Lp(a) debe medirse al menos una vez en todo paciente con perfil lipídico; el colesterol no-HDL y el apoB solo capturan entre el 6% y el 14% de su riesgo cardiovascular asociado en usuarios de estatinas.
• Los inhibidores de apoC-III (olezarsen, plozasiran) han demostrado reducir los eventos de pancreatitis aguda en más del 80% en hipertrigliceridemia grave, cubriendo una necesidad terapéutica de larga data.
• Cuatro fármacos específicos anti-Lp(a) están en ensayos de fase 3 con resultados esperados entre 2026 y 2031; sus resultados pueden marcar un hito comparable al del inicio de la era de las estatinas.

Relevancia y aplicación clínica

Esta revisión redefine el paradigma del manejo lipídico en la ASCVD al situar al colesterol remanente y a la Lp(a) como variables causales co-protagonistas junto al colesterol LDL, en lugar de factores secundarios. El mensaje central es que el perfil lipídico convencional centrado exclusivamente en el LDL puede pasar por alto una proporción significativa del riesgo cardiovascular residual, especialmente en pacientes con obesidad, diabetes, enfermedad renal crónica o hipertrigliceridemia.

En la práctica diaria, los autores proponen incorporar de forma sistemática el colesterol remanente y el colesterol no-HDL en cada perfil lipídico rutinario, y medir la Lp(a) al menos en la evaluación inicial de todo paciente. Esta información permite estratificar mejor el riesgo, personalizar la intensidad terapéutica y orientar la elección del fármaco: los inhibidores de PCSK9 son preferibles cuando la Lp(a) está elevada; el icosapento de etilo o los fibratos, en pacientes de alto riesgo con hipertrigliceridemia moderada-grave; y el ácido bempedoico como opción para intensificar el descenso del LDL en pacientes intolerantes a estatinas o que no alcanzan objetivo.

La llegada en los próximos dos a tres años de los primeros resultados de ensayos de fase 3 para Lp(a) y colesterol remanente puede representar un punto de inflexión histórico en la cardiología preventiva. Mientras tanto, la aplicación del algoritmo secuencial propuesto —maximizando el descenso del LDL, evaluando colesterol no-HDL, apoB, colesterol remanente, triglicéridos y Lp(a), y actuando sobre cada parámetro con las herramientas disponibles— permite mejorar ya de forma sustancial el control del riesgo lipídico residual en los pacientes más vulnerables.