Resumen en audio · 2 minutos
Amilorida, diurético ahorrador de potasio: mecanismo de acción, dosis, hiperpotasemia y estudio SPARE (2026)
- Para qué sirve (ficha técnica): edema de origen cardiaco; cirrosis hepática con ascitis y edema; hipertensión arterial, en especial cuando puede preverse una pérdida de potasio. Las tres presentaciones comparten estas indicaciones; la del genérico las limita a adultos. No se recomienda en niños.
- Qué es y cómo actúa: diurético ahorrador de potasio (código ATC de la combinación, C03EA01). Bloquea el ENaC de la membrana luminal de la parte final del túbulo distal y del túbulo colector; no es un antagonista de la aldosterona y actúa aunque esta falte (ficha técnica, apartado 5.1). Reduce la excreción de potasio que provoca la hidroclorotiazida.
- Presentaciones (CIMA, 10 de octubre de 2026): tres comercializadas, todas en comprimidos de 5 mg de amilorida y 50 mg de hidroclorotiazida que se pueden partir; una es genérica. Con receta médica. No hay amilorida sola ni comprimidos de 2,5 mg/25 mg; la cápsula de atenolol, hidroclorotiazida y amilorida tiene la autorización revocada desde enero de 2024.
- Dosis (ficha técnica): un comprimido de 5 mg/50 mg al día. Edema de origen cardiaco: se puede subir sin pasar de 10 mg/100 mg al día; el mantenimiento, con la dosis más baja eficaz, puede ser intermitente. Cirrosis con ascitis: empezar con uno al día, subir de forma gradual hasta lograr la diuresis, sin pasar de dos, y bajar cuando se estabilice el peso. Hipertensión: un comprimido al día; algunos pacientes necesitan medio.
- Amilorida sola, no autorizada en España: 5-10 mg al día en el estudio SPARE y 10-20 mg en la fase abierta del PATHWAY-2; la guía ESC 2024 da 5 mg como dosis baja, 10 mg como estándar y 20 mg como alta (Tabla S7 del suplemento). Se solicita como medicamento no autorizado en España (Real Decreto 1015/2009).
- Potasio: la hiperpotasemia es frecuente (ficha del genérico) y ha sido mortal en ancianos y en pacientes graves con cirrosis o edema cardiaco y compromiso renal; vigilancia clínica, analítica y electrocardiográfica, y suspensión inmediata si aparece. Sin suplementos de potasio ni dieta enriquecida en potasio, salvo hipopotasemia grave o refractaria.
- Riñón e hígado: contraindicada en la anuria, la insuficiencia renal aguda, la enfermedad renal progresiva grave y la nefropatía diabética; con BUN >30 mg/100 mL o creatinina >1,5 mg/100 mL, solo con control frecuente de los electrolitos. La semivida de la amilorida pasa de 6-9 a 21-144 horas con un filtrado glomerular <50 mL/min (guía ESC 2026, Tabla S13 del suplemento). La ficha del genérico contraindica la insuficiencia hepática grave y el precoma de la cirrosis.
- Interacciones: otros ahorradores de potasio y suplementos de potasio (contraindicados); IECA, ARA-II, ciclosporina, tacrolimús, trilostano y AINE (hiperpotasemia); litio (por lo general, no se asocia a diuréticos); AINE, además, menos efecto diurético y fallo renal en ancianos.
- Embarazo y lactancia: no se recomienda el uso rutinario de diuréticos en el embarazo; la hidroclorotiazida atraviesa la placenta. En la lactancia, dos fichas técnicas piden interrumpirla si el tratamiento es imprescindible y la del genérico no la recomienda.
- Avisos de la hidroclorotiazida: cáncer de piel no melanoma ligado a la dosis acumulada, derrame coroideo con miopía aguda o glaucoma de ángulo cerrado, síndrome de dificultad respiratoria aguda (muy raro), hiperuricemia, hiperglucemia y lupus; puede dar positivo en controles antidopaje.
- Guías: ESC 2024 de hipertensión arterial (hipertensión resistente y tabla de dosis) y ESC 2026 de insuficiencia cardiaca (tablas prácticas del suplemento); detalle en el cuadro «Qué dicen las guías en 2026».
Bloque I · Práctica clínica
1 La molécula: quién es, qué hace y por qué importa
La amilorida se describió en 1967 (Teiwes y Toto, Am J Hypertens 2007) y probablemente sea el fármaco más infravalorado de la panoplia cardiovascular. Su clasificación habitual como «diurético ahorrador de potasio» es técnicamente correcta pero editorialmente injusta: la agrupa con la espironolactona y el triamtereno bajo un epígrafe funcional que esconde lo que realmente la hace singular. Mientras la espironolactona actúa sobre el receptor mineralocorticoide y el triamtereno bloquea el ENaC con menor selectividad, la amilorida es el inhibidor directo más específico del canal de sodio epitelial (ENaC) de uso clínico establecido. Esa especificidad no es un tecnicismo farmacológico: tiene consecuencias prácticas concretas en tres escenarios donde el ENaC está activado de forma independiente de la aldosterona y donde la espironolactona sencillamente no funciona.
Tres datos resumen el perfil de beneficio que justifica reivindicar a la amilorida en la práctica actual. En hipertensión resistente, en el estudio SPARE (JAMA 2025) la presión sistólica domiciliaria bajó 13,6 mmHg con amilorida y 14,7 mmHg con espironolactona, con una diferencia que cumplió el criterio de no inferioridad, y no hubo ginecomastia en ninguno de los dos grupos. En el síndrome de Liddle, el tratamiento son los bloqueantes del ENaC, la amilorida o el triamtereno (Orphanet), porque la espironolactona es inactiva frente a un ENaC constitutivamente abierto por una mutación, no por exceso de aldosterona. En el síndrome nefrótico, el estudio piloto AMILOR (Acta Physiologica 2024), terminado antes de tiempo por falta de reclutamiento, no encontró diferencias significativas con la furosemida en la reducción de la sobrehidratación. Tres situaciones, un mismo mecanismo, un fármaco que merece ser conocido con la profundidad que su biología justifica.
Si ya utilizas la amilorida en combinación con tiazida para proteger el potasio, lo que sigue te ayudará a entender cuándo merece ser protagonista y no solo complemento. Si nunca has recurrido a ella más allá del edema cardíaco de guardia, la evidencia del bloque II probablemente cambiará esa situación.
Diurético ahorrador de potasio · Bloqueante directo del canal de sodio epitelial (ENaC) · Código ATC: C03DB01 (monoterapia) / C03EA01 (combinación con tiazida)
Bloqueo directo del ENaC en la cara luminal de las células principales del túbulo distal y conducto colector, independiente de la aldosterona. A dosis altas: inhibición adicional del intercambiador Na⁺/H⁺ (NHE) y del intercambiador Na⁺/Ca²⁺
Oral. En España, únicamente en comprimidos de 5 mg de amilorida con 50 mg de hidroclorotiazida, que se pueden partir (tres presentaciones comercializadas en CIMA el 10 de octubre de 2026). La amilorida sola no está autorizada en España: se solicita como medicamento no autorizado (Real Decreto 1015/2009)
Combinación con hidroclorotiazida (ficha técnica): un comprimido de 5 mg/50 mg al día; en el edema y la cirrosis, máximo dos (10 mg/100 mg); en la hipertensión, algunos pacientes necesitan medio. Amilorida sola en los estudios de hipertensión resistente: 5-10 mg/día (SPARE) y 10-20 mg/día (PATHWAY-2). Empieza a actuar en unas 2 horas; efecto diurético máximo hacia las 4 horas, acción diurética eficaz durante unas 12 horas y actividad hasta unas 24 horas
Edema de origen cardíaco · Cirrosis hepática con ascitis y edema · Hipertensión arterial, en especial si puede preverse una depleción de potasio · Siempre en combinación fija con hidroclorotiazida
SPARE (JAMA 2025) · PATHWAY-2, subestudio 3 (Lancet Diabetes Endocrinol 2018) · PATHWAY-2 principal (Lancet 2015) · AMILOR, estudio piloto (Acta Physiol 2024)
2 Indicaciones aprobadas y perfil del candidato ideal
En España, la amilorida no está disponible como monoterapia: todas las presentaciones registradas en la AEMPS la combinan con hidroclorotiazida. Las indicaciones aprobadas en ficha técnica son tres:
- Edema de origen cardíaco: retención de líquidos por insuficiencia cardíaca, donde la amilorida añadida a la tiazida protege el potasio en pacientes que reciben glucósidos cardíacos o que tienen riesgo de arritmias.
- Cirrosis hepática con ascitis y edema: la ficha técnica pide empezar con un comprimido al día, subir de forma gradual hasta lograr una diuresis eficaz sin pasar de dos y bajar la dosis cuando el peso se estabilice, porque una pérdida de peso gradual reduce las reacciones adversas del tratamiento diurético en el cirrótico. La ficha del genérico la contraindica en la insuficiencia hepática grave y en el precoma asociado a la cirrosis.
- Hipertensión arterial, en especial cuando puede preverse una depleción de potasio (ficha técnica): por ejemplo, en pacientes digitalizados, con arritmias o con hipopotasemia basal.
| Perfil clínico | Razón principal del beneficio | Estudio / fuente de soporte |
|---|---|---|
| HTA resistente verdadera (triple terapia RAS + BCC + tiazida sin control) | ENaC activado por exceso de volumen / aldosteronismo subclínico; eficacia equiparable a espironolactona sin efectos hormonales | SPARE (JAMA 2025); PATHWAY-2 subestudio 3 (Lancet Diabetes Endocrinol 2018) |
| HTA resistente con intolerancia a espironolactona (ginecomastia, irregularidades menstruales) | Mismo mecanismo de retención de sodio, sin actividad antiandrogénica ni progestacional | SPARE (JAMA 2025); Lee y Park (Clin Hypertens 2025); ESC 2024, clase IIa, nivel B |
| Síndrome de Liddle (hipertensión joven, hipopotasemia, renina y aldosterona bajas, historia familiar) | Con el triamtereno, es el tratamiento: bloquea directamente el ENaC constitutivamente activo por mutación de ganancia de función; los antihipertensivos convencionales no son eficaces | Orphanet; Tetti y colaboradores (Int J Mol Sci 2018) |
| Síndrome nefrótico con edema resistente y proteinuria elevada | ENaC activado por proteasas urinarias (plasmina, uroquinasa) independientemente de la aldosterona; la amilorida bloquea el canal y la urocinasa luminal | AMILOR, estudio piloto (Acta Physiol 2024); Hinrichs y colaboradores (Curr Opin Nephrol Hypertens 2020) |
| IC con hipopotasemia inducida por diuréticos de asa o tiazidas en paciente digitalizado | Corrección del déficit de potasio sin requerir suplementos; prevención de arritmias por hipopotasemia | Ficha técnica AEMPS |
| Poliuria por litio (diabetes insípida nefrogénica inducida por litio) | El litio entra a las células principales a través del ENaC; bloquearlo reduce su acumulación y mejora la respuesta a la vasopresina. Uso fuera de ficha técnica, con amilorida sola; las fichas técnicas desaconsejan, por lo general, dar diuréticos con litio | Bedford y colaboradores (Clin J Am Soc Nephrol 2008): 11 pacientes, amilorida 10 mg/día 6 semanas frente a placebo; aumentó la osmolalidad urinaria máxima y la excreción de acuaporina 2 |
Tienes delante a un paciente de 30-40 años con hipertensión de difícil control, hipopotasemia persistente, renina y aldosterona bajas, y antecedentes familiares de hipertensión precoz o ictus joven. No hay causa secundaria obvia. Ese perfil describe el síndrome de Liddle hasta que se demuestre lo contrario. Pide estudio genético (genes SCNN1A, SCNN1B y SCNN1G), añade amilorida y una dieta hiposódica, y comprueba la respuesta: la presión baja, el potasio se normaliza y el diagnóstico se confirma funcionalmente. La espironolactona en ese paciente no funciona, y prescribirla sin diagnóstico retrasa la solución.
Hipertensión arterial (guía ESC 2024). En la hipertensión resistente, con la presión no controlada pese a los fármacos de primera línea, la guía propone añadir espironolactona (clase IIa, nivel B) y, si no es eficaz o no se tolera, cambiarla por eplerenona o añadir un betabloqueante si no estaba ya indicado y, a continuación, un antihipertensivo de acción central, un alfabloqueante, hidralazina o un diurético ahorrador de potasio (clase IIa, nivel B; Tabla de recomendaciones 30). La guía se publicó antes que el estudio SPARE. En su tabla de dosis (Tabla S7 del suplemento), la amilorida figura entre los diuréticos ahorradores de potasio con 5 mg al día como dosis baja, 10 mg como estándar y 20 mg como alta, en una toma, y la hidroclorotiazida con 12,5, 25 y 50 mg. En pacientes con enfermedad renal crónica o que toman medicación ahorradora de potasio, propone vigilar el potasio si aumenta el de la dieta, por ejemplo con sal enriquecida en potasio (clase IIa, nivel C). Para la hipertensión del embarazo recomienda como primera línea los calcioantagonistas dihidropiridínicos, preferiblemente el nifedipino de liberación prolongada, el labetalol y la metildopa (clase I, nivel C), y en su tabla de fármacos para la lactancia (Tabla S11 del suplemento) los diuréticos que figuran son la furosemida, la hidroclorotiazida y la espironolactona. El recorrido por perfil de paciente está en la guía interactiva de hipertensión arterial de CardioTeca.
Insuficiencia cardiaca (guía ESC 2026). La amilorida no figura en las tablas de recomendaciones de la guía. Los antagonistas del receptor mineralocorticoide se recomiendan en la insuficiencia cardiaca sintomática, sea cual sea la FEVI, para reducir las hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca y la muerte cardiovascular (clase I, nivel A; Tabla de recomendaciones 5). En sus tablas prácticas del suplemento, la guía incluye la amilorida y el triamtereno entre las interacciones que vigilar con IECA, ARA-II y sacubitrilo/valsartán (Tablas S4 y S5), propone retirarlos si el potasio o la creatinina suben en exceso y pide evitarlos con los antagonistas del receptor mineralocorticoide (Tabla S8). En su tabla de diuréticos de la insuficiencia cardiaca descompensada (Tabla S13), la amilorida actúa en la parte final del túbulo distal, con 5 mg de dosis de inicio, 10 mg de dosis habitual y 20 mg de dosis máxima al día, sin presentación intravenosa, un inicio de acción a las 2 horas por vía oral, una biodisponibilidad del 30-90 % y una semivida de 6-9 horas que llega a 21-144 horas con un filtrado glomerular inferior a 50 mL/min. Los diuréticos de la insuficiencia cardiaca, con sus dosis, están en la guía interactiva de insuficiencia cardiaca de CardioTeca.
Lo que aportan los estudios. En el estudio PATHWAY-2 (314 pacientes con hipertensión resistente, cruzado y doble ciego), la espironolactona de 25-50 mg bajó la presión sistólica domiciliaria 8,70 mmHg más que el placebo (IC 95 % 7,69-9,72) y 4,26 mmHg más que la media del bisoprolol y la doxazosina (IC 95 % 3,38-5,13); en su fase abierta (146 pacientes), la amilorida de 10 mg bajó la sistólica en consulta 20,4 mmHg (IC 95 % 18,3-22,5), frente a 18,3 mmHg (IC 95 % 16,2-20,5) con espironolactona de 25 mg, y el potasio medio pasó de 4,02 mmol/L con placebo a 4,50 mmol/L con amilorida. En el estudio SPARE (118 pacientes, abierto y con evaluación ciega de los resultados), la amilorida de 5-10 mg no fue inferior a la espironolactona de 12,5-25 mg: la sistólica domiciliaria bajó 13,6 y 14,7 mmHg a las 12 semanas (diferencia de -0,68 mmHg; IC 90 % -3,50 a 2,14). En el síndrome nefrótico, el estudio piloto AMILOR, terminado antes de tiempo, no encontró diferencias significativas con la furosemida en la reducción de la sobrehidratación. En 11 pacientes con diabetes insípida nefrogénica por litio, la amilorida de 10 mg durante 6 semanas aumentó frente a placebo la osmolalidad urinaria máxima y la excreción de acuaporina 2 (Bedford y colaboradores, 2008).
3 Dosificación, inicio del tratamiento y técnica de administración
Presentaciones disponibles en España y dosis autorizadas
La única forma de prescribir amilorida autorizada en España es la combinación fija con hidroclorotiazida, en comprimidos de 5 mg/50 mg que se pueden partir (CIMA, 10 de octubre de 2026). Cuando hace falta amilorida sola, como en la hipertensión resistente con una tiazida ya incluida en el triple tratamiento de base, hay que solicitarla como medicamento no autorizado en España pero sí en otros países (Real Decreto 1015/2009, capítulo IV). Es importante que lo conozcas para documentarlo adecuadamente y para explicar la situación al paciente.
| Fase | Dosis | Cuándo ajustar | Nota clínica |
|---|---|---|---|
| Inicio | 5 mg / 50 mg al día (un comprimido) | En el edema y la cirrosis, según la respuesta diurética y el potasio | Antes, potasio y función renal: contraindicada con potasio > 5,5 mEq/L. En la hipertensión, algunos pacientes necesitan medio comprimido (2,5 mg / 25 mg); en la cirrosis, empezar con un comprimido |
| Mantenimiento | La dosis más baja eficaz | Cuando se consigue la diuresis o se estabiliza el peso | En el edema cardiaco puede ser intermitente; en la cirrosis, reducción gradual del peso |
| Dosis máxima | 10 mg / 100 mg al día (dos comprimidos) en el edema cardiaco y la cirrosis | Solo si la respuesta es insuficiente | En la hipertensión, la ficha técnica no da un máximo y la del genérico señala poco efecto hipotensor adicional con más de 50 mg de hidroclorotiazida, salvo con una dieta rica en sodio. Los 20 mg de algunos estudios son de amilorida sola, que no está autorizada en España |
Instrucciones de administración
- Vía: oral, comprimidos.
- Frecuencia: una vez al día; en la hipertensión, el prospecto admite también repartir la dosis en dos tomas.
- Con o sin alimentos: los prospectos dicen que la mayoría de las personas toman los comprimidos con un poco de agua; la guía ESC 2026 de insuficiencia cardiaca da como desconocido el efecto de los alimentos sobre la absorción de la amilorida (Tabla S13 del suplemento).
- Comprimido fraccionable: las tres presentaciones se pueden partir para ajustar la dosis; la del genérico se divide en dosis iguales. Medio comprimido son 2,5 mg / 25 mg.
Dosis olvidada
Los prospectos dicen que no se tome una dosis doble para compensar la olvidada; el del genérico, que se omita la dosis olvidada y se tome la siguiente a la hora habitual.
Una vez que el edema se estabiliza y el peso del paciente se normaliza, la dosis de mantenimiento puede (y debe) ser inferior a la necesaria para la diuresis inicial. En el paciente cirrótico, la reducción gradual es especialmente importante para minimizar el riesgo de encefalopatía hepática y alteraciones electrolíticas. La ficha técnica pide un control cuidadoso de los electrolitos, más estrecho en ancianos, cirróticos y pacientes con compromiso renal.
En el paciente con hipertensión resistente verdadera (ya en triple terapia con SRAA + BCC + tiazida), la guía ESC 2024 propone añadir espironolactona (clase IIa, nivel B) y, si no es eficaz o no se tolera, eplerenona en su lugar o un betabloqueante y, a continuación, un antihipertensivo de acción central, un alfabloqueante, hidralazina o un diurético ahorrador de potasio (clase IIa, nivel B). En el estudio SPARE, posterior a la guía, la amilorida a 5-10 mg/día no fue inferior a la espironolactona a 12,5-25 mg/día en la presión domiciliaria a las 12 semanas. En España solo hay comprimidos de 5 mg/50 mg con hidroclorotiazida: si el paciente ya toma una tiazida, sumarlos duplica el diurético tiazídico, y la amilorida sola se solicita como medicamento no autorizado en España (Real Decreto 1015/2009). En la mujer en edad fértil, la ficha técnica de la combinación no recomienda el uso rutinario de diuréticos en el embarazo, y el estudio SPARE excluyó a las mujeres fértiles sin anticoncepción y a las lactantes. Documenta el motivo clínico con claridad.
Consideraciones nutricionales
Dado que la amilorida retiene potasio, el paciente debe evitar una ingesta excesiva de alimentos ricos en potasio durante el tratamiento (plátano, naranja, aguacate, frutos secos, legumbres). No se trata de prohibirlos, sino de no añadirlos de forma deliberada como sustituto de suplementos de potasio. Simultáneamente, la restricción de sodio refuerza el efecto antihipertensivo y diurético: recuérdasela al paciente en cada visita. La ficha técnica pide no usar suplementos de potasio ni una dieta enriquecida en potasio salvo en la hipopotasemia grave o refractaria, y la guía ESC 2024 propone vigilar el potasio en quien toma medicación ahorradora de potasio si aumenta el de la dieta, por ejemplo con sal enriquecida en potasio (clase IIa, nivel C).
4 Efectos adversos y cómo gestionarlos
Hipercaliemia: el efecto adverso principal
La hipercaliemia es el efecto adverso de mayor relevancia clínica y el principal motivo de discontinuación. Al bloquear el ENaC, la amilorida reduce la electronegatividad del lumen tubular, lo que disminuye la secreción de potasio por los canales ROMK. El riesgo es dosis-dependiente y se amplifica en presencia de insuficiencia renal, diabetes, edad avanzada y uso concomitante de fármacos que elevan el potasio.
Vigila el potasio: la ficha técnica pide vigilancia clínica, analítica y electrocardiográfica de la hiperpotasemia (potasio > 5,5 mEq/L), sobre todo en ancianos y en pacientes hospitalizados con cirrosis o con edema cardiaco y compromiso renal, graves o con tratamiento diurético intensivo, en los que se han comunicado casos mortales. Si aparece, se suspende de inmediato y, si hace falta, se toman medidas activas para bajar el potasio. La acidosis metabólica o respiratoria puede subirlo con rapidez. En el estudio SPARE, la dosis solo se doblaba si el potasio era inferior a 5,0 mmol/L.
Revisa la medicación concomitante: las fichas técnicas contraindican otros ahorradores de potasio y los suplementos de potasio, y avisan de más hiperpotasemia con IECA, ARA-II, ciclosporina, tacrolimús, trilostano y AINE. La guía ESC 2026 de insuficiencia cardiaca incluye la amilorida entre las interacciones que vigilar con IECA, ARA-II, sacubitrilo/valsartán y antagonistas del receptor mineralocorticoide, y con estos últimos añade la trimetoprima.
Instruye al paciente: calambres musculares, debilidad generalizada o palpitaciones deben consultarse antes de la próxima cita. Parecen inespecíficos, pero en un paciente con amilorida son señales de alerta electrolítica hasta que se demuestre lo contrario.
Otros efectos adversos relevantes
| Efecto adverso | Frecuencia | Mecanismo / comentario |
|---|---|---|
| Hipercaliemia | Frecuente (1-10 de cada 100) | Bloqueo del ENaC, menos secreción tubular de potasio. Puede ser grave y silente, y se han comunicado casos mortales en ancianos y en pacientes graves con compromiso renal. Vigilancia clínica, analítica y electrocardiográfica. |
| Hiponatremia | Poco frecuente | El componente tiazídico es el responsable principal. Puede ser grave y sintomática y requerir atención inmediata. |
| Náuseas, anorexia, diarrea, dolor abdominal; dispepsia | Frecuentes; dispepsia, poco frecuente | Molestia gastrointestinal directa. |
| Cefalea, mareo, debilidad, cansancio | Frecuentes | Relacionados con el efecto antihipertensivo y con la diuresis, especialmente al inicio. |
| Hipotensión ortostática | Poco frecuente | Se potencia con alcohol, barbitúricos y narcóticos. Precaución en ancianos. |
| Arritmia; taquicardia y angina de pecho | Arritmia, frecuente; taquicardia y angina, poco frecuentes | Un paciente con bloqueo cardiaco parcial desarrolló un bloqueo completo con amilorida (frecuencia no conocida). La hipopotasemia favorece la toxicidad digitálica. |
| Alcalosis hipoclorémica, hipopotasemia, hipomagnesemia, hipercalcemia, acidosis metabólica | Raras | La amilorida por sí misma tiende a la acidosis leve; la alcalosis hipoclorémica es principalmente tiazídica. |
| Hiperuricemia / gota | Hiperuricemia, frecuente; gota, poco frecuente | La hidroclorotiazida compite con el ácido úrico en la secreción tubular. Monitorizar en pacientes con hiperuricemia basal o historia de gota. |
| Hiperglucemia; intolerancia a la glucosa, hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia | Hiperglucemia, frecuente; las demás, poco frecuentes | Puede obligar a ajustar los antidiabéticos. |
| Impotencia; reducción de la libido | Impotencia, poco frecuente; libido, frecuencia no conocida | La ficha técnica no recoge ginecomastia. |
| Reacción anafiláctica | Rara | Suspender y tratar. |
| Trombocitopenia, anemia hemolítica, agranulocitosis, anemia aplásica | Muy raras | Con la amilorida, además, neutropenia (frecuencia no conocida). |
| Encefalopatía, pancreatitis, nefritis intersticial, edema pulmonar no cardiogénico y neumonitis | Muy raras | El síndrome de dificultad respiratoria aguda por hidroclorotiazida (muy raro) aparece entre minutos y horas tras la toma; tras él no se vuelve a dar hidroclorotiazida. |
| Derrame coroideo, miopía aguda y glaucoma secundario de ángulo cerrado | Frecuencia no conocida | Reacción idiosincrásica de las sulfonamidas, entre horas y semanas tras empezar: suspender cuanto antes. |
| Cáncer de piel no melanoma (basocelular y epidermoide) | Frecuencia no conocida | Asociado a la dosis acumulada de hidroclorotiazida: revisar la piel, protegerse del sol y reconsiderarla tras un cáncer de piel no melanoma. |
| Necrólisis epidérmica tóxica | Frecuencia no conocida | Descrita con la hidroclorotiazida. |
| Exacerbación de lupus eritematoso sistémico | Sin frecuencia en la ficha técnica | Se ha comunicado con las tiazidas. Vigilar en pacientes con enfermedad autoinmune de base. |
La espironolactona tiene actividad antiandrogénica y progestacional derivada de su unión cruzada a los receptores de hormonas sexuales, especialmente en varones: la ficha técnica de la espironolactona da la ginecomastia como su reacción adversa más frecuente, en el 13 % con dosis de hasta 100 mg y sobre todo en tratamientos de 2 a 7 meses, en general reversible al suspender. La amilorida carece de esta actividad hormonal cruzada porque su sitio de unión es el canal iónico luminal, no un receptor nuclear. En el estudio SPARE no hubo ginecomastia en ninguno de los dos grupos, con espironolactona a 12,5-25 mg/día. La ficha técnica de la combinación no recoge ginecomastia, pero sí impotencia (poco frecuente) y reducción de la libido (frecuencia no conocida). Este dato no es trivial: en un paciente hipertenso resistente que deberá tomar el cuarto fármaco de por vida, la tolerabilidad a largo plazo determina la adherencia tanto o más que la eficacia a 12 semanas.
5 Contraindicaciones y precauciones relevantes
Hiperpotasemia: potasio plasmático > 5,5 mEq/L.
Otros antikaliuréticos o suplementos de potasio: espironolactona, eplerenona, triamtereno u otros ahorradores de potasio, y suplementos de potasio, por la rápida elevación del potasio (la ficha técnica solo admite los suplementos en la hipopotasemia grave o refractaria, con control cuidadoso).
Función renal: anuria, insuficiencia renal aguda, enfermedad renal progresiva y grave, y nefropatía diabética. Con BUN > 30 mg/100 mL, creatinina > 1,5 mg/100 mL o urea > 60 mg/100 mL, solo con control frecuente y cuidadoso de los electrolitos y del BUN; la ficha del genérico la contraindica con urea > 10 mmol/L, diabetes o creatinina > 130 µmol/L si no se pueden vigilar con frecuencia los electrolitos y la urea.
Hipersensibilidad a la amilorida, a la hidroclorotiazida o a los excipientes y, en la ficha del genérico, a cualquier derivado de sulfonamida.
Solo en la ficha técnica del genérico: hiponatremia, hipercalcemia, insuficiencia hepática grave o precoma asociado a la cirrosis, y enfermedad de Addison.
Hidroclorotiazida tras un síndrome de dificultad respiratoria aguda causado por ella: no se vuelve a dar.
Excipientes: las tres llevan lactosa; una lleva amarillo anaranjado S (E-110), que puede provocar asma, sobre todo en alérgicos al ácido acetilsalicílico.
Precauciones de especial relevancia clínica
- Insuficiencia renal: la ficha técnica pide controlar la función renal, porque con la función renal alterada la hiperpotasemia puede aparecer con rapidez; con un aclaramiento de creatinina inferior a 30 mL/min los diuréticos tiazídicos no son eficaces, y si aparecen azotemia y oliguria hay que suspenderla. La semivida de la amilorida pasa de 6-9 horas a 21-144 horas con un filtrado glomerular inferior a 50 mL/min (guía ESC 2026 de insuficiencia cardiaca, Tabla S13 del suplemento).
- Insuficiencia hepática: las tiazidas se usan con precaución, porque pequeñas alteraciones del equilibrio hidroelectrolítico pueden precipitar un coma hepático; la ficha del genérico contraindica la insuficiencia hepática grave y el precoma asociado a la cirrosis. La amilorida no se metaboliza en el hígado, pero puede acumularse si aparece un síndrome hepatorrenal.
- Diabetes mellitus: las tiazidas pueden alterar la tolerancia a la glucosa y obligar a ajustar los antidiabéticos, incluida la insulina. Antes de empezar se valora la función renal, por el riesgo de hiperpotasemia, y el tratamiento se suspende al menos tres días antes de una prueba de tolerancia a la glucosa. La nefropatía diabética es una contraindicación.
- Embarazo y lactancia: no se recomienda el uso rutinario de diuréticos en la embarazada sana; la hidroclorotiazida atraviesa la placenta y puede causar ictericia fetal o neonatal, trombocitopenia y alteraciones electrolíticas. La ficha del genérico añade que no debe usarse para el edema o la hipertensión gestacional ni para la preeclampsia, ni para la hipertensión esencial del embarazo salvo en situaciones raras sin alternativa. En la lactancia, dos fichas técnicas piden interrumpirla si el tratamiento es imprescindible y la del genérico no lo recomienda; si se usa, a la dosis más baja posible.
- Ancianos: mayor riesgo de hipercaliemia, hipotensión ortostática y deterioro renal. Iniciar con la dosis mínima y revisar el ionograma en las primeras semanas.
- IECA / ARA-II / iSACUBi: la combinación con estos fármacos aumenta el riesgo de hipercaliemia. La ficha técnica solo la contempla si la justifica una hipopotasemia demostrada, con precaución y control frecuente del potasio. Además, pide suspender el diurético 2-3 días antes de empezar un IECA para reducir la hipotensión de la primera dosis.
- AINEs: reducen el efecto diurético, natriurético y antihipertensivo y, con la amilorida, pueden causar hiperpotasemia y fallo renal, sobre todo en ancianos; si se asocian, vigilar la función renal y el potasio.
- Litio: por lo general, no debe darse con diuréticos, que reducen su aclaramiento renal y aumentan el riesgo de intoxicación (fichas técnicas).
- Otras interacciones de las fichas técnicas: la colestiramina y el colestipol reducen la absorción de la hidroclorotiazida (un 85 % y un 43 % con una dosis única); los corticoides y la ACTH intensifican la hipopotasemia; el alcohol, los barbitúricos y los narcóticos potencian la hipotensión ortostática; los demás antihipertensivos suman su efecto; los antidiabéticos pueden necesitar ajuste. La ficha del genérico añade los citostáticos (más toxicidad medular), la clorpropamida y la carbamazepina (hiponatremia), la metildopa (hemólisis), el alopurinol (más hipersensibilidad) y la amantadina (más efectos adversos).
- Cirugía y anestesia: la ficha técnica no da una pauta de retirada antes de una intervención; recoge que la hidroclorotiazida puede aumentar la respuesta a los relajantes musculares no despolarizantes y disminuir la respuesta arterial a las aminas presoras, sin impedir su uso.
- Sobredosis: no hay antídoto específico ni se sabe si es dializable. Se suspende, se observa al paciente y el tratamiento es sintomático y de soporte, con control y corrección de la presión arterial; las fichas técnicas mencionan la provocación del vómito o el lavado gástrico. Lo más frecuente son la deshidratación y el desequilibrio electrolítico, con hipopotasemia, hipocloremia e hiponatremia por la hidroclorotiazida. Si hay hiperpotasemia, medidas activas para bajarla; con digital, la hipopotasemia puede agravar las arritmias (fichas técnicas, apartado 4.9).
- Otros avisos de la hidroclorotiazida: cáncer de piel no melanoma ligado a la dosis acumulada; derrame coroideo con miopía aguda o glaucoma de ángulo cerrado; síndrome de dificultad respiratoria aguda, muy raro; lupus; hiperuricemia y gota; hay que suspenderla antes de estudiar la función paratiroidea. Puede dar positivo en los controles antidopaje y, con poca frecuencia, causar debilidad, fatiga, mareo, estupor o vértigo, que desaconsejan conducir (ficha del genérico).
La ficha técnica española especifica que pacientes con BUN > 30 mg/100 ml o creatinina sérica > 1,5 mg/100 ml (equivalente a unos 133 μmol/L) deben tratarse solo bajo control estricto de electrolitos. Antes de iniciar la amilorida en un paciente con función renal comprometida, realiza una analítica basal con ionograma completo y determina el filtrado glomerular. No estimes la función renal por la creatinina aislada: un anciano con creatinina de 1,3 mg/dL puede tener un FG de 35 mL/min que te sitúa en la zona de precaución extrema.
6 Combinaciones farmacológicas y perspectivas por especialidad
Amilorida + diurético tiazídico (la combinación estándar)
Es la combinación registrada en España y la base de toda la experiencia clínica autorizada. La lógica es sencilla y elegante: los diuréticos tiazídicos actúan en el túbulo contorneado distal inicial y provocan hipopotasemia al aumentar el flujo de sodio hacia el túbulo colector, donde la electronegatividad luminal arrastra la secreción de potasio. La amilorida bloquea el ENaC en ese punto distal, neutralizando la pérdida de potasio sin mermar el efecto natriurético de la tiazida, que actúa en un segmento diferente. El resultado neto es una natriuresis potenciada con un balance de potasio más estable. Según la ficha técnica, la amilorida añadida a una tiazida o a un diurético de asa reduce la elevada excreción de potasio que estos producen cuando se dan solos.
Amilorida + diurético de asa (edema refractario)
En el edema refractario cardíaco o nefrótico, añadir amilorida a un diurético de asa representa una estrategia de bloqueo secuencial del nefrón que ataca dos puntos de reabsorción de sodio simultáneamente: el asa de Henle (diurético de asa) y el túbulo colector (amilorida). Esta estrategia es especialmente racional en el síndrome nefrótico, donde el ENaC activado por proteasas representa el principal mecanismo de retención de sodio distal. La combinación requiere monitorización electrolítica cuidadosa: el riesgo de hipopotasemia por el diurético de asa se compensa pero puede convertirse en hipercaliemia si la función renal se deteriora.
Amilorida y fármacos bloqueantes del SRAA (hipertensión resistente)
En el paciente con hipertensión resistente en triple terapia (bloqueante SRAA + BCC + tiazida), la guía ESC 2024 sitúa el diurético ahorrador de potasio después de la espironolactona y, si esta no es eficaz o no se tolera, de la eplerenona o el betabloqueante (clase IIa, nivel B). Esta combinación requiere especial cautela con el potasio porque el bloqueante del SRAA ya reduce la secreción de aldosterona, y al sumar amilorida se bloquean los dos mecanismos principales de excreción renal de potasio. La ficha técnica pide un control frecuente del potasio con IECA o ARA-II y suspender la amilorida si aparece hiperpotasemia.
Perspectiva del cardiólogo clínico
El cardiólogo encuentra a la amilorida principalmente en dos contextos: el control del potasio en la insuficiencia cardíaca tratada con diuréticos de asa y la hipertensión resistente. En el primer contexto, la guía ESC 2026 recomienda un antagonista del receptor mineralocorticoide en la insuficiencia cardiaca sintomática, sea cual sea la FEVI, para reducir las hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca y la muerte cardiovascular (clase I, nivel A); la amilorida no tiene evidencia de impacto en mortalidad en IC y no debe sustituir a los ARM con indicación establecida. Sin embargo, sí puede ser útil en el paciente con IC e hipopotasemia que no tolera los ARM. En la hipertensión resistente, el estudio SPARE (2025) la comparó con la espironolactona, con un resultado de no inferioridad, y el subestudio 3 del PATHWAY-2 la estudió en una fase abierta.
Perspectiva del nefrólogo
El nefrólogo es quien más puede rentabilizar la biología única de la amilorida. En el síndrome nefrótico, la retención de sodio es en gran parte independiente de la aldosterona y mediada por la activación proteolítica del ENaC, lo que hace del bloqueo directo de este canal la intervención más racional. En la insuficiencia renal, la ficha técnica pide un control frecuente de los electrolitos con BUN > 30 mg/100 mL o creatinina > 1,5 mg/100 mL, y la semivida de la amilorida se alarga mucho con un filtrado inferior a 50 mL/min (guía ESC 2026, Tabla S13 del suplemento). En el síndrome de Liddle, el tratamiento son los bloqueantes del ENaC, la amilorida o el triamtereno, con una dieta baja en sodio (Orphanet).
Perspectiva del endocrinólogo / internista
El endocrinólogo se encontrará con la amilorida principalmente en el diagnóstico diferencial de la hipertensión secundaria de baja renina. La supresión de renina y aldosterona en contexto de hipopotasemia plantea el diagnóstico diferencial entre síndrome de Liddle, seudohiperaldosteronismo por ingesta de regaliz, síndrome de aparente exceso de mineralocorticoides y otras entidades. En el síndrome de Liddle, la respuesta favorable a amilorida y la ausencia de respuesta a espironolactona son un elemento diagnóstico funcional de primer orden, antes incluso de la confirmación genética.
En CIMA figuraban el 10 de octubre de 2026 tres medicamentos comercializados con amilorida, todos en comprimidos de 5 mg de amilorida y 50 mg de hidroclorotiazida, uno de ellos genérico, con receta médica. La amilorida sola no está autorizada en España: para la hipertensión resistente, el síndrome de Liddle o el síndrome nefrótico con amilorida sola, se solicita como medicamento no autorizado en España pero sí en otros países, por la vía del Real Decreto 1015/2009 (capítulo IV). La cápsula de atenolol, hidroclorotiazida y amilorida tiene la autorización revocada desde enero de 2024.
Bloque II · Farmacología y evidencia
7 Efectos más allá del mecanismo principal: ENaC en múltiples tejidos
El canal de sodio epitelial no es exclusivo del riñón. El ENaC se expresa en la membrana apical de las células epiteliales de múltiples tejidos: pulmón, colon, glándulas sudoríparas, conductos salivares, endotelio vascular, piel y placenta. Esta distribución amplia explica por qué la amilorida ha sido explorada en contextos que van mucho más allá de la diuresis.
| Factor / sistema | Efecto observado | Fuente y magnitud |
|---|---|---|
| Presión arterial central | Reducción de PAS central de 7,68 mmHg tras 4 semanas de monoterapia en prehipertensos | Bhagatwala et al. J Clin Hypertens 2014 (n=17) |
| Rigidez arterial | Reducción de la velocidad de onda de pulso carótida-radial de 0,72 m/s | Bhagatwala et al. J Clin Hypertens 2014 |
| Función endotelial | Aumento de la dilatación mediada por flujo (FMD) de 2,2% tras 4 semanas | Bhagatwala et al. J Clin Hypertens 2014 |
| Sistema renina-angiotensina-aldosterona | Aumento reactivo de aldosterona sérica (5,85 ng/dL) por la retención de sodio bloqueada | Bhagatwala et al. J Clin Hypertens 2014 |
| Proteasas urinarias | Inhibición de la urocinasa (uPA) luminal, reduciendo la activación de plasminógeno a plasmina y la activación proteolítica del ENaC en el síndrome nefrótico | Stæhr et al. Am J Physiol Renal Physiol 2015 (ratas nefróticas y orina de pacientes) |
| ENaC endotelial vascular | Se especula que la sobrexpresión de ENaC vascular contribuye a la rigidez de la pared arterial; la inhibición podría tener efectos vasoprotectores independientes de la presión | Teiwes y Toto, Am J Hypertens 2007; Lee y Park, Clin Hypertens 2025 |
| Intercambiador Na⁺/H⁺ (NHE) | A dosis altas, inhibición del NHE con potencial efecto cardioprotector en la isquemia-reperfusión (aunque los ensayos clínicos con inhibidores NHE específicos han sido negativos) | Teiwes y Toto, Am J Hypertens 2007 |
En el estudio abierto y sin grupo control de Bhagatwala y colaboradores (J Clin Hypertens 2014), 17 adultos jóvenes con prehipertensión y un IMC medio de 28,5 kg/m² recibieron 10 mg/día de amilorida durante 4 semanas. La PAS periférica se redujo en 7,06 mmHg, la PAS central en 7,68 mmHg y la velocidad de onda de pulso carótida-radial (VOP) en 0,72 m/s. La dilatación mediada por flujo aumentó en 2,2%. Estos datos sugieren que el bloqueo del ENaC no solo reduce la presión de forma hidrostática, sino que podría mejorar la función vascular directamente. La limitación principal del estudio es el escaso tamaño muestral y la ausencia de comparador.
8 Mecanismo de acción en profundidad: el ENaC y su biología
Estructura y función del canal ENaC
El canal de sodio epitelial (ENaC) es una proteína heteromérica formada por tres subunidades homólogas: alfa (α), beta (β) y gamma (γ), codificadas respectivamente por los genes SCNN1A (cromosoma 12, 12p13.31), SCNN1B y SCNN1G (cromosoma 16, 16p12.2), según NCBI Gene. Cada subunidad tiene dos dominios transmembrana, un dominio extracelular globular y extremos amino- y carboxilo-terminales cortos en el citoplasma. La configuración funcional requiere la expresión simultánea de las tres subunidades. El canal opera en modo pasivo: el gradiente electroquímico creado por la Na⁺/K⁺-ATPasa basolateral mantiene la electronegatividad intracelular que impulsa al sodio a entrar desde el lumen tubular.
Regulación fisiológica del ENaC
La aldosterona es el principal regulador del ENaC en condiciones normales: al unirse al receptor mineralocorticoide, activa la transcripción de SGK1 (serum and glucocorticoid-regulated kinase 1), que fosforila y estabiliza el ENaC en la membrana apical al bloquear su internalización mediada por Nedd4-2 (una E3 ubiquitina ligasa). El resultado es más canales activos en la superficie celular y mayor reabsorción de sodio. La insulina, el IGF-1 y la vasopresina también activan el ENaC por vías independientes. La regulación negativa depende de la ubiquitinación del ENaC (mediante la vía Nedd4-2) y de su ulterior endocitosis y degradación en el proteasoma.
Mecanismo de inhibición por amilorida
La amilorida actúa directamente en el poro del canal ENaC desde la cara luminal. Entra al lumen tubular por filtración glomerular y secretada activamente; en ratas nefróticas tratadas con amilorida, su concentración en orina fue de 10-20 µmol/L (Stæhr y colaboradores, 2015). Su acción es competitiva con el sodio a nivel del sitio de unión en el poro del canal: al ocupar ese sitio, impide el paso de iones Na⁺ sin necesidad de interactuar con el receptor mineralocorticoide ni con ninguna vía intracelular de señalización. Esta independencia de la aldosterona es el elemento definitorio: la amilorida funciona igual si la aldosterona está alta, baja o es indetectable.
La espironolactona actúa inhibiendo la síntesis de las proteínas que activan el ENaC (fundamentalmente SGK1 y la síntesis de subunidades). Si el ENaC está constitutivamente activo por una mutación que impide su internalización (síndrome de Liddle), la reducción de la señal aldosterónica no cambia nada: el canal sigue abierto en la membrana. La amilorida, al actuar directamente en el poro desde el lumen, no necesita que la señal intracelular esté intacta ni que el mecanismo de síntesis sea relevante. Bloquea el paso del sodio con independencia de por qué el canal está ahí. Este concepto es la clave para entender todos los usos donde la amilorida supera a la espironolactona.
Consecuencias sobre el potasio y el eje renina-aldosterona
Al bloquear la entrada de sodio a las células principales, la amilorida reduce la electronegatividad eléctrica del lumen tubular, lo que disminuye la fuerza impulsora para la secreción de potasio a través de los canales ROMK (renal outer medullary potassium channel) y de la secreción de hidrógeno a través de las bombas H⁺-ATPasa de las células intercaladas. Consecuencias: retención de potasio, retención de hidrógeno (tendencia a la acidosis leve) y natriuresis. Como compensación reactiva, la retención de sodio bloqueada reduce la presión y el volumen sanguíneo, lo que activa el sistema renina-angiotensina y puede elevar los niveles de aldosterona, aunque sin efecto funcional sobre un ENaC bloqueado por amilorida.
9 El estudio SPARE (2025): amilorida frente a espironolactona en la hipertensión resistente
Diseño y población
El estudio SPARE (SPironolactone versus Amiloride for Treatment of REsistant Hypertension) es el primer ensayo clínico aleatorizado que compara directamente amilorida con espironolactona como cuarto fármaco en la hipertensión resistente. Publicado en JAMA en junio de 2025, fue un estudio prospectivo, abierto, con evaluación de criterios de valoración enmascarada (open-label, blinded endpoint), realizado en 14 centros de Corea del Sur. Se reclutaron 118 pacientes con presión sistólica en domicilio igual o superior a 130 mmHg tras un período de rodaje de 4 semanas con la triple combinación fija (ARA-II + BCC + tiazida). Según el registro del estudio en ClinicalTrials.gov (NCT04331691), se incluyeron pacientes de 19 a 75 años y se excluyeron, entre otros, los que tenían un filtrado glomerular estimado inferior a 50 mL/min/1,73 m², un potasio superior a 5,0 mmol/L, enfermedad cardiovascular conocida o insuficiencia cardiaca en clase III-IV de la NYHA, y las mujeres embarazadas, lactantes o fértiles sin anticoncepción.
Los 118 pacientes se aleatorizaron 1:1 a espironolactona 12,5 mg/día o amilorida 5 mg/día. Si la presión en domicilio seguía en 130 mmHg o más y el K⁺ sérico era inferior a 5,0 mmol/L a las 4 semanas, la dosis se doblaba (espironolactona a 25 mg, amilorida a 10 mg). La duración total fue de 12 semanas. El criterio de valoración principal fue el cambio en la PAS en domicilio respecto al basal. El margen predefinido de no inferioridad fue de 4,4 mmHg.
Resultados principales
PAS en domicilio a 12 semanas: amilorida -13,6 mmHg vs. espironolactona -14,7 mmHg. Diferencia intergrupos: -0,68 mmHg (IC 90%: -3,50 a 2,14), dentro del margen de no inferioridad predefinido de 4,4 mmHg.
Control de PAS (<130 mmHg en domicilio): 66,1% con amilorida vs. 55,2% con espironolactona (diferencia no significativa).
Control de PAS (<130 mmHg en consulta): 57,1% vs. 60,3%.
Seguridad: un caso de hipercaliemia con discontinuación en el grupo amilorida. Ningún caso de ginecomastia en ninguno de los dos grupos (a las dosis bajas utilizadas).
Conclusión: amilorida no inferior a espironolactona para la reducción de PAS en domicilio a 12 semanas en HTA resistente verdadera.
Implicación clínica práctica
El SPARE tiene varias limitaciones que debes conocer antes de generalizar sus conclusiones. Primera: las dosis utilizadas fueron bajas (espironolactona 12,5-25 mg, amilorida 5-10 mg) y no se compararon dosis más altas. Segunda: el contexto geográfico (Corea del Sur) puede no ser directamente extrapolable a la práctica española, aunque el perfil de paciente con hipertensión resistente es similar. Tercera: el seguimiento fue de solo 12 semanas, insuficiente para valorar beneficio cardiovascular a largo plazo. Cuarta: se excluyeron los pacientes con un filtrado glomerular estimado inferior a 50 mL/min/1,73 m² o un potasio superior a 5,0 mmol/L, los de más riesgo de hiperpotasemia.
El estudio SPARE es la única comparación aleatorizada directa entre amilorida y espironolactona en la hipertensión resistente. La guía ESC 2024, anterior a él, propone la espironolactona (clase IIa, nivel B) y, si no es eficaz o no se tolera, eplerenona o betabloqueante y, a continuación, otros fármacos, entre ellos un diurético ahorrador de potasio (clase IIa, nivel B). En el estudio, la presión sistólica en consulta inferior a 130 mmHg se alcanzó en el 57,1 % con amilorida y el 60,3 % con espironolactona.
10 El estudio PATHWAY-2 (2015 y 2018): espironolactona, bisoprolol, doxazosina y amilorida en la hipertensión resistente
El estudio principal PATHWAY-2 (Lancet, 2015)
El PATHWAY-2 es el estudio que estableció a la espironolactona como el cuarto fármaco de elección en la hipertensión resistente y, de forma indirecta, el que abrió el camino para el interés en la amilorida. Fue un ensayo cruzado, aleatorizado y doble ciego, realizado en 14 centros del Reino Unido sobre 314 pacientes con HTA resistente. Cada paciente recibió durante 12 semanas cada uno de los cuatro tratamientos (placebo, espironolactona 25-50 mg, bisoprolol 5-10 mg y doxazosina 4-8 mg), en orden aleatorio. El criterio principal fue el cambio en la PAS en domicilio.
Los resultados posicionaron a la espironolactona como el fármaco más eficaz: bajó la presión sistólica domiciliaria 8,70 mmHg más que el placebo (IC 95 % 7,69-9,72) y 4,26 mmHg más que la media del bisoprolol y la doxazosina (IC 95 % 3,38-5,13). El potasio superó 6,0 mmol/L en una ocasión en 6 de los 285 pacientes que la recibieron. El análisis de los mecanismos reveló que la HTA resistente era con frecuencia un estado de retención de sal mediado por aldosterona inapropiada (aldosteronismo subclínico), lo que explicaba la superioridad del antagonista mineralocorticoide.
El subestudio 3 del PATHWAY-2 (Lancet Diabetes Endocrinol, 2018): amilorida en fase abierta
Al terminar la fase principal del PATHWAY-2, 146 pacientes participaron en una fase abierta y opcional con amilorida 10-20 mg/día durante 6-12 semanas. No fue un ensayo aleatorizado de comparación directa, sino una extensión prospectiva de brazo único.
Reducción de PAS clínica con amilorida 10 mg: -20,4 mmHg (IC 95%: 18,3 a 22,5).
Reducción de PAS clínica con espironolactona 25 mg en el ensayo cruzado ciego: -18,3 mmHg (IC 95%: 16,2 a 20,5).
Potasio: el potasio plasmático medio subió de 4,02 mmol/L con placebo a 4,50 mmol/L con amilorida (p<0,0001); los síntomas adversos no se registraron de forma sistemática tras la fase doble ciego.
Interpretación: la magnitud del efecto hipotensor fue comparable, aunque la comparación no era directa y el contexto abierto introduce sesgo de medición.
Conclusión de los autores: «La amilorida parece ser un antihipertensivo tan eficaz como la espironolactona y podría ofrecer un tratamiento sustituto de la hipertensión resistente.»
Este subestudio fue el detonante de los esfuerzos posteriores por obtener evidencia aleatorizada directa, que finalmente llegó con el SPARE en 2025. La limitación metodológica del PATHWAY-2 subestudio 3 es la ausencia de aleatorización y enmascaramiento, lo que lo convierte en dato generador de hipótesis, no en evidencia definitiva.
11 Síndrome de Liddle y síndrome nefrótico
Síndrome de Liddle: cuando el canal está constitutivamente abierto
El síndrome de Liddle es una canalopatía autosómica dominante causada por mutaciones de ganancia de función en los genes SCNN1A, SCNN1B y SCNN1G, que codifican las subunidades alfa, beta y gamma del ENaC (Orphanet; Tetti y colaboradores, 2018); en 2018 se habían descrito 31 mutaciones causales en 72 familias. En las subunidades beta y gamma, las mutaciones se producen en el motivo PY del extremo C-terminal, que es la región de interacción con la ubiquitina ligasa Nedd4-2. Al perder este motivo de ubiquitinación, el ENaC no puede ser internalizado desde la membrana apical y queda constitutivamente expresado, reabsorbiendo sodio de forma continua e independiente de la aldosterona. Los niveles plasmáticos de aldosterona y renina están suprimidos como consecuencia del exceso de volumen, pero la supresión de aldosterona no reduce la actividad del canal mutado.
Clínicamente, el síndrome de Liddle debuta con hipertensión de inicio precoz (a veces en la segunda o tercera década), hipopotasemia, alcalosis metabólica, niveles bajos de renina y aldosterona, y antecedentes familiares positivos. El diagnóstico definitivo requiere confirmación genética, aunque la respuesta terapéutica diferencial es un elemento diagnóstico funcional de primer orden: la amilorida normaliza la presión y el potasio; la espironolactona no tiene ningún efecto, porque no hay aldosterona que antagonizar.
Ante un paciente joven con hipertensión difícil de controlar, hipopotasemia, aldosterona baja y sin causa secundaria obvia, solicita el estudio genético del ENaC y empieza amilorida. La respuesta positiva (normalización de la presión y el potasio) apoya funcionalmente el diagnóstico antes de que llegue el resultado genético. Su prevalencia es desconocida: Orphanet lo considera poco frecuente, con menos de 80 familias descritas en todo el mundo, y recoge muertes súbitas por ictus, infarto o arritmias por hipopotasemia grave. El diagnóstico cambia radicalmente el tratamiento de por vida y tiene implicaciones para el cribado familiar.
Síndrome nefrótico: el ENaC activado por proteasas
En el síndrome nefrótico, la retención masiva de sodio y el edema se deben en parte a un mecanismo que escapa a los abordajes diuréticos clásicos. Los estudios de los últimos dos decenios, en modelos animales y en muestras humanas, han demostrado que las proteínas filtradas anormalmente a través de la barrera glomerular dañada llegan al lumen tubular distal e incluyen proteasas como la plasmina, la uroquinasa (uPA) y la catepsina B. Estas proteasas activan proteolíticamente el ENaC al escindir la subunidad gamma (γENaC) en sitios específicos, lo que aumenta la conductancia unitaria del canal y eleva la reabsorción de sodio en el túbulo colector. Este mecanismo es completamente independiente de la aldosterona: el SRAA está habitualmente suprimido en el síndrome nefrótico, lo que explica por qué los IECA y la espironolactona tienen una eficacia limitada en el edema nefrótico.
La amilorida actúa en el síndrome nefrótico en dos niveles: primero, bloquea directamente el ENaC activado por las proteasas; segundo, alcanzando la orina tubular, inhibe la uroquinasa luminal, reduciendo la conversión de plasminógeno filtrado a plasmina activa y atenuando la cascada de activación del ENaC en el origen.
El estudio AMILOR (Amiloride versus furosemide for the treatment of edema in nephrotic syndrome) fue un ensayo clínico piloto, aleatorizado y de un solo centro, publicado en Acta Physiologica en 2024 por Schork y colaboradores. Comparó amilorida (5 mg/día de inicio, máximo 15 mg/día) con furosemida (40 mg/día, máximo 120 mg/día) durante 16 días, con hidroclorotiazida añadida desde el día 8 si hacía falta. La sobrehidratación, medida por bioimpedancia, bajó una mediana de 1,95 y 5,15 puntos porcentuales de agua extracelular a los 8 días, y de 10,10 y 7,40 a los 16 días, sin diferencias significativas entre los grupos. El estudio se terminó antes de tiempo por falta de reclutamiento y con poca potencia; sus autores concluyen que sugiere un efecto antiedematoso similar al de la furosemida y que hacen falta más estudios.
La implicación práctica inmediata es que en el paciente con síndrome nefrótico y edema resistente a los diuréticos de asa, una estrategia de bloqueo secuencial del nefrón que incluya amilorida (o triamtereno) tiene una base mecanística sólida y datos clínicos crecientes. En el caso clínico de Hinrichs y colaboradores (Physiol Rep 2018), añadir 5 mg de amilorida a cinco antihipertensivos, entre ellos un IECA y espironolactona, resolvió el edema y bajó la presión, pero el filtrado glomerular pasó de 41 a 29 mL/min y el potasio de 4,6 a 7,8 mmol/L. Además, en el paciente nefrótico con renina y aldosterona suprimidas, la espironolactona tiene lógicamente una eficacia reducida, lo que refuerza la preferencia por la amilorida en ese perfil.
Tabla resumen · Amilorida de un vistazo
| Aspecto | Dato clave | Fuente |
|---|---|---|
| Mecanismo | Bloqueo directo del ENaC en la cara luminal del túbulo distal y conducto colector. Independiente de la aldosterona | Ficha técnica, apartado 5.1 |
| Dosis estándar | Un comprimido de 5 mg/50 mg al día con hidroclorotiazida; máximo dos (10 mg/100 mg) en el edema y la cirrosis; en la hipertensión, algunos pacientes necesitan medio. Amilorida sola, no autorizada en España: 5-10 mg/día en el estudio SPARE y 10-20 mg/día en el PATHWAY-2 | Fichas técnicas; SPARE 2025; PATHWAY-2 2018 |
| Eficacia en HTA resistente | Reducción de PAS en domicilio de 13,6 mmHg. No inferior a espironolactona (diferencia: -0,68 mmHg; IC 90%: -3,50 a 2,14) | SPARE (JAMA 2025) |
| Control de PAS <130 mmHg | En domicilio, 66,1% con amilorida vs. 55,2% con espironolactona; en consulta, 57,1% vs. 60,3% (sin diferencias) | SPARE (JAMA 2025) |
| Eficacia en PATHWAY-2 subestudio | Reducción PAS clínica 20,4 mmHg (IC 95%: 18,3 a 22,5) con amilorida 10 mg en contexto abierto | PATHWAY-2 subestudio 3 (Lancet Diabetes Endocrinol 2018) |
| Efecto sobre el potasio | Retención de potasio; reduce la excreción urinaria de K⁺. Riesgo de hipercaliemia dose-dependiente | Ficha técnica AEMPS; SPARE 2025 |
| Indicación clave específica | Síndrome de Liddle (con el triamtereno, tratamiento de elección; antihipertensivos convencionales ineficaces). Síndrome nefrótico (activación proteolítica del ENaC; en el estudio piloto AMILOR, sin diferencias con la furosemida) | Orphanet; Tetti 2018; AMILOR 2024 |
| Principal efecto adverso | Hipercaliemia (frecuente en la ficha del genérico), con casos mortales en ancianos y pacientes graves con compromiso renal. Vigilancia clínica, analítica y electrocardiográfica; suspender si aparece | Ficha técnica AEMPS |
| Ventaja vs. espironolactona | Sin efectos antiandrogénicos ni progestacionales; su ficha técnica no recoge ginecomastia (sí impotencia y reducción de la libido). En el estudio SPARE no hubo ginecomastia en ningún grupo. Eficaz independientemente de los niveles de aldosterona | Fichas técnicas; SPARE 2025 |
| Contraindicación principal | Hipercaliemia (>5,5 mEq/L); otros ahorradores de potasio o suplementos de potasio; anuria, insuficiencia renal aguda, enfermedad renal progresiva grave y nefropatía diabética. La del genérico añade hiponatremia, hipercalcemia, insuficiencia hepática grave y enfermedad de Addison | Ficha técnica AEMPS |
| Disponibilidad en España | Solo en combinación fija con hidroclorotiazida, en comprimidos de 5 mg/50 mg (tres comercializados el 10/10/2026). La amilorida sola no está autorizada en España | CIMA-AEMPS |
| Guías 2024-2026 | ESC 2024 (hipertensión): en la hipertensión resistente, espironolactona (clase IIa, nivel B) y, si no es eficaz o no se tolera, eplerenona o betabloqueante y, a continuación, entre otros, un diurético ahorrador de potasio (clase IIa, nivel B); amilorida sola con 5, 10 y 20 mg al día como dosis baja, estándar y alta (Tabla S7). ESC 2026 (insuficiencia cardiaca): la amilorida no está en las tablas de recomendaciones; en la Tabla S13 del suplemento, 5 mg de inicio, 10 mg habituales y 20 mg de máximo; evitarla con los antagonistas del receptor mineralocorticoide (Tabla S8). | ESC 2024 HTA; ESC 2026 IC |
Preguntas frecuentes sobre amilorida
Referencias bibliográficas principales
- Lee CJ, Ihm SH, Shin DH, et al. Spironolactone vs Amiloride for Resistant Hypertension: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2025;333(23):2073-2082. SPARE.
- Williams B, MacDonald TM, Morant SV, et al. Endocrine and haemodynamic changes in resistant hypertension, and blood pressure responses to spironolactone or amiloride: the PATHWAY-2 mechanisms substudies. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018;6(6):464-475. doi:10.1016/S2213-8587(18)30071-8 PATHWAY-2 mecanismos subestudios.
- Williams B, MacDonald TM, Morant S, et al. Spironolactone versus placebo, bisoprolol, and doxazosin to determine the optimal treatment for drug-resistant hypertension (PATHWAY-2): a randomised, double-blind, crossover trial. Lancet. 2015;386(10008):2059-2068. PATHWAY-2.
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