Dapagliflozina y Síndrome de Apnea Hipopnea del Sueño: motivos para creer

El síndrome de apnea hipopnea del sueño (SAHS), con fenotipo obstructivo o central, es frecuente en la población general y en los pacientes con insuficiencia cardiaca independientemente de la fracción de eyección ventricular izquierda. Sus mecanismos fisiopatológicos incluyen activación del sistema nervioso autónomo, disfunción endotelial, cambios en la dinámica intratorácica de presiones, hipoxia intermitente y fragmentación del sueño, asociando un aumento de la incidencia de eventos cardiovasculares en el seguimiento.

Los iSGLT2 son un tratamiento prometedor tras constatarse una reducción en la incidencia de apnea del sueño considerada como efecto secundario en 2 ensayos con pacientes diabéticos obesos: empagliflozina en el estudio EMPAREG-OUTCOME y ertugliflozina en el VERTIS CV.

El impacto de la apnea en la evolución de la insuficiencia cardiaca incluyendo todo el espectro de fracción de eyección es el objeto del reciente subanálisis de los 11005 pacientes incluidos en los ensayos DAPA-HF y DELIVER.  La presencia de SAHS fue asignada por los investigadores y se ha considerado probablemente infraestimada, con una incidencia del 5.7% en pacientes con insuficiencia cardiaca y FEVI < 40% y del 7.8% en aquellos con FEVI ≥ 40%.

Los pacientes con apnea (n=755) eran más frecuentemente varones, con mayor porcentaje de obesos, historia de hipertensión arterial, fibrilación auricular y diabetes y menor filtrado glomerular. Respecto a la IC presentaban mayor FEVI, tiempo de evolución, clase funcional más avanzada y peor puntuación en el test de calidad de vida KCCQ.

La presencia de apnea del sueño asoció un aumento del riesgo del evento primario combinado de muerte cardiovascular o empeoramiento de insuficiencia cardiaca (HR 1.29; IC 95% 1.1-1.52) derivado de un aumento en la hospitalización sin cambios en la mortalidad. Comparado con placebo, dapagliflozina redujo la incidencia del evento primario y de los eventos secundarios incluyendo hospitalización por IC y mejoría en test de calidad de vida, de forma similar en pacientes con y sin apnea e independientemente de la FEVI (figura). Como consecuencia del aumento del riesgo, el NNT de dapagliflozina para los pacientes con apnea fue menor (16 vs 23 en pacientes sin historia de SAHS)  

Los mecanismos por los que dapagliflozina ejerce su efecto en la insuficiencia cardiaca son múltiples incluyendo la reducción del índice de masa corporal, congestión intra y extravascular, presiones de llenado y fibrosis cardiaca, fomentar el remodelado inverso, aumentar la producción de EPO y corregir la anemia, preservar la función renal, regular la producción de citoquinas y el metabolismo cardiorrenal, etc.

¿Puede además existir un efecto de dapagliflozina sobre la propia apnea del sueño?

En el estudio DAHOS, multicéntrico, prospectivo, aleatorizado y controlado, se incluyeron 107 pacientes hospitalizados o ambulatorios con edad 18-80 años, insuficiencia cardiaca sintomática estabilizada CF II a IV, FEVI < 40%, tratamiento médico optimizado de acuerdo con el criterio de su médico tratante, filtrado glomerular estimado ≥ 45 ml/min y un índice de apnea-hipopnea (IAH) reciente superior a 15. Una HbA1c ≥ 7% e historia relevante de EPOC/asma se consideraron criterios de exclusión.

Los participantes fueron distribuidos aleatoriamente en un grupo control (n=52) que recibió tratamiento optimizado de insuficiencia cardíaca con FEVI reducida (IECA/ARAII/ARNI, betabloqueantes, diuréticos del asa y espironolactona) y un grupo intervención (n=55) al que se añadió dapagliflozina 10 mg/día. El criterio de valoración principal fue la diferencia entre grupos en el IAH después de 3 meses de tratamiento. Los criterios secundarios de valoración fueron la comparación entre grupos del índice de desaturación de oxígeno, saturación mínima de oxígeno, máxima duración de apnea, factores inflamatorios (PCR, IL-6), puntuación los cuestionarios Epworth y de calidad de vida EQ-5D-3L y MLHFQ y FEVI.

Los grupos de comparación no presentaron diferencias significativas basales en edad, índice de masa corporal, factores de riesgo cardiovascular, presencia de fibrilación auricular, etiología de la insuficiencia cardiaca, NTproBNP, clase funcional, FEVI (media 33% en intervención y 31% en control) y tratamiento (destacando un muy alto porcentaje de pacientes con ARNI).

Tras 12 semanas de seguimiento, el grupo tratado con dapagliflozina mostró diferencias significativas con reducción del índice de masa corporal y mejoría en los parámetros del sueño, incluidos IAH, apnea más larga, índice de saturación de oxígeno, tiempo transcurrido con SpO2 < 90% y SpO2 media. También se produjeron mejoras en las puntuaciones Epworth, MLHFQ y EQ-5D-3L y reducción de los niveles de PCR e IL-6 respecto al grupo control. En este no se apreciaron cambios relevantes en los parámetros del sueño, aunque sí en los de remodelado ventricular, como podía esperarse tras 12 semanas de tratamiento médico con mejoría en el diámetro telediastólico VI, FEVI y niveles de NTproBNP. En los pacientes tratados con dapagliflozina se observó un incremento de FEVI significativamente mayor (FEVI final 39% vs 36%, p=0.003).

En conclusión, dapagliflozina es un tratamiento eficaz para la insuficiencia cardiaca con SAHS independientemente de la FEVI y existen datos prometedores sobre su utilidad en el tratamiento de este síndrome que deberán confirmarse específicamente en el futuro.