Introducción
La Fibrilación Auricular (FA) es la arritmia cardíaca más común, con una incidencia y prevalencia creciente con la edad, siendo documentada en >20% de pacientes >80 años. En los pacientes mayores, la fragilidad se asocia un aumento de riesgo tanto isquémico como hemorrágico, presentando un escenario complejo en muchos casos que puede desembocar en una terapia anticoagulante subóptima (Infratratamiento, interrupción del tratamiento).
Las guías de práctica clínica recomiendan preferentemente el inicio de Anticoagulantes Orales de Acción Directa (ACOD) frente a los Anticoagulantes Antagonistas de Vitamina K (AVK) en pacientes diagnosticados de FA, en base a los resultados de los ensayos clínicos pivotales RE-LY, ROCKET-AF, ARISTOTLE y ENGAGE-AF; y la simplificación del tratamiento para el paciente que ofrecen los ACODs frente a los AVK. El metaanálisis COMBINE-AF (2022) de los ensayos clínicos previamente mencionados refuerza el mejor perfil de eficacia/seguridad de los ACOD frente a AVK. El impacto del switch de tratamiento de AVK a ACOD en pacientes frágiles no se había estudiado, hasta la publicación del estudio FRAIL-AF.
El ensayo FRAIL-AF (2024) fue el primer estudio aleatorizado que evaluó directamente la estrategia de switch de AVK a ACOD vs mantener AVK, mostrando un mayor riesgo de sangrado con la estrategia de switch a ACOD. El presente subestudio del COMBINE-AF, pretende revisar la hipótesis del switch de AVK a ACOD en el paciente frágil.
Metodología
El estudio COMBINE-AF es un metaanálisis con datos individuales de 71683 pacientes, procedentes de los cuatro ensayos clínicos de fase 3 de los ACOD comercialmente disponibles en la actualidad en nuestro medio (RE-LY, ROCKET AF, ARISTOTLE y ENGAGE AF). En el presente subestudio, se seleccionaron específicamente a los pacientes que reunían las 3 características siguientes (Grupo de prueba):
- Edad ≥ 75 años.
- Score de fragilidad (Desarrollado específicamente para el subestudio, con rango de 0 a 18 puntos) ≥ 6 puntos.
- Experiencia en tratamiento con AVK.
Este subgrupo de pacientes se dividió entre los que mantuvieron AVK vs los pacientes que realizaron switch a ACOD tras la inclusión y aleatorización en los ensayos pivotales. Se comparó el endpoint primario compuesto de eficacia, incluyendo ictus o eventos embólicos sistémicos, así como los endpoint secundarios de muerte por cualquier causa, muerte cardiovascular, ictus hemorrágico, ictus isquémico y eventos embólicos sistémicos; el endpoint primario de seguridad fue el sangrado mayor definido por los criterios de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia (ISTH), otros eventos secundarios de seguridad incluyeron sangrado fatal, cualquier sangrado, sangrado intracraneal y sangrado gastrointestinal.
De manera paralela, se analizaron los eventos previamente mencionados en los pacientes que no cumplían de forma simultanea los 3 elementos del grupo prueba (siendo el grupo no-prueba). Se excluyeron del estudio los pacientes con tratamiento con Dabitgatran 110mg y Edoxaban 30/15mg por su uso no universalmente aceptado para la FA.
El seguimiento fue censurado a los 32 meses debido a las diferencias en la duración del seguimiento de cada uno de los ensayos clínicos incorporados al análisis.
Resultados
Se incluyeron 5913 pacientes en el grupo prueba, 3005 con switch a ACOD y 2908 con mantenimiento de AVK, las características basales en estos pacientes fueron similares (Edad media 79,8 vs 79,7 años, sexo femenino 41,2 vs 41,6%, mediana de CHADSVASc 5 puntos).
En los pacientes del grupo prueba (Frágiles, edad avanzada y uso previo de AVK), no se observaron diferencias significativas en el endpoint primario de eficacia entre ACOD y AVK (HR: 0,83 [IC: 0,65-1,07]) y con un efecto similar en el grupo no prueba. En cuanto a los endpoint secundarios de eficacia, solo se observó una reducción significativa de ictus hemorrágico en el grupo ACOD vs AVK (HR: 0,37 [IC: 0,19-0,70]) en el grupo prueba, con hallazgos similares en el grupo no prueba.
Respecto al endpoint primario de seguridad, la ocurrencia de sangrado mayor fue similar entre ACOD y AVK en el grupo prueba (HR: 1,06 [IC: 0,90-1,25]), aunque fue significativamente menor en el grupo no prueba (HR: 0,82 [IC: 0,76-0,89]). En el análisis de endpoints secundarios de seguridad, destaca el aumento significativo de sangrado gastrointestinal en los pacientes con ACOD, en el grupo prueba (HR: 1,83 [IC: 1,42-2,36]), así como la reducción de sangrado fatal (HR: 0,46 [IC: 0,23-0,90]) y hemorragia intracraneal (HR: 0,29 [IC: 0,17-0,48]), con un efecto similar en el grupo no prueba.
Se llevaron a cabo 2 análisis de sensibilidad:
- El primero de ellos modelando una distribución de ACOD similar a la del estudio FRAIL-AF (Uso de Rivaroxaban en el 50% de pacientes), sin apreciar diferencias en cuanto al endpoint de eficacia vs AVK, aunque apreciando diferencias en cuanto a los endpoint de seguridad, con menor riesgo de ictus hemorrágico (HR: 0,35 [IC: 0,15-0,64]), sangrado fatal (HR: 0,55 [IC: 0,32-0,90]) y hemorragia intracraneal (HR: 0,48 [IC: 0,32-0,73]); y mayor riesgo de sangrado mayor (HR: 1,21 [IC: 1,00-1,44]), gastrointestinal (HR: 2,16 [IC: 1,68-2,72]) o mayor y clínicamente relevante no mayor (HR: 1,15 [IC: 1,04-1,26]).
- El segundo análisis de sensibilidad incluyó únicamente a los ACOD Apixaban y Edoxaban, sin apreciar diferencias significativas con los resultados globales incluyendo los 4 ACODs.
Discusión
Los resultados del presente subestudio del COMBINE-AF, muestran una eficacia similar de switch a ACOD vs mantenimiento de AVK en pacientes frágiles y edad ≥ 75 años, con una reducción de sangrados fatales y hemorragias intracraneales, a costa de mayor sangrado gastrointestinal. Teniendo en cuenta estos resultados, conjuntamente con los del estudio original COMBINE-AF (Donde se observaron beneficios en cuando a endpoints de eficacia, incluyendo mortalidad en la totalidad de pacientes tratados con ACOD vs AVK), los autores concluyen que la estrategia de switch de AVK a ACOD en pacientes con FA, frágiles y edad ≥ 75 años es una elección razonable.
Estos hallazgos, discrepan de lo observado en el ensayo FRAIL-AF, publicado en el 2024. El estudio FRAIL-AF aleatorizó a 1330 pacientes con FA, edad ≥75 años, tratados previamente con AVK y fragilidad definida por el Groningen Frailty Indicator ≥3; a continuar AVK o hacer switch a un ACOD (Rivaroxabán 50%, Apixaban 17%, Edoxaban 16%, Dabigatran 9%). El endpoint primario fue sangrado mayor o clínicamente relevante no mayor (CRNM). El ensayo se detuvo prematuramente por futilidad tras 163 eventos primarios. Cambiar a ACOD aumentó el riesgo de sangrado (HR: 1,69 [IC: 1,23–2,32]), especialmente sangrados gastrointestinales y urogenitales. No se observaron reducciones en ictus ni mortalidad. Los autores concluyeron que el switch a ACOD se asoció a un mayor riesgo de sangrado.
Las diferencias entre ambos estudios podrían explicarse por varias razones, entre las que cabría destacar:
- Diseño: FRAIL-AF fue pragmático y abierto, con seguimiento corto (12 meses), mientras que COMBINE-AF integró ensayos aleatorizados de mayor tamaño y control, con seguimiento más prolongado.
- Selección de ACOD: en FRAIL-AF predominó el uso de Rivaroxabán (50%), asociado a mayor riesgo gastrointestinal, mientras que COMBINE-AF mostró resultados más favorables con Apixaban y Edoxaban.
- Definición de fragilidad: FRAIL-AF utilizó un cuestionario funcional (GFI), mientras que COMBINE-AF empleó un índice de comorbilidad (FI-18) desarrollado específicamente.
- Control de AVK: los pacientes en FRAIL-AF estaban en programas bien monitorizados de INR, lo que podría haber mejorado la seguridad de los pacientes tratados con AVK.
Limitaciones
Entre las limitaciones del subestudio del COMBINE-AF cabe mencionar la naturaleza post-hoc del mismo, la heterogeneidad de los ensayos clínicos pivotales que nutren el análisis, la exclusión de las dosis reducidas de Dabigatran y Edoxaban y la realización de subanálisis dentro de un subestudio.
Conclusiones
La evidencia derivada del subestudio del COMBINE-AF, teniendo en cuenta los hallazgos del FRAIL-AF, indican que la decisión de realizar switch de AVK a ACOD en pacientes frágiles con FA se debe considerar, siendo esta una decisión individualizada, discutida y consensuada con el paciente. Se deben tener en cuenta los riesgos hemorrágicos particulares de cada paciente, así como el perfil específico de cada ACOD en la decisión de switch.
Referencias:
Carlos Eduardo González Matos
