- Para qué sirve (ficha técnica): tratamiento de la hipertensión arterial esencial y de la insuficiencia cardiaca crónica estable, leve o moderada, en pacientes de 70 años o más, asociado al tratamiento estándar. Ninguna otra indicación está autorizada en España.
- Presentaciones (CIMA, 19 de septiembre de 2026): 24 comercializadas: comprimidos de 2,5 mg (una), 5 mg (trece con registro español, once de ellas genéricas, y cinco importaciones paralelas del de referencia) y 10 mg (una), y cuatro combinaciones de nebivolol 5 mg con hidroclorotiazida de 12,5 o 25 mg. El comprimido de 5 mg de referencia, ranurado en cruz, se divide en cuatro partes iguales de 1,25 mg; no todos los genéricos se dividen en cuartos. El de 10 mg se divide en dos mitades.
- Dosis en la hipertensión (ficha técnica): 5 mg una vez al día, preferiblemente a la misma hora; en mayores de 65 años y en la insuficiencia renal, 2,5 mg de inicio, ampliables a 5 mg; por encima de 75 años, con precaución y vigilancia continuada. El efecto se ve a las 1-2 semanas y, a veces, a las 4. La ficha técnica no contempla dosis mayores; la tabla de dosis del suplemento de la guía ESC 2024 recoge 2,5, 5 y 10 mg para los betabloqueantes cuando hay una indicación especial (angina, infarto previo, insuficiencia cardiaca o control de la frecuencia).
- Dosis en la insuficiencia cardiaca (ficha técnica): con la insuficiencia cardiaca estable 6 semanas y los demás fármacos cardiovasculares sin cambios en las 2 semanas previas, 1,25 mg una vez al día, y después 2,5, 5 y 10 mg a intervalos de una o dos semanas, con cada paso supervisado al menos 2 horas; máximo, 10 mg. La guía ESC 2026 da la misma dosis de inicio y la misma dosis objetivo y, en el paciente ingresado, pide empezarlo tras estabilizarlo y aliviar la congestión (con euvolemia si es posible), idealmente antes del alta.
- Cómo se toma: una vez al día, con o sin comida. Dosis olvidada (prospecto): si se recuerda poco después, se toma; si han pasado varias horas y se acerca la siguiente, se omite, sin tomar dosis doble.
- Hígado y riñón: contraindicado en la insuficiencia hepática o con la función hepática alterada. En la hipertensión con insuficiencia renal, 2,5 mg de inicio; en la insuficiencia cardiaca, sin ajuste en la insuficiencia renal leve o moderada y no recomendado en la grave (creatinina sérica ≥250 µmol/L). Menos del 0,5 % de la dosis se elimina inalterado por la orina.
- Contraindicaciones (ficha técnica): hipersensibilidad; insuficiencia hepática; insuficiencia cardiaca aguda, shock cardiogénico o descompensación con inotrópicos intravenosos; síndrome del seno enfermo, incluido el bloqueo sinoauricular; bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado sin marcapasos; asma o antecedentes de broncoespasmo; feocromocitoma no tratado; acidosis metabólica; frecuencia cardiaca <60 lpm antes de empezar; sistólica <90 mmHg; alteraciones graves de la circulación periférica.
- Efectos adversos (ficha técnica): en la hipertensión son frecuentes la cefalea, el mareo, las parestesias, la disnea, el estreñimiento, las náuseas, la diarrea, el cansancio y el edema; la bradicardia, la hipotensión, el broncoespasmo, las pesadillas, la depresión y la impotencia son poco frecuentes. En la insuficiencia cardiaca, la bradicardia y el mareo rondan el 11 %.
- Interacciones: no recomendado con verapamilo o diltiazem (el verapamilo intravenoso puede causar hipotensión profunda y bloqueo auriculoventricular), antiarrítmicos de clase I ni antihipertensivos de acción central; los inhibidores del CYP2D6 (paroxetina, fluoxetina, tioridazina, quinidina) aumentan sus concentraciones y el riesgo de bradicardia intensa; con amiodarona y digoxina, más enlentecimiento de la conducción; con sulfonilureas, más riesgo de hipoglucemia grave.
- Retirada (ficha técnica): gradual, salvo que esté claramente indicado interrumpirlo; durante el ajuste en la insuficiencia cardiaca, pide interrumpirlo de inmediato si es necesario ante hipotensión grave, empeoramiento con edema agudo de pulmón, shock cardiogénico, bradicardia sintomática o bloqueo auriculoventricular. En la insuficiencia cardiaca, la dosis se reduce a la mitad cada semana; en la cardiopatía isquémica, a lo largo de una a dos semanas. Mantener el betabloqueo reduce el riesgo de arritmias en la inducción anestésica y la intubación; si se suspende para una cirugía, al menos 24 horas antes.
- Guías: ESC 2026 de insuficiencia cardiaca, ESC 2024 de hipertensión, de fibrilación auricular y de síndromes coronarios crónicos, y ESC 2023 de miocardiopatías; detalle en el cuadro «Qué dicen las guías en 2026».
1 La molécula: quién es, qué hace y por qué importa
Cuando se habla de betabloqueantes en cardiología, la conversación suele girar en torno a tres nombres consagrados: carvedilol, bisoprolol y metoprolol succinato. El nebivolol merece un capítulo propio, y no porque sea simplemente otro fármaco de la misma familia, sino porque su mecanismo de acción lo sitúa en una categoría aparte. Es un betabloqueante de tercera generación con una doble acción farmacológica: bloqueo selectivo de los receptores beta-1 adrenérgicos y, de forma simultánea, agonismo sobre los receptores beta-3 del endotelio vascular. Este segundo componente activa la enzima óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS) y genera una liberación sostenida de óxido nítrico (NO), con el resultado de una vasodilatación arterial y venosa que no comparten los betabloqueantes de generaciones anteriores. Es una mezcla racémica: la ficha técnica atribuye el bloqueo beta-1 al enantiómero d-nebivolol (SRRR) y, según la revisión de Weiss (2006), el l-nebivolol (RSSS) es mucho más potente para facilitar la liberación de óxido nítrico.
Los beneficios clínicos del nebivolol se articulan en tres ejes. En hipertensión arterial, reduce la presión arterial con una eficacia comparable a otros betabloqueantes pero sin incrementar las resistencias vasculares periféricas; según su ficha técnica, la relevancia clínica de estas diferencias hemodinámicas frente a otros betabloqueantes beta-1 no está completamente establecida, y en los trastornos de la circulación periférica pide la misma precaución que con el resto de la clase. En insuficiencia cardiaca, el ensayo SENIORS demostró una reducción relativa del 14% en el riesgo de la variable combinada de mortalidad total y hospitalización cardiovascular (HR 0,86; IC 95% 0,74-0,99; p=0,039) en pacientes de 70 años o más, con independencia de la fracción de eyección ventricular izquierda. Y en el plano metabólico, no empeoró la sensibilidad a la insulina en estudios en los que el atenolol (Poirier, 2001) o el metoprolol (Ayers, 2012) sí la redujeron; en hipertensos con diabetes tipo 2, ni el nebivolol ni el atenolol la empeoraron ni modificaron los lípidos (Fogari, 1997).
Si ya prescribes nebivolol, las secciones que siguen te ayudarán a optimizar cada decisión: cuándo subir la dosis, cómo gestionar el paciente con fibrilación auricular o con insuficiencia renal moderada, y qué combinaciones potencian su efecto sin aumentar el riesgo. Si aún no lo haces, la evidencia del bloque II probablemente cambiará esa situación, especialmente cuando tengas delante a un anciano con IC y FEVI en el límite o a un hipertenso con síndrome metabólico.
Betabloqueante de tercera generación. Antagonista beta-1 adrenérgico selectivo con propiedades vasodilatadoras mediadas por liberación de óxido nítrico (agonismo beta-3 endotelial).
Bloqueo selectivo beta-1 (cronotrópico e inotrópico negativo) + activación de receptores beta-3 endoteliales → eNOS → NO → vasodilatación. Sin bloqueo alfa adrenérgico.
Oral. Comprimidos de 2,5, 5 y 10 mg; el de 5 mg de referencia, ranurado en cruz, se divide en cuatro partes iguales, y el de 10 mg, en dos mitades. Puede tomarse con o sin alimentos. Una toma diaria, preferiblemente a la misma hora.
HTA: 5 mg/día (ficha técnica); 2,5 mg de inicio en mayores de 65 años o con insuficiencia renal, ampliable a 5 mg. La tabla de dosis del suplemento de la guía ESC 2024 recoge hasta 10 mg/día para los betabloqueantes con una indicación especial (angina, infarto previo, insuficiencia cardiaca o control de la frecuencia).
IC: inicio 1,25 mg/día; escalada gradual cada 1-2 semanas hasta 10 mg/día (dosis máxima).
Hipertensión arterial esencial. Insuficiencia cardiaca crónica estable de leve a moderada en pacientes de 70 o más años, asociada al tratamiento estándar.
SENIORS (Flather et al, Eur Heart J 2005): 2.128 pacientes ≥70 años con IC, seguimiento medio 21 meses; HR 0,86 (IC 0,74-0,99) para mortalidad total o hospitalización CV.
2 Indicaciones aprobadas y perfil del candidato ideal
La ficha técnica aprobada por la AEMPS recoge dos indicaciones para el nebivolol: el tratamiento de la hipertensión arterial esencial y el tratamiento de la insuficiencia cardiaca crónica estable de leve a moderada, en este segundo caso exclusivamente en pacientes de 70 o más años y siempre en combinación con el tratamiento estándar. Esta restricción etaria en la IC no es arbitraria: refleja que el único ensayo aleatorizado de resultados clínicos a gran escala, el SENIORS, incluyó exclusivamente a pacientes de 70 años o más, por lo que la extrapolación a poblaciones más jóvenes carece de base regulatoria sólida en la ficha técnica española, aunque pueda ser farmacológicamente plausible.
| Perfil clínico | Razón principal | Ensayo / fuente |
|---|---|---|
| Anciano ≥70 años con IC crónica estable (FEVI reducida o conservada) | Indicación aprobada en la IC crónica estable leve-moderada desde los 70 años, sin restricción por FEVI; en España, la ficha técnica del carvedilol tampoco la restringe por FEVI, la del bisoprolol exige función sistólica reducida y las del metoprolol no incluyen la IC | SENIORS (Flather et al, 2005) |
| Hipertenso con síndrome metabólico o riesgo de diabetes | Perfil metabólico neutro; no incrementa insulinorresistencia ni empeora glucemia | Fogari et al, J Hum Hypertens 1997 [PMID 9416986]; Poirier et al, J Hypertens 2001 [PMID 11518851] |
| Varón hipertenso con disfunción eréctil preexistente o de riesgo | En hipertensos con disfunción eréctil, la puntuación IIEF-5 bajó con metoprolol y no con nebivolol; en los que no la tenían, bajó con los dos, más con metoprolol. La ficha técnica recoge la impotencia como reacción poco frecuente | Gungor et al, Eur J Intern Med 2022 [PMID 35752527]; ficha técnica |
| Hipertenso con disfunción endotelial o vasculopatía periférica leve | En hipertensos, aumenta la respuesta vascular a la acetilcolina mediada por NO, que está disminuida cuando hay disfunción endotelial. La ficha técnica pide precaución en los trastornos de la circulación periférica (Raynaud, claudicación), recoge el agravamiento de la claudicación intermitente como reacción poco frecuente y lo contraindica en las alteraciones graves de la circulación periférica | Ficha técnica (apartados 4.3, 4.4, 4.8 y 5.1); Dessy et al, Circulation 2005 |
| IC estable en anciano con insuficiencia renal leve-moderada | Efecto similar del nebivolol en los tres tercios de filtrado glomerular (p de interacción = 0,44). Ficha técnica: sin ajuste en la insuficiencia renal leve o moderada; no recomendado en la grave (creatinina ≥250 µmol/L) | Subestudio renal del SENIORS (Cohen-Solal et al, 2009); ficha técnica |
Varón de 74 años con hipertensión arterial de larga evolución, IC crónica con FEVI del 42 %, síndrome metabólico y queja de disfunción eréctil desde que tomaba atenolol. La ficha técnica del nebivolol cubre sus dos diagnósticos: la hipertensión esencial y la IC crónica estable, leve o moderada, desde los 70 años. Con la clasificación de la guía ESC 2026, una FEVI del 42 % es insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida, en la que el betabloqueante tiene clase I, nivel A, aunque al pie de esa recomendación la guía indica que no se ha hecho ningún ensayo aleatorizado grande con betabloqueantes sólo en pacientes con FEVI del 41 % al 49 %; la tabla de dosis de esa guía marca el nebivolol, y no el bisoprolol, el carvedilol ni el metoprolol succinato, como tratamiento que no ha demostrado reducir la muerte cardiovascular o total en la insuficiencia cardiaca (o que sólo ha demostrado no ser inferior a uno que sí lo hace). En los estudios del apartado 7, el nebivolol no empeoró la sensibilidad a la insulina, y en hipertensos con disfunción eréctil la puntuación IIEF-5 no bajó con nebivolol y sí con metoprolol (Gungor, 2022).
Insuficiencia cardiaca (guía ESC 2026). Un betabloqueante está recomendado en la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida estable y sintomática para reducir las hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca y la muerte (clase I, nivel A), y también en el estadio B —disfunción sin síntomas— con FEVI inferior al 50 % (clase I, nivel B1). En esta guía, la fracción de eyección reducida llega hasta el 50 % y la categoría ligeramente reducida desaparece; al pie de la recomendación señala que no se ha hecho ningún ensayo aleatorizado grande con betabloqueantes sólo en pacientes con FEVI del 41 % al 49 %. Su tabla de dosis recoge el nebivolol, de 1,25 mg a 10 mg una vez al día, junto al bisoprolol, el carvedilol y el metoprolol succinato, con una nota que lo señala como tratamiento que no ha demostrado reducir la muerte cardiovascular o total en la insuficiencia cardiaca (o que sólo ha demostrado no ser inferior a uno que sí lo hace). La guía recomienda subir el tratamiento al menos cada 1-2 semanas hasta las dosis objetivo que han demostrado eficacia en los estudios (clase I, nivel C), mantenerlo a la dosis más alta tolerada (clase I, nivel C) y, tras un ingreso, iniciarlo y ajustarlo deprisa antes del alta y en visitas frecuentes durante 6 semanas (clase I, nivel B2); con fibrilación auricular y fracción de eyección reducida estable, el betabloqueante es la primera línea para controlar la frecuencia (clase I, nivel C); en pacientes seleccionados con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida avanzada y signos de hipoperfusión orgánica pese al tratamiento inicial, debe considerarse reducirlo o suspenderlo (clase IIa, nivel C); y en la embarazada con fracción de eyección reducida se cambian los betabloqueantes no selectivos por beta-1 selectivos, con vigilancia estrecha de la madre y del feto (clase I, nivel C): la recomendación nombra el metoprolol y el bisoprolol, no el nebivolol. Su suplemento considera el asma una contraindicación relativa de los cardioselectivos, que sólo deben usarse bajo supervisión estrecha de un especialista, y la EPOC, no una contraindicación. Sus tablas de recomendaciones no incluyen ninguna sobre betabloqueantes en la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada. La ficha técnica española, anterior a esta clasificación, autoriza el nebivolol en la insuficiencia cardiaca crónica estable, leve o moderada, desde los 70 años y sin límite de FEVI. El recorrido está en la guía interactiva de insuficiencia cardiaca de CardioTeca.
Hipertensión arterial (guía ESC 2024). Los fármacos de primera línea son los IECA, los ARA-II, los calcioantagonistas dihidropiridínicos y los diuréticos tiazídicos o análogos (clase I, nivel A). El betabloqueante se recomienda combinado con cualquiera de ellos cuando hay una indicación de peso —angina, infarto previo, insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida o control de la frecuencia cardiaca— (clase I, nivel A); en la hipertensión resistente, si la espironolactona no es eficaz o no se tolera, debe considerarse la eplerenona o añadir un betabloqueante si no estaba ya indicado (clase IIa, nivel B); y, al empezar el tratamiento en personas de 85 años o más o con fragilidad moderada o grave, deben considerarse los calcioantagonistas dihidropiridínicos de acción prolongada o los inhibidores del sistema renina-angiotensina y, preferiblemente, no un betabloqueante salvo indicación de peso (clase IIa, nivel B). La tabla de dosis de su suplemento clasifica el nebivolol como betabloqueante vasodilatador, con 2,5 mg como dosis baja, 5 mg como estándar y 10 mg como alta, en una toma, y en una nota limita los betabloqueantes a cuando hay una indicación especial (angina, infarto previo, insuficiencia cardiaca o control de la frecuencia); la ficha técnica española fija 5 mg al día. Otra tabla del suplemento, sin clase de recomendación, recoge como contraindicaciones absolutas de los betabloqueantes la exacerbación aguda del asma, el bloqueo sinoauricular o auriculoventricular de alto grado y la bradicardia inferior a 50 lpm, y como precauciones especiales el asma (pueden ensayarse los cardioselectivos si no es grave ni inestable), el síndrome metabólico, la intolerancia a la glucosa y los deportistas. El recorrido está en la guía interactiva de hipertensión arterial de CardioTeca.
Fibrilación auricular (guía ESC 2024). El control de la frecuencia está recomendado (clase I, nivel B), con un objetivo inicial laxo de menos de 110 lpm en reposo (clase IIa, nivel B). La guía interactiva de CardioTeca incluye el nebivolol, a 2,5-10 mg al día, entre los betabloqueantes para hacerlo cuando la FEVI es del 40 % o más; con FEVI inferior al 40 % propone el bisoprolol o el carvedilol, y si la FEVI no se conoce y el ecocardiograma la confirma reducida, pide cambiar a uno de ellos. Recuerda que no se combina con diltiazem ni con verapamilo. La ficha técnica del nebivolol no incluye las arritmias entre sus indicaciones. El recorrido está en la guía interactiva de fibrilación auricular de CardioTeca.
Síndrome coronario crónico (guía ESC 2024). En la angina, el tratamiento inicial con betabloqueante o calcioantagonista, o con los dos, para controlar la frecuencia y los síntomas está recomendado en la mayoría de los pacientes (clase I, nivel B); si no basta con uno, debe considerarse la combinación de betabloqueante y calcioantagonista dihidropiridínico (clase IIa, nivel B). La ficha técnica española del nebivolol no incluye la angina entre sus indicaciones y advierte de que, en la angina de Prinzmetal, los betabloqueantes pueden aumentar el número y la duración de las crisis. El recorrido está en la guía interactiva de síndrome coronario crónico de CardioTeca.
Miocardiopatía hipertrófica (guía ESC 2023). En la forma obstructiva sintomática, los betabloqueantes no vasodilatadores, ajustados hasta la dosis máxima tolerada, están recomendados como primera línea para mejorar los síntomas (clase I, nivel B), y la guía aconseja evitar los vasodilatadores arteriales y venosos si hay obstrucción (clase IIa, nivel C). La guía interactiva de CardioTeca pide evitar en esa forma los betabloqueantes vasodilatadores, como el nebivolol y el carvedilol, y precisa que la ESC 2023 no les asigna una clase propia. El recorrido está en la guía interactiva de miocardiopatía hipertrófica de CardioTeca.
Lo que aportan los estudios: insuficiencia cardiaca. En el estudio SENIORS (2.128 pacientes de 70 años o más con un ingreso por insuficiencia cardiaca en el año previo o una FEVI ≤35 %; edad media de 76 años, 37 % mujeres, FEVI media del 36 %), el nebivolol, ajustado de 1,25 a 10 mg, redujo la muerte por cualquier causa o el ingreso por causa cardiovascular frente a placebo (31,1 % frente a 35,3 %; HR 0,86; IC 95 % 0,74-0,99; p = 0,039) con un seguimiento medio de 21 meses; la mortalidad total no se diferenció de forma significativa (15,8 % frente a 18,1 %; HR 0,88; IC 95 % 0,71-1,08), y la ficha técnica añade una reducción de la muerte súbita (4,1 % frente a 6,6 %). La dosis media de mantenimiento fue de 7,7 mg. En su subanálisis por FEVI, el efecto fue similar con FEVI ≤35 %, a la que el estudio llamó «deteriorada» (HR 0,86; IC 95 % 0,72-1,04), y con FEVI >35 %, a la que llamó «preservada» (FEVI media del 49,2 %; HR 0,81; IC 95 % 0,63-1,04), con una p de interacción de 0,72; ninguno de los dos subgrupos alcanzó por separado la significación estadística. En el de fibrilación auricular (738 pacientes), el nebivolol no redujo el objetivo principal (HR 0,92; IC 95 % 0,73-1,17), y en ritmo sinusal sí (HR 0,82; IC 95 % 0,67-0,99). En el renal, el efecto fue similar en los tres tercios de filtrado glomerular (p de interacción = 0,44), aunque en ninguno alcanzó por separado la significación estadística, con más retiradas por bradicardia con un filtrado inferior a 60 mL/min. En el de dosis, la dosis de 10 mg redujo el riesgo (HR 0,75; IC 95 % 0,63-0,90), la de 5 mg tuvo un HR parecido sin significación estadística (0,73; IC 95 % 0,52-1,02) y quienes no toleraron ninguna dosis tuvieron más eventos (HR 1,95; IC 95 % 1,38-2,75). En el ecocardiográfico (104 pacientes evaluables), con FEVI ≤35 %, a los 12 meses la FEVI fue 4,6 puntos mayor y el volumen telesistólico 25,8 mL menor que con placebo (diferencias ajustadas); con FEVI >35 %, sin cambios significativos en los parámetros sistólicos ni diastólicos. Traslado a la clasificación actual: con la guía ESC 2026, la fracción de eyección reducida llega hasta el 50 %; el grupo «preservado» del SENIORS, con una FEVI media del 49,2 %, incluye pacientes que hoy se clasifican con fracción de eyección reducida, y según la ficha técnica el 19 % de los pacientes del estudio tenía una FEVI por encima del 45 %.
Lo que aportan los estudios: metabolismo y función eréctil. En 30 hipertensos con diabetes tipo 2 tratados 6 meses, ni el nebivolol (5 mg) ni el atenolol (50 mg) empeoraron la sensibilidad a la insulina medida con clamp, la HbA1c ni los lípidos (Fogari, 1997); en 25 hipertensos con intolerancia a la glucosa, en un estudio cruzado de 16 semanas por periodo, el atenolol redujo alrededor de un 20 % la sensibilidad a la insulina y el nebivolol no la modificó de forma significativa, con la misma bajada de la presión arterial (Poirier, 2001). En 46 pacientes con síndrome metabólico tratados 12 semanas, el metoprolol (100 mg) redujo la sensibilidad a la insulina y aumentó el inhibidor del activador del plasminógeno, y el nebivolol (5 mg) no (Ayers, 2012); sus autores piden estudios grandes de resultados clínicos. En la función eréctil, en un estudio cruzado de 2022, la puntuación IIEF-5 bajó tras un mes con metoprolol y no tras un mes con nebivolol en los varones hipertensos con disfunción eréctil, y en los que no la tenían bajó con los dos, más con el metoprolol; en una revisión de 2017 de cuatro estudios europeos, de 28 semanas como máximo, la función eréctil mejoró con nebivolol en dos y no empeoró de forma significativa frente a otros betabloqueantes en los otros dos; en uno de ellos, los autores de la revisión atribuyen la mejoría posiblemente a un efecto Hawthorne.
3 Dosificación, inicio del tratamiento y técnica de administración
Hipertensión arterial
En hipertensión, la ficha técnica fija una dosis de 5 mg una vez al día, preferiblemente a la misma hora; en mayores de 65 años y con insuficiencia renal se empieza con 2,5 mg, ampliables a 5 mg, y por encima de 75 años pide precaución y vigilancia continuada. El efecto hipotensor se aprecia en 1-2 semanas, aunque el efecto óptimo puede requerir hasta 4 semanas. La ficha técnica no contempla dosis mayores de 5 mg en esta indicación; indica que los betabloqueantes pueden usarse solos o con otros antihipertensivos, y sólo ha observado un efecto adicional con la hidroclorotiazida de 12,5-25 mg. La tabla de dosis del suplemento de la guía ESC 2024 de hipertensión recoge 2,5 mg como dosis baja, 5 mg como estándar y 10 mg como alta para los betabloqueantes cuando hay una indicación especial (angina, infarto previo, insuficiencia cardiaca o control de la frecuencia).
| Fase | Dosis | Duración mínima antes de siguiente paso |
|---|---|---|
| Inicio | 5 mg una vez al día (2,5 mg en mayores de 65 años o con insuficiencia renal, ampliables a 5 mg) | 2-4 semanas (evaluar respuesta) |
| Combinación (ficha técnica) | Solo o con otros antihipertensivos; efecto adicional observado sólo con hidroclorotiazida 12,5-25 mg | La ficha técnica no contempla más de 5 mg al día; la guía ESC 2024 recoge 10 mg como dosis alta de los betabloqueantes con una indicación especial |
Insuficiencia cardiaca
En IC, la titulación es escalonada y obligatoria. El suplemento de la guía ESC 2026 pide buscar la dosis objetivo (10 mg) o, si no se tolera, la más alta tolerada; en el subanálisis de dosis del SENIORS sólo la dosis de 10 mg redujo el riesgo de forma estadísticamente significativa, y la de 5 mg tuvo un HR parecido sin significación. Según la ficha técnica, la insuficiencia cardiaca debe llevar 6 semanas estable, sin insuficiencia aguda, y las dosis de diuréticos, digoxina, IECA o ARA-II no deben haber cambiado en las 2 semanas previas. El inicio y cada aumento de dosis se hacen bajo la supervisión de un médico con experiencia durante al menos 2 horas, vigilando la presión arterial, la frecuencia cardiaca, la conducción y los signos de empeoramiento de la insuficiencia cardiaca. El mismo suplemento pide empezar con el paciente estable y euvolémico, consultar con el especialista si ha habido una descompensación en las 4 semanas previas y, en el paciente ingresado, empezar tras estabilizarlo, idealmente antes del alta.
| Fase | Dosis | Duración mínima |
|---|---|---|
| Inicio | 1,25 mg una vez al día | 1-2 semanas |
| Escalada 1 | 2,5 mg una vez al día | 1-2 semanas |
| Escalada 2 | 5 mg una vez al día | 1-2 semanas |
| Dosis objetivo | 10 mg una vez al día | Mantener si se tolera (dosis máxima) |
Instrucciones de administración
Un comprimido oral, una vez al día, preferiblemente a la misma hora. Puede tomarse con o sin alimentos (la ingesta no modifica la farmacocinética de forma clínicamente relevante). El comprimido de 5 mg de referencia, ranurado en cruz, se divide en cuatro partes iguales de 1,25 mg; no todos los de 5 mg se dividen en cuartos y el de 10 mg se divide en dos mitades, así que conviene comprobarlo en la ficha técnica de cada presentación.
Dosis olvidada: según el prospecto, si el paciente se acuerda poco después de la hora habitual, toma la dosis del día; si han pasado varias horas y está cerca de la siguiente, omite la olvidada y sigue con la pauta habitual. Nunca doblar la dosis.
En IC, la guía ESC 2026 pide ajustar la dosis según los síntomas, las constantes y la analítica, vigilando la frecuencia cardiaca, la presión arterial y la situación clínica. La ficha técnica pide reducir la dosis si el pulso en reposo baja de 50-55 lpm o si aparecen síntomas que sugieran bradicardia; en la insuficiencia cardiaca, el suplemento de la guía ESC 2026 pide bajar la dosis con menos de 50 lpm y empeoramiento de los síntomas, revisar otros fármacos que frenan la frecuencia y hacer un ECG para descartar un bloqueo. El problema surge cuando la bradicardia se acompaña de mareo, hipotensión ortostática o síncope, en cuyo caso hay que bajar un escalón y no volver a subir hasta que la situación se estabilice.
La retirada brusca de nebivolol puede precipitar un síndrome de retirada betabloqueante: taquicardia de rebote, hipertensión, angina e incluso infarto de miocardio en pacientes con cardiopatía isquémica subyacente. Si necesitas interrumpir el tratamiento, reduce siempre a la mitad en intervalos de al menos una semana. En IC, la retirada brusca puede desencadenar descompensación aguda.
Poblaciones especiales
Insuficiencia renal: en la hipertensión, la ficha técnica recomienda empezar con 2,5 mg al día, ampliables a 5 mg, sin fijar un umbral de filtrado. En la insuficiencia cardiaca no requiere ajuste en la insuficiencia renal leve o moderada, porque la titulación ya es individual, y no se recomienda en la grave (creatinina sérica ≥250 µmol/L), en la que no hay experiencia. Insuficiencia hepática: contraindicado en cualquier grado de insuficiencia hepática o de deterioro de la función hepática, porque los datos son limitados (ficha técnica). Metabolizadores lentos CYP2D6 (alrededor del 7 % de la población caucásica y del 2 % de la afroamericana y de la asiática, según la revisión de Weiss): en el estudio de Lefebvre, las concentraciones de d- y l-nebivolol fueron 10 y 15 veces mayores que en los metabolizadores rápidos, con la misma respuesta antihipertensiva y la misma tolerancia; la ficha técnica indica que pueden precisar dosis más bajas.
4 Efectos adversos y cómo gestionarlos
El perfil de seguridad del nebivolol es en general favorable y comparable al de otros betabloqueantes cardioselectivos, con algunas particularidades derivadas de su mecanismo dual.
| Efecto adverso | Frecuencia | Comentario clínico |
|---|---|---|
| Cefalea | Frecuente (≥1/100) | Generalmente transitoria al inicio. Vinculada a la vasodilatación NO-dependiente. |
| Mareo | Frecuente (≥1/100) | Suele asociarse al inicio o a incrementos de dosis. Vigilar hipotensión ortostática en ancianos. |
| Bradicardia | Poco frecuente en la hipertensión; alrededor del 11 % en la IC (2 % con placebo) | Esperada. La ficha técnica pide reducir la dosis si el pulso en reposo baja de 50-55 lpm o hay síntomas de bradicardia. |
| Fatiga / astenia | Frecuente (≥1/100) | Relacionada con el efecto cronotrópico negativo. Suele atenuarse con el tiempo. |
| Edema de extremidades inferiores | Frecuente | En la hipertensión, el edema es frecuente; en la IC, 1,0 % frente a 0,2 % con placebo en el estudio SENIORS. Monitorizar en IC. |
| Parestesias, frialdad de extremidades | Parestesias, frecuentes; la frialdad de extremidades, descrita con algunos betabloqueantes, sin frecuencia en la ficha técnica | Menos pronunciadas que con betabloqueantes no selectivos por la vasodilatación NO-dependiente. |
| Disnea | Frecuente (el broncoespasmo, poco frecuente) | En pacientes con EPOC leve: posible leve empeoramiento por bloqueo beta-2 residual a dosis altas. |
| Insomnio, pesadillas, depresión | Pesadillas y depresión, poco frecuentes; el insomnio no figura en la ficha técnica española | La ficha técnica describe el nebivolol como un compuesto lipofílico (apartado 4.6) y no compara la frecuencia de estos efectos con la de otros betabloqueantes. |
| Náuseas, estreñimiento | Frecuente (también la diarrea) | Generalmente leves y transitorios. |
| Bloqueo AV de primer grado | Poco frecuente en la hipertensión (enlentecimiento de la conducción o bloqueo AV); 1,4 % frente a 0,9 % con placebo en la IC | Monitorizar ECG si hay PR basal prolongado o conducción nodal comprometida. |
| Impotencia, hipotensión, broncoespasmo | Poco frecuentes en la hipertensión; en la IC, hipotensión postural en el 2,1 % frente al 1,0 % con placebo | Figuran en la ficha técnica junto con la insuficiencia cardiaca, el aumento de la claudicación intermitente, la visión alterada, el prurito y el exantema. |
Bradicardia: la ficha técnica pide reducir la dosis si el pulso en reposo baja de 50-55 lpm o hay síntomas de bradicardia; en la insuficiencia cardiaca, el suplemento de la guía ESC 2026 pide bajarla con menos de 50 lpm y empeoramiento de los síntomas, revisar otros fármacos que frenan la frecuencia y hacer un ECG para descartar un bloqueo. Hipotensión en IC: la hipotensión asintomática no suele requerir cambios; si es sintomática, el suplemento de la guía ESC 2026 pide revisar primero nitratos, calcioantagonistas y otros vasodilatadores y, si no hay congestión, reducir el diurético. Durante la titulación, la ficha técnica pide reducir primero la dosis de nebivolol ante un empeoramiento o una intolerancia, y suspenderlo en la hipotensión grave. Síntomas de SNC (pesadillas y depresión, poco frecuentes en la ficha técnica): en la insuficiencia cardiaca, el suplemento de la guía ESC 2026 aconseja, ante un efecto adverso no cardiaco inaceptable con dosis bajas, probar otro betabloqueante, porque los efectos adversos difieren entre ellos. Frialdad de extremidades: menos marcada que con betabloqueantes no selectivos, pero presente. Si es invalidante, valorar optimización de la causa subyacente vascular.
Prescribir un betabloqueante a un paciente con IC puede parecer contraintuitivo: el corazón fallido ya tiene dificultades para mantener el gasto, y bloquear la estimulación adrenérgica puede empeorar a corto plazo la situación. Esta paradoja explica por qué el inicio en IC siempre es con dosis muy bajas y en fase estable: el objetivo no es el beneficio agudo (que puede incluso ser transitoriamente negativo), sino el remodelado inverso a largo plazo. El nebivolol no es diferente en este aspecto: nunca iniciar en IC descompensada o con signos de congestión activa.
5 Contraindicaciones y precauciones relevantes
Insuficiencia hepática o deterioro de la función hepática. Síndrome del seno enfermo, incluido el bloqueo sinoauricular. Bloqueo AV de segundo o tercer grado (sin marcapasos). Antecedentes de broncoespasmo y asma bronquial. Feocromocitoma no tratado. Acidosis metabólica. Bradicardia en reposo (FC <60 lpm antes de iniciar). Hipotensión (PAS <90 mmHg). Trastornos graves de la circulación periférica. Insuficiencia cardiaca aguda, shock cardiogénico o descompensación que requiera inotrópicos intravenosos. Hipersensibilidad al principio activo o a los excipientes.
Entre las precauciones con relevancia clínica en la práctica diaria:
EPOC y asma: el nebivolol es un betabloqueante beta-1 selectivo. Cuánto lo es frente a otros depende del modelo estudiado: en miocardio humano, su selectividad beta-1 fue de 3-4 veces, frente a 16-20 veces la del bisoprolol (Maack, 2001), y la revisión de Weiss (2006) le atribuye una selectividad mayor que la del resto de la clase. A dosis altas puede ejercer cierto bloqueo beta-2 residual. En la EPOC, la ficha técnica pide precaución, y el suplemento de la guía ESC 2026 de insuficiencia cardiaca no la considera una contraindicación. El asma bronquial y los antecedentes de broncoespasmo son una contraindicación de la ficha técnica, sea cual sea su gravedad; las guías europeas son menos restrictivas con los cardioselectivos: la ESC 2026 considera el asma una contraindicación relativa, con uso sólo bajo supervisión estrecha de un especialista, y la ESC 2024 de hipertensión admite ensayarlos si el asma no es grave ni inestable. Si se usa, la monitorización de la función pulmonar y de los síntomas respiratorios debe ser estrecha durante la titulación.
Diabetes e hipoglucemia: según la ficha técnica, el nebivolol no modifica la glucemia en los diabéticos, pero puede enmascarar síntomas de hipoglucemia como la taquicardia y las palpitaciones, y con sulfonilureas puede aumentar el riesgo de hipoglucemia grave; se aconseja a los pacientes diabéticos que controlen con cuidado la glucemia.
Cirugía programada: en general se mantiene el betabloqueante perioperatorio en los pacientes que ya lo toman; la retirada brusca puede aumentar el riesgo cardiovascular. Si se planea una intervención, informar al anestesista.
Embarazo y lactancia: según la ficha técnica, los betabloqueantes reducen la perfusión placentaria, lo que se ha asociado a retraso del crecimiento, muerte intrauterina, aborto o parto prematuro, y pueden causar hipoglucemia y bradicardia en el feto y en el recién nacido, esperables en sus tres primeros días. El nebivolol no debe usarse en el embarazo salvo que sea claramente necesario, y entonces con vigilancia del flujo uteroplacentario, del crecimiento fetal y del recién nacido; si hace falta un betabloqueante, son preferibles los beta-1 selectivos. Las madres que lo toman no deben dar el pecho.
Interacciones farmacocinéticas relevantes: el nebivolol es metabolizado fundamentalmente por CYP2D6. Según la ficha técnica, los inhibidores de esta isoenzima —especialmente paroxetina, fluoxetina, tioridazina y quinidina— pueden aumentar los niveles plasmáticos de nebivolol y el riesgo de bradicardia intensa y de reacciones adversas. En pacientes que requieren alguno de estos fármacos, vigilar la frecuencia cardiaca y considerar reducción de dosis de nebivolol si es necesario.
6 Combinaciones farmacológicas y perspectivas por especialidad
Combinaciones relevantes en la práctica
Nebivolol + IECA o ARNI en IC: combinación de base en IC con FEVI reducida. La ficha técnica pide que las dosis de IECA o ARA-II (y de diuréticos y digoxina) no hayan cambiado en las 2 semanas previas al inicio del nebivolol. La guía ESC 2026 recomienda, tras un ingreso por insuficiencia cardiaca, iniciar y ajustar deprisa el tratamiento antes del alta y en visitas frecuentes durante 6 semanas (clase I, nivel B2), y subirlo al menos cada 1-2 semanas (clase I, nivel C); esas recomendaciones no fijan un orden entre fármacos. La sinergia es el resultado de dos mecanismos complementarios: bloqueo neurohumoral simpático (nebivolol) más bloqueo del SRAA (IECA/ARNI). En ancianos, vigilar hipotensión al combinar ambos, especialmente cuando se añade además un diurético de asa.
Nebivolol + antagonista de los receptores mineralocorticoides: la guía ESC 2026 recomienda un antagonista de los receptores mineralocorticoides en toda insuficiencia cardiaca sintomática, sea cual sea la FEVI (clase I, nivel A), y el betabloqueante en la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida estable y sintomática (clase I, nivel A). No existe interacción farmacocinética directa. Vigilar hiperpotasemia al combinar con IECA/ARA-II y espironolactona, especialmente en ancianos con insuficiencia renal.
Nebivolol + iSGLT2: combinación creciente en IC. Los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 aportan reducción del volumen intravascular y mejoran la IC independientemente de la FEVI. No existe interacción farmacocinética relevante. La guía ESC 2026 recomienda un iSGLT2 (dapagliflozina o empagliflozina) en toda insuficiencia cardiaca sintomática, sea cual sea la FEVI (clase I, nivel A).
Nebivolol + antagonistas del calcio dihidropiridínicos (amlodipino): combinación razonable en hipertensión resistente. Según la ficha técnica, el uso conjunto puede aumentar el riesgo de hipotensión y, en la insuficiencia cardiaca, no puede excluirse un deterioro de la función sistólica; en la hipotensión sintomática con insuficiencia cardiaca, el suplemento de la guía ESC 2026 pide revisar la necesidad de los calcioantagonistas y retirarlos si es posible. La ficha técnica no recomienda en general la combinación con verapamilo o diltiazem, por su efecto sobre la contractilidad y la conducción auriculoventricular; el verapamilo intravenoso puede causar hipotensión profunda y bloqueo auriculoventricular.
Nebivolol + digital (digoxina): ambos frenan la conducción nodal. La combinación puede ser útil en IC con fibrilación auricular para controlar la frecuencia ventricular, pero puede alargar la conducción auriculoventricular, por lo que conviene vigilar el ECG; en los estudios con nebivolol no hubo interacción clínica y el nebivolol no modifica la cinética de la digoxina (ficha técnica).
Perspectiva del cardiólogo de insuficiencia cardiaca
El nebivolol ocupa un nicho específico dentro del arsenal de IC: es el único betabloqueante con un estudio de morbimortalidad controlado con placebo diseñado para pacientes de 70 años o más (estudio SENIORS, edad media de 76 años), y su ficha técnica no restringe la indicación por la FEVI, como tampoco la del carvedilol; la del bisoprolol exige función sistólica reducida y las del metoprolol no incluyen la insuficiencia cardiaca. En ancianos, el estudio CIBIS-ELD comparó bisoprolol y carvedilol durante 12 semanas en 876 pacientes mayores de 65 años, con variables de tolerancia y clínicas (Edelmann, 2016). En la era de la cuadriterapia para IC con FEVI reducida (IECA/ARNI + betabloqueante + ARM + iSGLT2), el nebivolol compite con bisoprolol, carvedilol y metoprolol succinato como opción de betabloqueante; en el anciano frágil con problemas metabólicos o de tolerabilidad es una de las opciones, y la tabla de dosis de la guía ESC 2026 lo marca como tratamiento que no ha demostrado reducir la muerte cardiovascular o total. En la IC con FEVI preservada, las tablas de recomendaciones de la guía ESC 2026 no incluyen ninguna recomendación sobre betabloqueantes; en el SENIORS, el subgrupo con FEVI >35 % («preservada» en la nomenclatura del estudio, FEVI media del 49,2 %) tuvo un HR de 0,81 (IC 95% 0,63-1,04) para el objetivo principal.
Perspectiva del nefrólogo
En el SENIORS, el filtrado glomerular estimado bajó en 2 años lo mismo con nebivolol que con placebo (−9,1 frente a −8,7 mL/min; p = 0,549), y en su subanálisis de función renal el efecto del nebivolol fue similar con insuficiencia renal leve o moderada (p de interacción = 0,442), con más retiradas por bradicardia con un filtrado inferior a 60 mL/min (2,3 % frente a 0,8 %). Según su ficha técnica, en la hipertensión con insuficiencia renal se empieza con 2,5 mg, sin fijar un umbral de filtrado; en la insuficiencia cardiaca no requiere ajuste en la insuficiencia renal leve o moderada y no se recomienda en la grave (creatinina sérica ≥250 µmol/L). Menos del 0,5 % de la dosis se elimina inalterado por la orina.
Perspectiva del endocrinólogo e internista
Cuando se necesita un betabloqueante en un paciente con diabetes tipo 2, síndrome metabólico o riesgo de desarrollarlos, los estudios del apartado 7 describen con el nebivolol un perfil metabólico neutro; la tabla de contraindicaciones del suplemento de la guía ESC 2024 de hipertensión recoge el síndrome metabólico y la intolerancia a la glucosa como precauciones especiales de los betabloqueantes, sin distinguir entre ellos. Los datos comparativos frente a atenolol y metoprolol muestran que el nebivolol no incrementa la hemoglobina glucosilada, no deteriora la sensibilidad a la insulina y no empeora el perfil lipídico. En el estudio cruzado de Poirier (2001), que midió también la hemodinámica regional, ni el nebivolol ni el atenolol modificaron el flujo sanguíneo del antebrazo ni la resistencia periférica total, y sólo con el nebivolol se mantuvo la relación inversa entre el gasto cardiaco y la sensibilidad a la insulina.
El nebivolol tiene amplia disponibilidad de genéricos en España (CIMA, 19 de septiembre de 2026). Con los comprimidos de 5 mg ranurados en cruz, divisibles en cuatro partes iguales, se hacen todos los escalones de la titulación en la IC (1,25, 2,5, 5 y 10 mg); no todas las presentaciones de 5 mg se dividen en cuartos.
7 Efectos más allá del bloqueo beta-1: el perfil pleiotrópico
El nebivolol ejercita una gama de efectos que trascienden el bloqueo adrenérgico convencional. Muchos de estos efectos son consecuencia directa del aumento de biodisponibilidad de óxido nítrico y de la reducción del estrés oxidativo vascular, y tienen implicaciones clínicas concretas que complementan el beneficio antihipertensivo y en IC.
| Factor / Sistema | Efecto del nebivolol | Fuente y magnitud estimada |
|---|---|---|
| Función endotelial | En hipertensos, aumenta la respuesta vascular a la acetilcolina mediada por NO, que está disminuida cuando hay disfunción endotelial. La vasodilatación que produce en las venas de la mano y en las arterias del antebrazo se inhibe con L-NMMA, un inhibidor de la sintasa de óxido nítrico. | Ficha técnica (apartado 5.1); revisión de Weiss 2006 (estudios de Bowman 1994, Cockcroft 1995 y Dawes 1999). |
| Rigidez arterial | En hipertensos, con igual descenso de la presión arterial, mejoró la distensibilidad de las arterias pequeñas y el atenolol no; en un modelo animal, redujo la velocidad de onda de pulso y el atenolol no. | Arosio et al 2002 y McEniery et al 2004, citados en la revisión de Weiss 2006 (originales no leídos). |
| Sensibilidad insulínica | Perfil neutro o ligeramente favorable. No incrementa HOMA-IR, no aumenta glucemia en ayunas ni HbA1c. | Fogari et al 1997 [PMID 9416986]; Poirier et al 2001 [PMID 11518851]; Ayers et al 2012 [PMID 22353614]. |
| Perfil lipídico | Sin cambios en el colesterol total, HDL, LDL ni triglicéridos con nebivolol ni con atenolol a 6 meses en diabéticos tipo 2 (Fogari 1997); en otro estudio de 12 semanas en diabéticos tipo 2, sin cambios dentro de cada grupo y diferencias entre grupos a favor del nebivolol (Majid 2021). | Fogari et al 1997 [PMID 9416986]; Majid et al 2021 [PMID 34836856]. |
| Función renal | En un pequeño estudio cruzado en hipertensos, el nebivolol mantuvo el flujo sanguíneo renal y el atenolol redujo el filtrado (van de Borne 2007, citado en el subestudio renal del SENIORS; original no leído). En el SENIORS, el filtrado estimado bajó en 2 años lo mismo con nebivolol que con placebo (−9,1 frente a −8,7 mL/min; p = 0,549). | Cohen-Solal et al 2009 (subestudio renal del SENIORS, texto completo). |
| Estrés oxidativo | Redujo el malondialdehído (marcador de estrés oxidativo), el índice HOMA de resistencia a la insulina y la P-selectina soluble, y aumentó la adiponectina; el metoprolol no los modificó de forma significativa. | Celik et al 2006 [PMID 16467663]: 72 hipertensos de grado 1, 6 meses, nebivolol 5 mg frente a metoprolol 100 mg. |
| Función sexual masculina | En hipertensos con disfunción eréctil, la puntuación IIEF-5 no bajó con nebivolol y sí con metoprolol; sin disfunción previa bajó con los dos, más con metoprolol. La ficha técnica recoge la impotencia como poco frecuente. | Gungor et al 2022 [PMID 35752527]; revisión de Sharp y Gales 2017 [PMID 28203288], con cuatro estudios europeos de 28 semanas como máximo. |
| Remodelado cardiaco | En IC, el bloqueo beta crónico promueve remodelado inverso (reducción de volúmenes ventriculares, aumento de FEVI). | Subestudio ecocardiográfico del SENIORS (104 pacientes evaluables, 12 meses): con FEVI ≤35 %, a los 12 meses el volumen telesistólico fue 25,8 mL menor y la FEVI 4,6 puntos mayor que con placebo (diferencias ajustadas); con FEVI >35 %, sin cambios significativos en los parámetros sistólicos ni diastólicos (Ghio et al 2006). |
El estudio de Ayers et al. (2012) comparó nebivolol 5 mg/día frente a metoprolol 100 mg/día en 46 sujetos con síndrome metabólico durante 12 semanas. Ambos fármacos redujeron por igual la presión arterial y la frecuencia cardiaca. La diferencia apareció en el metabolismo: el metoprolol redujo de forma significativa el índice de sensibilidad a la insulina (la diferencia con el nebivolol tuvo una p=0,03) y aumentó el PAI-1 (marcador antifibrinolítico) y los F2-isoprostanos, mientras que el nebivolol no modificó esas variables. El estudio de Fogari et al. (1997), con clamp euglucémico hiperinsulinémico en 30 hipertensos con diabetes tipo 2 tratados 6 meses con nebivolol 5 mg o atenolol 50 mg, no encontró empeoramiento de la sensibilidad a la insulina, la HbA1c ni los lípidos con ninguno de los dos, con igual eficacia antihipertensiva. En el de Poirier et al. (2001), cruzado y con 25 hipertensos con intolerancia a la glucosa, el atenolol redujo alrededor de un 20 % la sensibilidad a la insulina y el nebivolol no la modificó de forma significativa, con la misma reducción de la presión arterial.
8 Mecanismo de acción en profundidad
El isómero activo y la selectividad beta-1
El nebivolol se administra como una mezcla racémica de dos enantiómeros: d-nebivolol (SRRR) y l-nebivolol (RSSS). La ficha técnica atribuye el bloqueo beta-1 adrenérgico al d-nebivolol (SRRR). La revisión de Weiss (2006) le atribuye una selectividad beta-1 mayor que la del resto de la clase; en miocardio humano, su selectividad beta-1 fue de 3-4 veces, frente a 16-20 veces la del bisoprolol (Maack, 2001). A las dosis terapéuticas, el bloqueo beta-2 es mínimo, lo que explica la mejor tolerabilidad respiratoria respecto a propranolol o carvedilol. El l-nebivolol (RSSS) es mucho más potente para facilitar la liberación de óxido nítrico (Weiss, 2006).
La ruta del óxido nítrico: agonismo beta-3 endotelial
El hallazgo mecanístico que define al nebivolol frente al resto de su clase es la activación de los receptores beta-3 adrenérgicos del endotelio vascular. Estos receptores, acoplados a proteínas Gi, activan la eNOS de forma independiente del eje clásico beta-1/adenilato ciclasa/AMPc. El resultado es un aumento sostenido de la producción endotelial de NO y su disponibilidad en el músculo liso vascular, con la consiguiente vasodilatación.
La demostración experimental de este mecanismo es robusta: la vasodilatación inducida por nebivolol es bloqueada por inhibidores de la NOS (L-NMMA) y por antagonistas de guanilato ciclasa, pero no por bloqueantes alfa-adrenérgicos (que sí inhiben la vasodilatación de carvedilol o labetalol). El experimento de Dessy et al. (2005) fue especialmente elegante: demostraron que nebivolol relaja microvasos coronarios humanos por un mecanismo dependiente de endotelio y NO, y que este efecto desaparece en ratones con deleción del gen del receptor beta-3.
La paradoja farmacológica del nebivolol reside en que, siendo un betabloqueante, parte de su efecto beneficioso procede de la activación de un receptor beta-3. La clave está en que los receptores beta-3 en el endotelio tienen un papel opuesto a los beta-1 cardíacos: su estimulación produce vasodilatación por activación de eNOS, no cronotropismo positivo. En el corazón insuficiente, los receptores beta-3 miocárdicos están sobreexpresados, y su estimulación tiene un efecto inotrópico negativo por su acoplamiento a la sintasa endotelial de óxido nítrico (Massion, 2001). El nebivolol podría estar modulando favorablemente también este eje cardíaco, aunque los datos en humanos son más limitados que los vasculares.
Consecuencias hemodinámicas del doble mecanismo
La suma del bloqueo beta-1 y la vasodilatación NO-dependiente produce un perfil hemodinámico distintivo. Los betabloqueantes clásicos (atenolol, metoprolol) reducen la frecuencia cardiaca y el gasto cardiaco sin modificar o incrementando las resistencias periféricas; el resultado neto sobre la presión arterial es favorable. Según su ficha técnica, en pacientes hipertensos la resistencia vascular sistémica disminuye con el nebivolol y, a pesar de la reducción de la frecuencia cardiaca, la caída del gasto cardiaco puede quedar limitada por un aumento del volumen sistólico, aunque la relevancia clínica de estas diferencias frente a otros betabloqueantes beta-1 no está completamente establecida. En el estudio cruzado de Poirier (2001), el gasto cardiaco en reposo bajó de forma similar con nebivolol y con atenolol, y ninguno de los dos modificó la resistencia periférica total ni el flujo del antebrazo.
Farmacocinética: el papel clave de CYP2D6
El nebivolol experimenta un extenso metabolismo de primer paso hepático, fundamentalmente a través de CYP2D6, que metaboliza los dos enantiómeros (ficha técnica; Lefebvre, 2007). Los metabolizadores lentos de CYP2D6, alrededor del 7 % de la población caucásica y del 2 % de la afroamericana y de la asiática (Weiss, 2006), alcanzan concentraciones de d- y l-nebivolol 10 y 15 veces mayores que las de los metabolizadores rápidos (Lefebvre, 2007). En ese estudio, la respuesta antihipertensiva y la tolerancia fueron similares en los dos grupos, y sus autores lo atribuyen a la contribución de los metabolitos hidroxilados activos; la ficha técnica indica que los metabolizadores lentos pueden precisar dosis más bajas. Según la ficha técnica, la semivida de eliminación de los enantiómeros es de unas 10 horas en los metabolizadores rápidos y de 3 a 5 veces más en los lentos, y la de los metabolitos hidroxilados activos, de unas 24 horas en los rápidos y del doble en los lentos. La ficha técnica lo describe como un compuesto lipofílico, a propósito de su paso a la leche materna, y recoge las pesadillas y la depresión como reacciones adversas poco frecuentes.
9 SENIORS: el ensayo que define su posición en insuficiencia cardiaca
Diseño y población
El ensayo SENIORS (Study of Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalisation in Seniors with Heart Failure) se publicó en el European Heart Journal en 2005. Se trató de un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico (11 países europeos), con el objetivo de evaluar el efecto del nebivolol sobre la morbimortalidad en pacientes ancianos con IC crónica.
Los criterios de inclusión definían una población genuinamente representativa del anciano con IC de la vida real: edad ≥70 años y uno de los siguientes: FEVI ≤35% en los seis meses previos o ingreso hospitalario por IC en el año anterior. Esto significa que no se excluyó a los pacientes con FEVI conservada, una decisión de diseño deliberada que distingue a SENIORS del resto de los grandes ensayos con betabloqueantes. En total se aleatorizaron 2.128 pacientes, con una edad media de 76 años (DE 4,7), de los cuales el 37% eran mujeres y el 35% tenían una FEVI >35%.
La inclusión de pacientes independientemente de la FEVI respondía a una hipótesis clínica: el efecto vasodilatador NO-dependiente del nebivolol podría ser especialmente beneficioso en la IC con FEVI conservada, donde la disfunción diastólica, la rigidez arterial y la hipertensión son los mecanismos dominantes, y donde los betabloqueantes clásicos (sin vasodilatación) tienen poca justificación teórica. Además, según el subestudio renal del SENIORS, la mayoría de los estudios previos con betabloqueantes en la insuficiencia cardiaca se habían hecho en pacientes con una edad media de 60-65 años y con la fracción de eyección muy reducida (en la revisión sistemática de Shibata de 2001, 22 estudios con una edad media de 61 años); en el SENIORS, la mitad de los pacientes tenía 75 años o más.
Resultados principales
Variable combinada (mortalidad total + hospitalización cardiovascular) durante un seguimiento medio de 21 meses:
Nebivolol: 31,1% (332/1067) · Placebo: 35,3% (375/1061)
HR 0,86 (IC 95% 0,74-0,99; p=0,039)
Reducción relativa del riesgo: 14%
No hubo influencia significativa de la edad, el sexo ni la fracción de eyección sobre el efecto del nebivolol.
La variable de mortalidad total por separado mostró una tendencia favorable aunque no alcanzó significación estadística: 169 muertes (15,8%) en nebivolol frente a 192 (18,1%) en placebo (HR 0,88; IC 0,71-1,08; p=0,21). La ausencia de significación en mortalidad total no debe interpretarse como ausencia de efecto: el ensayo no tenía potencia estadística suficiente para detectar diferencias en mortalidad aislada.
La dosis media de mantenimiento alcanzada fue de 7,7 mg en el grupo de nebivolol y de 8,5 mg en el de placebo (en este grupo, la cifra corresponde a los comprimidos de placebo equivalentes). En el subanálisis de dosis, 688 de los 1.031 pacientes con nebivolol clasificados al final de la titulación (67%) alcanzaron la dosis objetivo de 10 mg; 127 se quedaron en 5 mg, 142 en 1,25-2,5 mg y 74 no toleraron ninguna dosis (Dobre 2007).
Análisis de subgrupos: FEVI ≤35 % y >35 %
El subanálisis de SENIORS por FEVI, publicado en JACC en 2009, mostró un efecto similar en ambos subgrupos. El HR para la variable primaria fue de 0,86 (IC 95% 0,72-1,04) en los 1.359 pacientes con FEVI ≤35% («deteriorada» en la nomenclatura del estudio, media del 28,7%) y de 0,81 (IC 95% 0,63-1,04) en los 752 con FEVI >35% («preservada» en la nomenclatura del estudio, media del 49,2%), sin interacción estadísticamente significativa (p de interacción = 0,72; en los objetivos secundarios, ninguna p de interacción fue inferior a 0,48). Con la clasificación de la guía ESC 2026, que lleva la fracción de eyección reducida hasta el 50 %, el grupo «preservado» del SENIORS incluye pacientes que hoy se clasifican con fracción de eyección reducida. Ninguno de los dos subgrupos alcanzó por separado la significación estadística. En el estudio CIBIS-ELD, en 250 pacientes mayores de 65 años con FEVI preservada aleatorizados a bisoprolol o carvedilol, la tolerancia a las 12 semanas fue comparable a la de los pacientes con FEVI reducida, con más retrasos en el ajuste y más efectos adversos, y sin cambios en los marcadores establecidos de función diastólica (Edelmann, 2016).
Subanálisis en fibrilación auricular
El subanálisis de SENIORS en pacientes con FA, publicado en el European Journal of Heart Failure en 2012, ofrece un resultado importante y diferencial. Un 34,7% de los 2.128 pacientes del ensayo tenía FA al inicio. En los pacientes en ritmo sinusal, el nebivolol redujo significativamente el riesgo del evento primario (HR 0,82; IC 0,67-0,99; p=0,049). En cambio, en los pacientes con FA, el beneficio no alcanzó significación estadística (HR 0,92; IC 0,73-1,17; p=0,46). Este hallazgo no invalida el uso de nebivolol en IC con FA (es el escenario habitual), pero sí sugiere que el mecanismo de beneficio en IC sinusal puede ser distinto al de control de la frecuencia ventricular en FA.
Ritmo sinusal: HR 0,82 (IC 0,67-0,99; p=0,049) para mortalidad total o hospitalización CV
Fibrilación auricular: HR 0,92 (IC 0,73-1,17; p=0,46)
La presencia de FA se asoció a mayor incidencia de eventos (38,5% vs. 30,4% en ritmo sinusal), con independencia del tratamiento asignado. El beneficio del nebivolol fue estadísticamente significativo solo en el subgrupo con ritmo sinusal.
Subanálisis en insuficiencia renal
El análisis de la función renal en SENIORS, publicado en European Journal of Heart Failure en 2009, estratificó a los pacientes en tres tercios de filtrado glomerular (FG) estimado. Los pacientes con FG más bajo tenían peor pronóstico con independencia del tratamiento. El efecto del nebivolol fue similar en los tres tercios de filtrado glomerular estimado (p de interacción = 0,442), aunque en ninguno alcanzó por separado la significación estadística; según sus autores, el estudio no tenía potencia para ello: HR ajustado 0,84 (IC 95% 0,67-1,07) en el tercio bajo (FG <55,5 mL/min), 0,79 (0,60-1,04) en el medio y 0,86 (0,65-1,14) en el alto (FG >72,8 mL/min). Los eventos primarios ocurrieron en el 28,7%, el 31,0% y el 40,1% de los tercios de FG alto, medio y bajo respectivamente.
Dosis y respuesta: ¿cuánto importa llegar al objetivo?
El subanálisis de dosis-respuesta del SENIORS, publicado en el American Heart Journal en 2007, clasificó a los pacientes asignados a nebivolol según la dosis de mantenimiento alcanzada: 0 mg (intolerantes), 1,25-2,5 mg (dosis baja), 5 mg (dosis media) y 10 mg (dosis objetivo). Los pacientes que no toleraron ninguna dosis tenían el peor pronóstico (HR 1,95 frente a placebo). Es una comparación no aleatorizada dentro del grupo nebivolol: la edad, el sexo y la FEVI eran parecidos entre los grupos, y quienes alcanzaron dosis más altas tenían menos infartos previos y revascularizaciones y una creatinina más baja. Entre quienes sí toleraron el fármaco, la dosis objetivo redujo el riesgo de forma estadísticamente significativa (HR 0,75; IC 95% 0,63-0,90; 688 pacientes), la dosis media tuvo un HR parecido sin alcanzar significación (HR 0,73; IC 95% 0,52-1,02; 127 pacientes) y la dosis baja, un HR de 0,88 (IC 95% 0,64-1,20; 142 pacientes). Sus autores concluyen que el beneficio parece relacionado con la dosis de mantenimiento alcanzada.
En el subanálisis de dosis del SENIORS, el HR de la dosis media (5 mg; 0,73; IC 95% 0,52-1,02) fue parecido al de la dosis objetivo (10 mg; 0,75; IC 95% 0,63-0,90), aunque sólo el de 10 mg fue estadísticamente significativo; sus autores concluyen que el beneficio parece relacionado con la dosis de mantenimiento alcanzada, y quienes no toleraron ninguna dosis tuvieron el peor pronóstico (HR 1,95). La guía ESC 2026 recomienda subir el tratamiento al menos cada 1-2 semanas hasta las dosis objetivo que han demostrado eficacia en los estudios (clase I, nivel C) y mantenerlo a la dosis más alta tolerada (clase I, nivel C); su suplemento pide buscar la dosis objetivo o, si no se tolera, la máxima tolerada.
Tabla resumen
| Aspecto | Dato clave | Fuente |
|---|---|---|
| Mecanismo principal | Bloqueo beta-1 selectivo + agonismo beta-3 endotelial → liberación de NO → vasodilatación | Dessy et al, Circulation 2005 |
| Indicaciones aprobadas (España) | Hipertensión arterial esencial; IC crónica estable leve-moderada en ≥70 años (con tratamiento estándar) | Ficha técnica AEMPS |
| Dosis (HTA) | 5 mg/día (2,5 mg de inicio en mayores de 65 años o con insuficiencia renal); la ficha técnica no contempla dosis mayores. La guía ESC 2024 recoge hasta 10 mg/día si hay una indicación especial para el betabloqueante | Ficha técnica AEMPS; ESC 2024 (Table S7) |
| Dosis inicio · máxima (IC) | 1,25 mg/día → 10 mg/día (titulación escalonada) | Ficha técnica AEMPS; SENIORS |
| Eficacia en IC (variable primaria) | HR 0,86 (IC 0,74-0,99; p=0,039) frente a placebo para mortalidad + hospitalización CV | SENIORS (Flather et al, 2005) |
| Beneficio independiente de FEVI | Efecto similar: HR 0,86 (IC 95% 0,72-1,04) con FEVI ≤35% y 0,81 (0,63-1,04) con FEVI >35% (p de interacción = 0,72) | Subanálisis SENIORS por FEVI (2009) |
| Efecto en FA | Beneficio no significativo en FA (HR 0,92; p=0,46); sí en ritmo sinusal (HR 0,82; p=0,049) | Mulder et al, Eur J Heart Fail 2012 |
| Perfil metabólico | Neutro: no empeoró la sensibilidad a la insulina, la glucemia ni los lípidos. El atenolol (Poirier 2001) y el metoprolol (Ayers 2012) redujeron la sensibilidad a la insulina; en Celik 2006, el nebivolol redujo el índice HOMA y el metoprolol no lo modificó de forma significativa; en diabéticos tipo 2, el atenolol tampoco la empeoró (Fogari 1997). | Fogari 1997; Poirier 2001; Ayers 2012; Celik 2006 |
| Función eréctil | En hipertensos con disfunción eréctil, el IIEF-5 bajó con metoprolol y no con nebivolol; sin disfunción previa bajó con los dos, más con metoprolol. Impotencia poco frecuente en la ficha técnica | Gungor 2022; Sharp 2017; ficha técnica |
| Efectos adversos principales | Frecuentes: cefalea, mareo, parestesias, disnea, estreñimiento, náuseas, diarrea, cansancio y edema. En la IC, bradicardia y mareo en torno al 11 % | Ficha técnica; SENIORS |
| Metabolismo | CYP2D6, para los dos enantiómeros. Metabolizadores lentos: concentraciones de d- y l-nebivolol 10 y 15 veces mayores, con eficacia y tolerancia similares; la ficha técnica indica que pueden precisar dosis más bajas. | Lefebvre et al 2007 [PMID 17094780] |
| Interacción crítica | Inhibidores CYP2D6 (paroxetina, fluoxetina, quinidina): aumentan niveles y riesgo de bradicardia grave | Ficha técnica AEMPS |
| Guías 2023-2026 | ESC 2026 (IC): betabloqueante en la IC con FEVI reducida estable y sintomática (clase I, nivel A), con nebivolol de 1,25 a 10 mg, señalado como tratamiento que no ha demostrado reducir la muerte; estadio B con FEVI <50 % (clase I, nivel B1); primera línea en la FA con IC-FEr estable (clase I, nivel C); ninguna recomendación sobre betabloqueantes en la IC con FEVI preservada. ESC 2024 (HTA): betabloqueante combinado si hay indicación de peso (clase I, nivel A); preferiblemente no al empezar en ≥85 años o con fragilidad moderada o grave, salvo indicación de peso (clase IIa, nivel B); nebivolol 2,5, 5 y 10 mg si hay una indicación especial para el betabloqueante. ESC 2024: control de la frecuencia en la FA (clase I, nivel B), con objetivo inicial <110 lpm (clase IIa, nivel B); angina, betabloqueante o calcioantagonista de inicio (clase I, nivel B). ESC 2023: betabloqueante no vasodilatador de primera línea en la MCH obstructiva (clase I, nivel B). | Køber et al. 2026; McEvoy et al. 2024; Van Gelder et al. 2024; Vrints et al. 2024; Arbelo et al. 2023 |
Preguntas frecuentes sobre nebivolol
Referencias bibliográficas principales
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- Mulder BA, van Veldhuisen DJ, Crijns HJ, Bohm M, Cohen-Solal A, Babalis D, et al. Effect of nebivolol on outcome in elderly patients with heart failure and atrial fibrillation: insights from SENIORS. Eur J Heart Fail. 2012;14(10):1171-8. SENIORS — subanálisis fibrilación auricular.
- Cohen-Solal A, Kotecha D, van Veldhuisen DJ, Babalis D, Böhm M, Coats AJ, et al. Efficacy and safety of nebivolol in elderly heart failure patients with impaired renal function: insights from the SENIORS trial. Eur J Heart Fail. 2009;11(9):872-80. doi:10.1093/eurjhf/hfp104 SENIORS — subanálisis función renal.
- Dessy C, Saliez J, Ghisdal P, Daneau G, Lobysheva II, Frerart F, et al. Endothelial beta3-adrenoreceptors mediate nitric oxide-dependent vasorelaxation of coronary microvessels in response to the third-generation beta-blocker nebivolol. Circulation. 2005;112(8):1198-205.
- Fogari R, Zoppi A, Lazzari P, Mugellini A, Lusardi P, Preti P, et al. Comparative effects of nebivolol and atenolol on blood pressure and insulin sensitivity in hypertensive subjects with type II diabetes. J Hum Hypertens. 1997;11(11):753-7. doi:10.1038/sj.jhh.1000533
- Ayers K, Byrne LM, DeMatteo A, Brown NJ. Differential effects of nebivolol and metoprolol on insulin sensitivity and plasminogen activator inhibitor in the metabolic syndrome. Hypertension. 2012;59(4):893-8. doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.111.189589
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- Vrints C, Andreotti F, Koskinas KC, et al.; ESC Scientific Document Group. 2024 ESC Guidelines for the management of chronic coronary syndromes. Eur Heart J. 2024;45(36):3415-3537. doi:10.1093/eurheartj/ehae177 Guía ESC 2024 de síndromes coronarios crónicos
- Arbelo E, Protonotarios A, Gimeno JR, et al.; ESC Scientific Document Group. 2023 ESC Guidelines for the management of cardiomyopathies. Eur Heart J. 2023;44(37):3503-3626. doi:10.1093/eurheartj/ehad194 Guía ESC 2023 de miocardiopatías
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