1La molécula: quién es, qué hace y por qué importa
Dentro de la familia de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), el perindopril ocupa un lugar singular. No es el más antiguo ni el más prescrito en todas las indicaciones, pero sí el que cuenta con el programa de ensayos propios más diverso y metódicamente ejecutado: cuatro grandes estudios de resultados, todos publicados en The Lancet o revistas de primera línea, que abarcan desde la prevención del infarto en coronarios estables hasta la reducción de eventos renales en diabéticos tipo 2. Esa trayectoria le otorga una posición única en la cardiología actual: es el IECA de elección cuando el perfil del paciente coincide con alguna de esas poblaciones bien caracterizadas.
Los beneficios del perindopril se articulan en cuatro ejes con evidencia sólida. En cardiopatía coronaria estable, una reducción relativa del 20% en muerte cardiovascular, infarto y parada cardiaca (EUROPA, HR 0,80; IC95% 0,71-0,91; p=0,0003). En prevención secundaria del ictus en combinación con indapamida, una reducción del 43% en la recurrencia (PROGRESS, RRR 43%; IC95% 30-54%). En diabetes tipo 2 de alto riesgo vascular, una reducción del 14% en mortalidad total y del 21% en eventos renales (ADVANCE). Y en estrategia antihipertensiva, superioridad frente a la combinación betabloqueante-tiazida en reducción de eventos cardiovasculares y nueva diabetes (ASCOT-BPLA).
Si ya prescribes perindopril, lo que sigue te ayudará a optimizar cada decisión: qué dosis en qué indicación, cómo manejar los efectos adversos, cuándo combinarlo y cuándo el umbral beneficio-riesgo se vuelve desfavorable. Si aún no lo usas de forma habitual, la evidencia del Bloque II probablemente cambiará esa situación.
Inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA). Clase farmacológica C09AA según ATC. Profármaco hidrolizado a perindoprilato (metabolito activo).
Inhibe competitivamente la ECA (cininasa II), bloqueando la conversión de angiotensina I a angiotensina II. Reduce la resistencia vascular periférica, disminuye la secreción de aldosterona e incrementa los niveles de bradicinina (vasodilatación mediada por NO y prostaglandinas).
Oral, una vez al día. Profármaco lipofílico: alta penetración tisular. Biodisponibilidad del perindoprilato ~25%. Vida media de perindoprilato ~25 h. Efecto máximo 4-6 h tras la toma. Excreción renal.
HTA: 4 mg/día → 8 mg/día. Coronariopatía estable: 4 mg/día (2 sem.) → 8 mg/día. IC: 2 mg/día → 4 mg/día. Ancianos o con diurético: inicio 2 mg/día. Insuficiencia renal FGe 30-60: máx. 4 mg/día.
Hipertensión arterial. Insuficiencia cardiaca congestiva. Cardiopatía coronaria estable: reducción de riesgo de eventos cardíacos en pacientes con antecedentes de IAM o revascularización.
EUROPA (coronariopatía, 2003). PROGRESS (ictus/AIT, 2001). ADVANCE (diabetes tipo 2, 2007). ASCOT-BPLA (hipertensión, 2005). PEP-CHF (IC en ancianos, 2006).
2Indicaciones aprobadas y perfil del candidato ideal
Indicaciones aprobadas en España (ficha técnica AEMPS)
- Hipertensión arterial (en monoterapia o combinado con otros antihipertensivos).
- Insuficiencia cardiaca congestiva (en combinación con diuréticos no ahorradores de potasio y, si procede, digital).
- Reducción del riesgo de eventos cardíacos en pacientes con antecedentes de infarto de miocardio y/o revascularización coronaria (cardiopatía coronaria estable).
Aunque la ficha técnica no recoge explícitamente la prevención secundaria de ictus ni la diabetes tipo 2, el perindopril (especialmente en combinación con indapamida) dispone de evidencia de primer nivel en ambas indicaciones, lo que hace que las guías clínicas europeas lo sitúen como opción preferente en esos contextos.
Perfil del candidato ideal
| Perfil clínico | Razón principal | Ensayo de soporte |
|---|---|---|
| Coronario estable post-IAM o post-revascularización sin IC manifiesta | Reducción de muerte CV + IAM + parada cardiaca, independientemente de la PA basal | EUROPA (2003) |
| Ictus o AIT previo, independientemente del nivel de PA | Reducción del 43% en recurrencia de ictus (combinado con indapamida) | PROGRESS (2001) |
| Diabetes tipo 2 de alto riesgo vascular | Reducción de mortalidad total, eventos CV y eventos renales | ADVANCE (2007) |
| Hipertenso de riesgo moderado-alto que requiere combinación | Sinergia con amlodipino, metabolicamente neutro, sin nueva diabetes | ASCOT-BPLA (2005) |
| IC congestiva en anciano, FE conservada o levemente reducida | Reducción de hospitalizaciones por IC al año; datos más limitados a largo plazo | PEP-CHF (2006) |
| Hipertenso con hipertrofia ventricular izquierda | Regresión de HVI demostrada en combinación con indapamida (estudio REASON) | REASON (2004) |
Varón de 62 años con IAM hace 3 años, revascularizado mediante ICP, en tratamiento con estatina de alta intensidad y antiagregante. Fracción de eyección conservada (55%), sin signos de IC. PA en consulta 135/82 mmHg. Es exactamente el paciente del ensayo EUROPA: coronario estable sin IC ni hipertensión como criterio obligatorio de entrada. Prescribir perindopril 4 mg con escalada a 8 mg no es solo tratar la presión: es reducir su riesgo de un nuevo infarto o muerte cardiovascular en un 20% relativo, con independencia de cómo esté su PA.
3Dosificación, inicio del tratamiento y administración
Escalada de dosis por indicación
| Indicación | Fase inicial | Dosis inicial | Escalada | Dosis objetivo/máxima |
|---|---|---|---|---|
| Hipertensión arterial | Semanas 1-4 | 4 mg/día | Ajuste por respuesta tensional | 8 mg/día |
| Hipertensión + diurético previo | Semanas 1-2 | 2 mg/día | A 4 mg si bien tolerado | 8 mg/día |
| Coronariopatía estable | Semanas 1-2 | 4 mg/día (mañana) | A 8 mg tras 2 semanas | 8 mg/día |
| Insuficiencia cardiaca | Semanas 1-2 | 2 mg/día (mañana) | A 4 mg si PA y función renal permiten | 4 mg/día |
| Ancianos (≥75 años) | Semanas 1-4 | 2 mg/día | Valorar subir a 4-8 mg según tolerancia | 8 mg/día si FGe lo permite |
| Insuficiencia renal FGe 30-60 mL/min | Inicio | 2 mg/día | Valorar según tolerancia y función renal | 4 mg/día (máxima) |
Instrucciones de administración
- Vía: oral, comprimido.
- Frecuencia: una vez al día, preferiblemente por la mañana, antes del desayuno. La ingesta de alimentos puede reducir la absorción del profármaco.
- Relación con comidas: se recomienda tomar en ayunas o al menos 30 minutos antes del desayuno para maximizar la conversión a perindoprilato.
- Momento del día: la toma matutina coincide con el pico circadiano de activación del SRAA y con el mayor riesgo de eventos cardiovasculares en las horas siguientes.
Manejo de la dosis olvidada
Si el paciente olvida una dosis y lo recuerda el mismo día, puede tomarla en ese momento. Si lo recuerda al día siguiente, debe omitir la dosis olvidada y continuar con la pauta habitual. Nunca doblar la dosis. Dado que el efecto antihipertensivo del perindoprilato se mantiene más de 24 horas, el olvido ocasional tiene escasa repercusión clínica.
En pacientes con IC descompensada, hipovolemia, tratamiento diurético activo o hipertensión renovascular, la primera dosis de cualquier IECA puede desencadenar una caída brusca de la presión arterial (hipotensión de primera dosis). Con perindopril: inicia siempre a 2 mg en estos perfiles, administra la primera dosis por la noche con el paciente en observación inicial o con instrucción explícita de tumbarse ante sensación de mareo, y si es posible suspende el diurético 2-3 días antes. No olvides revisar PA, creatinina y potasio a los 7-14 días del inicio o tras cada ajuste de dosis.
Las fichas técnicas en España expresan la dosis de perindopril en función de la sal: la sal terbutilamina (la más habitual) tiene factor de conversión 1,366 respecto a la base de perindopril puro. La sal arginina se usa en algunos países europeos en proporciones distintas. Si cambias a un paciente de una presentación a otra, verifica que la equivalencia en perindopril base sea correcta. En la práctica clínica española, las dosis habituales de 4 mg y 8 mg de la sal terbutilamina son las que están en las fichas y ensayos de referencia.
4Efectos adversos y cómo gestionarlos
| Efecto adverso | Frecuencia | Mecanismo | Gravedad |
|---|---|---|---|
| Tos seca persistente | Muy frecuente (10-15%) | Acumulación de bradicinina | Moderada (causa principal de abandono) |
| Hipotensión | Frecuente (especialmente 1.ª dosis) | Vasodilatación brusca | Moderada-grave según contexto |
| Deterioro de función renal | Frecuente (transitorio y reversible en la mayoría) | Reducción de presión de filtración glomerular | Habitualmente leve; grave si estenosis bilateral |
| Hiperpotasemia | Frecuente (mayor riesgo con IRC, DM, diuréticos ahorradores K) | Descenso de aldosterona | Moderada-grave (riesgo arrítmico) |
| Angioedema | Poco frecuente (0,1-0,5%) | Bradicinina; mayor riesgo en raza negra | Potencialmente grave (obstrucción vía aérea) |
| Mareo / cefalea | Frecuente | Hipotensión relativa | Leve |
| Alteraciones del gusto (disgeusia) | Poco frecuente | Mecanismo no bien establecido | Leve |
| Rash cutáneo | Poco frecuente | Hipersensibilidad | Leve-moderada |
Tos: es un efecto de clase, no específico de perindopril. Si es intolerable, cambia a ARA II (no producen tos). Antes de atribuir la tos al fármaco, descarta IC descompensada, EPOC o reflujo gastroesofágico. La tos por IECA suele aparecer en las primeras semanas, es seca, persistente, sin producción de esputo y mejora al suspender el fármaco en 1-4 semanas.
Angioedema: obliga a retirada inmediata y definitiva de todos los IECA. Si afecta a lengua, glotis o laringe: adrenalina 0,5 mg IM y mantenimiento de vía aérea. El angioedema por IECA puede aparecer meses o años después del inicio del tratamiento. El riesgo es superior en pacientes de raza negra y en los tratados concomitantemente con sacubitrilo/valsartana (contraindicada junto con IECA).
Deterioro de función renal: un aumento de creatinina de hasta el 20-30% tras el inicio es esperable por el mecanismo hemodinámico (reducción de la presión intraglomerular) y no obliga a retirar el fármaco si se estabiliza. Aumentos superiores al 30%, persistentes, o con potasio >5,5 mEq/L, requieren revisión de la indicación, la hidratación y la medicación concomitante (AINEs, diuréticos).
Cuando inicias un IECA en un paciente con nefropatía diabética o IC, el ascenso moderado de creatinina en las primeras 2 semanas no debe interpretarse como fracaso: refleja la reducción de la hipertensión intraglomerular que, a largo plazo, es precisamente el mecanismo nefroprotetor. El umbral que sí obliga a revisar es un aumento de creatinina >30% sobre el basal o potasio >5,5 mEq/L, especialmente si coincide con deshidratación o toma de AINEs.
5Contraindicaciones y precauciones relevantes
Hipersensibilidad al perindopril, a cualquier otro IECA o a alguno de los excipientes (los comprimidos contienen lactosa).
Angioedema previo en tratamiento con IECA (angioedema hereditario o idiopático).
Uso concomitante con sacubitrilo/valsartana: el riesgo de angioedema es muy elevado. El intervalo mínimo entre la suspensión del IECA y el inicio de sacubitrilo/valsartana es de 36 horas.
Uso concomitante con aliskirén en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (FGe <60 mL/min).
Embarazo (segundo y tercer trimestre): fetotoxicidad grave (hipoplasia craneal, oligohidramnios, anuria fetal, muerte). No se recomienda tampoco en el primer trimestre.
Estenosis bilateral de arteria renal o estenosis de arteria de riñón único funcionante.
Insuficiencia renal grave (FGe <30 mL/min).
Precauciones de especial relevancia clínica
- Estenosis aórtica o mitral severa / miocardiopatía hipertrófica obstructiva: riesgo de hipotensión grave. Usar con máxima precaución si la indicación es ineludible.
- Insuficiencia renal leve-moderada (FGe 30-60 mL/min): reducir dosis a máximo 4 mg/día; monitorizar creatinina y potasio.
- Hipertensión renovascular: riesgo de hipotensión brusca y deterioro renal agudo. Si el diagnóstico no está establecido, no iniciar sin estudio previo.
- Pacientes negros: menor respuesta antihipertensiva (mayor prevalencia de baja renina) y mayor riesgo de angioedema. Considerar alternativas o usar en combinación con diurético tiazídico o calcioantagonista para optimizar el control tenisonal.
- Diabetes mellitus: potenciación del efecto hipoglucemiante en el primer mes de tratamiento; vigilar glucemia estrechamente.
- Cirugía y anestesia: informar al anestesista; en pacientes con IECA la respuesta hipotensora a la anestesia general puede ser más intensa.
- Intervenciones de aféresis LDL: riesgo de reacciones anafilactoides.
- Lactancia materna: se desaconseja el uso de perindopril durante la lactancia.
AINEs (incluyendo aspirina dosis altas): reducen el efecto antihipertensivo y aumentan el riesgo de deterioro renal agudo, especialmente en pacientes deshidratados o con función renal comprometida.
Diuréticos ahorradores de potasio y suplementos de K: riesgo de hiperpotasemia. No combinar salvo indicación muy precisa y monitorización estrecha.
Litio: los IECA aumentan la toxicidad del litio al reducir su excreción renal. No recomendar su combinación; si es inevitable, monitorizar litemia.
Sacubitrilo/valsartana: contraindicada la combinación (véase contraindicaciones absolutas).
Antidiabéticos orales e insulina: potenciación del efecto hipoglucemiante en el primer mes. Vigilar estrechamente.
6Combinaciones farmacológicas y perspectivas por especialidad
Perindopril + indapamida: la combinación con mayor evidencia en ictus y diabetes
La combinación fija perindopril/indapamida es la mejor estudiada en esta clase. En PROGRESS redujo el ictus recurrente un 43% (combinación, frente al 5% no significativo de la monoterapia con perindopril), y en ADVANCE redujo la mortalidad total, los eventos coronarios y los eventos renales en diabéticos tipo 2. La sinergia entre ambos fármacos va más allá del simple efecto aditivo sobre la presión arterial: indapamida reduce la volemia y la resistencia vascular periférica por mecanismos distintos al IECA, y su perfil metabólico (prácticamente neutro sobre glucosa, lípidos y ácido úrico a dosis bajas) complementa al perindopril.
Perindopril + amlodipino: la pareja del cardiólogo en hipertensión de riesgo
ASCOT-BPLA demostró que la combinación amlodipino (±perindopril) fue superior a atenolol (±bendroflumetiazida) en reducir los eventos cardiovasculares secundarios y la mortalidad total en hipertensos de riesgo moderado-alto. La combinación IECA-calcioantagonista ofrece ventajas metabólicas (sin efecto adverso sobre glucosa ni lípidos), reduce la incidencia de edemas maleolares asociados al calcioantagonista en monoterapia, y consigue mayor reducción de PA ambulatoria con menos variabilidad. Es la pareja preferida por las guías ESC/ESH cuando se necesita combinación en dos fármacos en un paciente de riesgo cardiovascular elevado sin contraindicación específica.
Perindopril + estatina: sinergismo en prevención secundaria coronaria
Un análisis conjunto de los datos individuales de los ensayos ADVANCE, EUROPA y PROGRESS (29.463 pacientes) confirmó que el beneficio del régimen basado en perindopril sobre los eventos cardiovasculares se mantuvo independientemente del uso de estatinas, aunque el beneficio absoluto era mayor en pacientes de mayor riesgo residual. No existe sinergia farmacológica directa, pero la combinación cubre dos vías etiopatológicas distintas (presión de perfusión y dislipemia aterogénica) y es prácticamente universal en los pacientes coronarios estables.
Perspectiva del cardiólogo de IC
En insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida (ICFEr), los IECA son tratamiento de base recomendado (Clase I, Nivel A) por las guías ESC. Sin embargo, el perindopril no es el IECA con mayor evidencia específica en IC sistólica: enalapril cuenta con los ensayos CONSENSUS y SOLVD, y es el comparador histórico de referencia. El perindopril en IC se usa en la práctica clínica por su comodidad posológica (una vez al día) y su tolerabilidad, pero en el contexto del paciente elegible para sacubitrilo/valsartana, recuerda que la transición requiere un intervalo de washout de 36 horas entre el último IECA y el inicio del ARNI para evitar angioedema. El ensayo PEP-CHF, el único gran estudio de perindopril específicamente en IC, se realizó en ancianos con IC predominantemente de fracción de eyección preservada, con resultados neutrales en el endpoint primario a largo plazo, aunque con reducción significativa de hospitalizaciones por IC al primer año.
Perspectiva del nefrólogo
En nefropatía diabética con proteinuria, los IECA son la primera línea de elección junto con los ARA II, por su capacidad de reducir la proteinuria más allá del simple control tensional. El perindopril comparte este efecto antiproteinúrico de clase. En el subanálisis de ADVANCE en pacientes con enfermedad renal crónica, el beneficio sobre los eventos renales se mantuvo a lo largo de todos los estadios de ERC estudiados. La precaución es la misma que con cualquier IECA: monitorización de creatinina y potasio, y ajuste de dosis en ERC estadio 3 (máximo 4 mg/día con FGe 30-60). No usar si FGe <30 mL/min.
Perspectiva del internista y médico de familia
El perfil de paciente pluripatológico típico del internista (hipertenso, diabético, con cardiopatía isquémica estable y deterioro renal leve-moderado) es precisamente aquel en el que la evidencia del perindopril es más densa. La monoterapia con perindopril o la combinación fija con indapamida cubre varias indicaciones simultáneamente con un comprimido diario, lo que favorece la adherencia. La financiación pública del perindopril y de sus combinaciones fijas en las indicaciones aprobadas en España facilita el acceso al tratamiento.
Una de las preguntas más debatidas en farmacología cardiovascular es si el beneficio de los IECA en pacientes coronarios estables normotensivos se debe únicamente al descenso de la presión arterial o existe un efecto pleiotrópico independiente. El ensayo EUROPA enroló pacientes con PA media de 137/82 mmHg, y la reducción de eventos fue de un 20% con solo 5 mmHg de bajada de PA sistólica, lo que ha alimentado la hipótesis de un efecto más allá del descenso tensional. Los mecanismos propuestos incluyen la mejora de la función endotelial, la reducción del estrés oxidativo vascular, efectos antiinflamatorios y estabilizadores de placa. Sin embargo, los ensayos de comparación activa han demostrado que el grado de bajada de PA explica gran parte del beneficio, y el debate sigue abierto. Lo relevante para la práctica: no dejes de prescribir perindopril en el coronario estable por el hecho de que «la tensión ya está controlada».
7Efectos más allá de la reducción tensional
Como todos los IECA, el perindopril exhibe un conjunto de efectos pleiotrópicos que exceden la simple bajada de presión arterial, y que han sido documentados en subanálisis de sus ensayos y en estudios mecanísticos independientes. Su mayor lipofilia respecto a otros IECA de referencia como el enalapril facilita la penetración tisular y la inhibición de la ECA en tejidos diana como la pared vascular y el miocardio.
| Factor / Sistema | Efecto documentado | Fuente y magnitud |
|---|---|---|
| Función endotelial | Mejoría de la vasodilatación dependiente del endotelio por aumento de biodisponibilidad de NO | Estudios mecanísticos en arterias de conductancia; efecto de clase IECA |
| Estrés oxidativo vascular | Reducción de la producción de superóxido por down-regulation de NADPH oxidasa | Modelos experimentales; contribuye a la estabilización de placa aterosclerótica |
| Hipertrofia ventricular izquierda | Regresión de HVI superior a betabloqueantes, documentada en el estudio REASON | REASON (2004): combinación perindopril/indapamida reduce índice de masa VI de forma significativa |
| Rigidez arterial | Reducción de la velocidad de onda de pulso (VOP) en arterias elásticas | Estudios con tonometría de aplanamiento; efecto favorable sobre presión de pulso |
| Fibrinólisis / coagulación | Reducción del inhibidor del activador de plasminógeno tipo 1 (PAI-1); mejora potencial del equilibrio fibrinolítico | Subanálisis de EUROPA; magnitud modesta |
| Función renal / proteinuria | Reducción de la proteinuria y de la presión intraglomerular por vasodilatación preferencial de arteriola eferente | Subanálisis ADVANCE (–21% en eventos renales); efecto de clase IECA |
| Metabolismo glucídico | Mejora de la sensibilidad a la insulina; reducción de nueva diabetes de aparición en combinación con amlodipino | ASCOT-BPLA (reducción de nueva DM vs atenolol/tiazida, datos secundarios) |
| Cognición / demencia | Subanálisis PROGRESS: la combinación perindopril+indapamida redujo el riesgo de demencia en un 23% y el deterioro cognitivo en un 22% | Tzourio C, et al. Arch Intern Med 2003; PMID 12742805 |
Uno de los hallazgos más llamativos del subanálisis cognitivo de PROGRESS fue que la combinación perindopril+indapamida redujo el riesgo de demencia post-ictus en un 23% (IC95% 0-41%, p borderline) y el deterioro cognitivo en un 22% (IC95% 2-38%, p=0,05), mientras que el perindopril en monoterapia no mostró efecto significativo en ninguno de estos endpoints. El mayor descenso de la PA con la combinación explica probablemente gran parte de este beneficio, pero el hallazgo ha reforzado el interés en el control tensional como diana en la prevención del deterioro cognitivo vascular.
8Mecanismo de acción en profundidad
El perindopril es un profármaco: el comprimido que ingiere el paciente contiene perindopril terbutilamina (o arginina), que es farmacológicamente inactivo y se convierte por hidrólisis hepática e intestinal en perindoprilato, el metabolito activo. Esta característica de profármaco tiene consecuencias farmacológicas relevantes: la mayor lipofilia del precursor facilita la absorción y la distribución tisular, mientras que el metabolito activo ejerce la inhibición enzimática en los tejidos diana.
El sistema renina-angiotensina-aldosterona y el punto de acción
La ECA (también llamada cininasa II o quinaprílasa) es una exopeptidasa de membrana que cataliza dos sustratos fundamentales: convierte la angiotensina I (decapéptido inactivo) en angiotensina II (octapéptido vasoconstrictor activo) y degrada la bradicinina (vasodilatador). El perindoprilato actúa como inhibidor competitivo de este enzima uniéndose al ion zinc del sitio activo mediante su grupo carboxilo, desplazando al sustrato fisiológico.
Al inhibir la ECA, el perindoprilato consigue dos efectos simultáneos y sinérgicos:
- Reducción de angiotensina II: menos vasoconstricción por los receptores AT1 en la musculatura lisa vascular, menos secreción de aldosterona (menos retención de sodio y agua), menos activación simpática central y periférica, y menos proliferación y remodelado celular vascular y miocárdico.
- Aumento de bradicinina: la bradicinina, que también es sustrato de la ECA, se acumula al no ser degradada. Actúa sobre los receptores B2 del endotelio, estimulando la síntesis de óxido nítrico (NO), prostaciclina y factor hiperpolarizante derivado del endotelio, produciendo vasodilatación, efectos antitrombóticos y modulación del tono simpático.
El aumento de bradicinina mediado por la inhibición de la ECA es responsable, con toda probabilidad, tanto de parte de los efectos cardioprotectores de los IECA (vasodilatación mediada por NO, efectos antitrombóticos, cardioprotección en isquemia) como del efecto adverso más frecuente: la tos seca. La bradicinina estimula las fibras aferentes C del árbol bronquial, generando el reflejo de tos. Los ARA II, que bloquean el receptor AT1 de la angiotensina II sin interferir con la degradación de bradicinina, no producen tos (ni, en teoría, comparten todos los beneficios mediados por bradicinina). Este dato explica por qué el intercambio IECA-ARA II, aunque clínicamente equivalente en la mayoría de los endpoints, puede no ser farmacológicamente idéntico.
Farmacocinética: lo que el clínico necesita saber
- Absorción: el perindopril se absorbe rápidamente (~75%) y se transforma en perindoprilato; la biodisponibilidad del metabolito activo es aproximadamente del 25%, reducida por la ingesta de alimentos, de ahí la recomendación de tomar en ayunas.
- Distribución: alta lipofilia del profármaco; penetración en tejido vascular, miocardio, cerebro y riñón, donde la inhibición de la ECA tisular puede ser relevante para los efectos organoprotectores.
- Metabolismo: hidrolisis hepática e intestinal a perindoprilato. No requiere metabolismo de fase I microsomal (CYP450), por lo que tiene escasas interacciones farmacocinéticas con fármacos metabolizados por citocromo P450.
- Eliminación: fundamentalmente renal (perindoprilato libre y conjugados). La vida media de eliminación del perindoprilato activo unido a tejidos es de aproximadamente 25 horas, lo que fundamenta la dosis única diaria. En insuficiencia renal, la acumulación obliga a reducir la dosis (FGe 30-60: máx. 4 mg; contraindicado si FGe <30 mL/min).
9Ensayo EUROPA: la piedra angular en coronariopatía estable
Diseño y población
El ensayo European trial on Reduction Of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease (EUROPA) fue un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo realizado en 12.218 pacientes con cardiopatía coronaria estable de 24 países europeos. El criterio de inclusión fundamental era la presencia de coronariopatía estable documentada sin IC manifiesta ni hipertensión como criterio obligatorio de entrada, lo que permitió evaluar el beneficio del IECA más allá del control tensional. Los pacientes recibieron perindopril 8 mg/día o placebo durante una media de 4,2 años. La edad media era de 60 años, el 85% eran varones, y el 65% tenían antecedentes de IAM previo.
Resultados principales
El endpoint primario (combinado de muerte cardiovascular, IAM no fatal y parada cardiaca) se redujo un 20% relativo en el grupo perindopril (RRR 20%; IC95% 9-29%; p=0,0003). En valores absolutos, la tasa de eventos fue del 8,0% en el grupo perindopril frente al 9,9% en el grupo placebo. El número de pacientes necesarios a tratar (NNT) para prevenir un evento en 4 años fue de aproximadamente 50.
12.218 pacientes · Seguimiento medio 4,2 años · Endpoint primario (muerte CV + IAM no fatal + PCR): 8,0% vs 9,9% · RRR 20% (IC95% 9-29%) · p=0,0003 · NNT ~50 en 4 años. El beneficio fue consistente en todos los subgrupos preespecificados, incluyendo pacientes con o sin IAM previo, con o sin antecedente de revascularización, y con PA basal normal o elevada.
Implicación clínica práctica
EUROPA estableció que el perindopril 8 mg/día reduce el riesgo cardiovascular en el coronario estable con independencia de la presión arterial basal. No es un tratamiento para la presión: es un tratamiento para la placa. Esta distinción conceptual es fundamental en la consulta: no retires el perindopril porque el paciente llega con la PA de 120/75 mmHg. El beneficio fue demostrado con perindopril 8 mg, que es la dosis objetivo a alcanzar titulando desde 4 mg.
HOPE (ramipril en pacientes de alto riesgo vascular) y EUROPA (perindopril en coronarios estables) llegaron a conclusiones similares pero con poblaciones distintas. HOPE incluyó pacientes con mayor comorbilidad y mayor nivel de PA basal, mientras que EUROPA fue más puro en seleccionar coronarios estables sin HTA obligatoria. Ambos reforzaron el concepto de que los IECA tienen un beneficio cardiovascular en pacientes de riesgo que va más allá del descenso tensional, aunque en ambos casos hubo algún grado de reducción de PA. La pregunta de si el beneficio es completamente independiente de la PA sigue siendo objeto de debate metodológico.
10Ensayo PROGRESS: ictus, indapamida y la combinación que marca la diferencia
Diseño y población
El ensayo Perindopril pROtection aGainst REcurrent Stroke Study (PROGRESS) incluyó a 6.105 pacientes con ictus o AIT previo de 172 centros en Asia, Australasia y Europa. A diferencia de lo que cabría esperar, el 48% de los participantes no tenían hipertensión en el momento de la aleatorización. Los pacientes fueron asignados a tratamiento activo (perindopril 4 mg obligatorio para todos + indapamida opcional a discreción del médico) o placebo. El 60% de los pacientes en tratamiento activo recibió la combinación perindopril+indapamida, y el 40% restante recibió perindopril en monoterapia. El seguimiento medio fue de 3,9 años.
Resultados principales
El tratamiento activo global redujo el ictus en un 28% relativo (IC95% 17-38%; p<0,001). Sin embargo, el hallazgo más llamativo fue la marcada diferencia entre los dos subgrupos:
- Combinación perindopril+indapamida: RRR de ictus 43% (IC95% 30-54%); descenso de PA 12/5 mmHg.
- Perindopril en monoterapia: RRR de ictus 5% (IC95% -19% a +23%; no significativo); descenso de PA 5/3 mmHg.
6.105 pacientes · Seguimiento 3,9 años · Todos los pacientes en tratamiento activo: ictus en 307/3051 (10%) vs 420/3054 (14%) · RRR global 28% · Combinación (n=1.770 activo): RRR 43% (IC95% 30-54%) · Monoterapia (n=1.281 activo): RRR 5% (NS). Reducción de PA combinación: 12/5 mmHg. Reducción de PA monoterapia: 5/3 mmHg. La reducción del ictus hemorrágico fue del 50% con la combinación.
Implicación clínica práctica
El perindopril en monoterapia no redujo significativamente el ictus recurrente en PROGRESS. El beneficio lo trajo la combinación con indapamida, y es probable que el mayor descenso de PA con la combinación explique gran parte de esa diferencia. Esto no invalida el uso de perindopril en pacientes con ictus/AIT previo, sino que indica que en este contexto la estrategia correcta es la combinación perindopril+indapamida desde el inicio. La guía ESC/AHA de ictus recomienda IECA (especialmente junto con diurético tiazídico o tiazida-like) para la prevención secundaria del ictus con independencia de la PA basal.
11Ensayo ADVANCE: diabetes tipo 2, más vivo, más sano, con menos daño renal
Diseño y población
El ensayo Action in Diabetes and Vascular disease: preterAx and diamicroN Controlled Evaluation (ADVANCE) fue un ensayo factorial 2x2 que incluyó dos ramas independientes: control intensivo de glucosa (rama glucémica) y tratamiento con combinación fija perindopril/indapamida (rama de presión arterial). La rama de PA incluyó 11.140 pacientes con diabetes tipo 2 de alto riesgo vascular (7,5 o más años de evolución o factores de riesgo adicionales), aleatorizados a perindopril 4 mg/indapamida 1,25 mg fija o placebo añadido al tratamiento habitual. El seguimiento medio fue de 4,3 años. La PA media al inicio era de 145/81 mmHg, y aproximadamente el 73% tomaban ya antihipertensivos.
Resultados principales
El tratamiento con perindopril/indapamida redujo la PA en 5,6/2,2 mmHg más que el placebo. A pesar de esta modesta diferencia tensional, los resultados fueron clínicamente relevantes:
- Endpoint primario combinado (macrovascular + microvascular): RRR 9% (p=0,041).
- Mortalidad total: RRR 14% (p=0,025).
- Mortalidad cardiovascular: RRR 18% (p=0,027).
- Eventos coronarios totales: RRR 14% (p=0,02).
- Eventos renales totales: RRR 21% (p<0,0001).
11.140 pacientes con DM2 · Seguimiento 4,3 años · Reducción de PA adicional: 5,6/2,2 mmHg · Mortalidad total: RRR 14% (HR 0,86; IC95% 0,75-0,98; p=0,025) · Mortalidad CV: RRR 18% (HR 0,82; IC95% 0,68-0,98; p=0,027) · Eventos renales: RRR 21% (p<0,0001). Estos beneficios fueron consistentes con independencia del nivel de PA basal (incluyendo pacientes no hipertensos).
Implicación clínica práctica
ADVANCE es el argumento más sólido para incorporar perindopril (en combinación con indapamida) en el tratamiento del diabético tipo 2 de alto riesgo vascular, independientemente de si cumple criterios estrictos de hipertensión. El beneficio sobre los eventos renales (–21%) es especialmente relevante para un fármaco que actúa en gran parte mediante reducción de la hiperfiltración glomerular.
12Ensayo ASCOT-BPLA: dos estrategias antihipertensivas frente a frente
Diseño y población
El ensayo Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial — Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA) aleatorizó a 19.342 pacientes hipertensos de riesgo cardiovascular moderado-alto (al menos tres factores de riesgo cardiovascular adicionales) en dos estrategias antihipertensivas: (a) amlodipino 5-10 mg con adición de perindopril 4-8 mg si se necesitaba y (b) atenolol 50-100 mg con adición de bendroflumetiazida 1,25-2,5 mg más potasio si se necesitaba. Las dosis se titraron para alcanzar objetivos de PA. El ensayo fue interrumpido prematuramente (tras 5,5 años de seguimiento medio en lugar de los 6,5 previstos) por recomendación del comité de seguridad, al observar una diferencia significativa en mortalidad total a favor del grupo amlodipino/perindopril.
Resultados principales
El endpoint primario preespecificado (IAM no fatal + cardiopatía isquémica fatal) no alcanzó significación estadística (RRR 10%, p=0,1052), en parte porque el ensayo fue detenido antes de completar el seguimiento planificado. Sin embargo, varios endpoints secundarios y exploratorios sí mostraron diferencias significativas a favor de la estrategia amlodipino/perindopril:
- Mortalidad total: RRR 11% (HR 0,89; IC95% 0,81-0,99; p=0,0247).
- Ictus total: RRR 23% (p=0,0003).
- Todos los eventos y procedimientos cardiovasculares: RRR 16% (p<0,0001).
- Nueva diabetes de aparición: RRR 30% (p<0,0001).
19.342 pacientes · Seguimiento ~5,5 años (interrumpido prematuramente) · Endpoint primario: RRR 10% (p=0,1052; NS) · Mortalidad total: HR 0,89 (IC95% 0,81-0,99; p=0,0247) · Ictus: RRR 23% (p=0,0003) · Nueva DM: RRR 30%. La diferencia de PA al final del estudio entre los dos grupos fue de 2,7/1,9 mmHg, superior al grupo amlodipino/perindopril. Al final del ensayo, el 78% del grupo amlodipino y el 63% del mismo grupo tomaban también perindopril.
Implicación clínica práctica
ASCOT-BPLA no debe interpretarse como una prueba de superioridad absoluta del perindopril sobre otros IECA, sino como una demostración de que la estrategia calcioantagonista+IECA es superior a la estrategia betabloqueante+tiazida en hipertensos de riesgo moderado-alto. Las guías ESC/ESH actuales de hipertensión recogen esta evidencia para recomendar las combinaciones IECA-calcioantagonista o IECA-tiazida/tiazida-like como las preferidas, relegando al betabloqueante a una posición de tratamiento para indicaciones específicas (IC, postcardioinfarto, FA) y no como antihipertensivo de primera línea en el hipertenso sin otra indicación.
El ensayo fue interrumpido prematuramente por diferencia en mortalidad, lo que inevitablemente dejó sin potencia estadística el endpoint primario (IAM no fatal + enfermedad coronaria fatal). Este es un ejemplo clásico de cómo el «éxito» en la detención precoz por eficacia puede resultar en un endpoint primario «fallido» por falta de seguimiento. La interpretación correcta no es que las dos estrategias sean equivalentes en el endpoint primario, sino que el ensayo no pudo demostrar diferencia porque fue detenido antes, mientras que la mortalidad total y el ictus sí mostraron diferencias claras y estadísticamente significativas.
13Ensayo PEP-CHF: perindopril en el anciano con insuficiencia cardiaca
Diseño y población
El ensayo Perindopril in Elderly People with Chronic Heart Failure (PEP-CHF) incluyó a 850 pacientes ancianos (edad media 76 años) con IC crónica, en su mayoría con fracción de eyección conservada o levemente reducida, aleatorizados a perindopril 4 mg/día o placebo. El endpoint primario era el compuesto de muerte por cualquier causa u hospitalización no planificada por IC. El seguimiento fue de 2,1 años de media.
Resultados principales y limitaciones
PEP-CHF no alcanzó diferencias estadísticamente significativas en el endpoint primario global (HR 0,919; IC95% 0,736-1,146; p=0,45). Sin embargo, al analizar los resultados al primer año de seguimiento, el perindopril sí redujo significativamente las hospitalizaciones por IC (RRR 28,4%; p=0,033) y mostró una tendencia favorable en mortalidad y en capacidad funcional (mejoría en test de los 6 minutos marcha). El ensayo tuvo importantes limitaciones: se perdió potencia por la alta tasa de cruce al tratamiento activo (el 37% del grupo placebo inició IECA u ARA II durante el estudio) y la muestra final fue menor que la planificada.
PEP-CHF no debe interpretarse como prueba de que los IECA son ineficaces en IC con FE conservada (ICFEp): el estudio estaba infrapotenciado por la contaminación del grupo control y por la mezcla de fenotipos (muchos pacientes tenían FE conservada, donde la evidencia de beneficio de IECA es en general más modesta). En ICFEr, los IECA tienen indicación de Clase I en las guías ESC y el enalapril (con evidencia de CONSENSUS y SOLVD) es el referente histórico. El perindopril se usa en IC por su comodidad posológica (una vez al día) pero su indicación en este contexto está respaldada por la evidencia de clase más que por un ensayo específico en ICFEr.
Tabla resumen: perindopril en cifras
| Aspecto | Dato clave | Fuente |
|---|---|---|
| Mecanismo | Profármaco IECA: inhibe ECA, reduce angiotensina II, aumenta bradicinina; alta lipofilia favorece penetración tisular | Ficha técnica AEMPS; revisiones farmacodinámicas |
| Dosis inicio / máxima (HTA) | 4 mg/día → 8 mg/día (2 mg si diurético o riesgo de hipotensión) | Ficha técnica AEMPS |
| Dosis en coronariopatía estable | 4 mg/día (2 semanas) → 8 mg/día (dosis objetivo del ensayo EUROPA) | EUROPA (Lancet 2003) |
| Dosis en IC | 2 mg/día → 4 mg/día | Ficha técnica; PEP-CHF (EHJ 2006) |
| Eficacia en coronariopatía estable | RRR 20% en muerte CV + IAM + PCR (IC95% 9-29%; p=0,0003); NNT ~50 en 4 años | EUROPA (Lancet 2003; PMID 13678872) |
| Eficacia en prevención de ictus | RRR 43% en combinación con indapamida (IC95% 30-54%); RRR 5% en monoterapia (NS) | PROGRESS (Lancet 2001; PMID 11589932) |
| Eficacia en DM2 de alto riesgo | Mortalidad total RRR 14%; mortalidad CV RRR 18%; eventos renales RRR 21% | ADVANCE (Lancet 2007; PMID 17765963) |
| Eficacia en estrategia antihipertensiva | Mortalidad total RRR 11%; ictus RRR 23%; nueva DM RRR 30% vs atenolol+tiazida | ASCOT-BPLA (Lancet 2005; PMID 16154016) |
| Efectos adversos más frecuentes | Tos seca (10-15%), hipotensión de primera dosis, deterioro renal transitorio, hiperpotasemia, angioedema (raro pero grave) | Ficha técnica AEMPS |
| Contraindicaciones clave | Angioedema previo por IECA, combinación con sacubitrilo/valsartana, FGe <30 mL/min, embarazo (2.º y 3.er trimestre), estenosis bilateral de arteria renal | Ficha técnica AEMPS |
| Ensayos pivotales | EUROPA (2003), PROGRESS (2001), ADVANCE (2007), ASCOT-BPLA (2005), PEP-CHF (2006) | Todos publicados en Lancet o European Heart Journal |
Preguntas frecuentes
Referencias bibliográficas principales
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