Sacubitrilo/valsartán (sacubitril/valsartan): para qué sirve, dosis y mecanismo de acción (2026)

1Qué es el sacubitrilo/valsartán y qué aporta cada uno de sus dos componentes

Sacubitrilo/valsartán, conocido internacionalmente como sacubitril/valsartan, es el primer inhibidor dual de la neprilisina y del receptor de la angiotensina autorizado (INRA en las guías de la ESC en español; ARNI en la sigla que usan sus tablas de recomendaciones). Un ARA II bloquea el receptor AT1 de la angiotensina II y reduce la vasoconstricción y la retención de sodio; el sacubitrilo añade un segundo mecanismo: al inhibir la neprilisina, la endopeptidasa que degrada los péptidos natriuréticos endógenos (ANP, BNP y CNP), aumenta su concentración. El resultado es una activación sostenida del sistema de contrarregulación cardiorrenal que el organismo intenta, a menudo sin éxito, poner en marcha frente a la sobrecarga de volumen y presión.

Los efectos de este mecanismo se midieron en el estudio PARADIGM-HF: frente a enalapril, sacubitrilo/valsartán redujo la mortalidad cardiovascular un 20% (HR 0,80; IC95% 0,71-0,89), las hospitalizaciones por IC otro 21% (HR 0,79; IC95% 0,71-0,89), la mortalidad total un 16% (HR 0,84; IC95% 0,76-0,93), y redujo los síntomas y la limitación física de la insuficiencia cardiaca (p=0,001).

2Indicaciones autorizadas y perfiles con más beneficio en los subgrupos de PARADIGM-HF

La Agencia Europea del Medicamento (EMA) y la AEMPS han autorizado sacubitrilo/valsartán para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca sintomática crónica con fracción de eyección reducida en adultos. La ficha técnica no fija un umbral de FEVI; los criterios de entrada de PARADIGM-HF fueron FEVI ≤40 % (≤35 % tras una enmienda), clase funcional NYHA II-IV y péptidos natriuréticos elevados. Además existe indicación pediátrica desde el año de edad, y es la insuficiencia cardiaca crónica sintomática con disfunción sistólica ventricular izquierda, no la fracción de eyección reducida.

La guía ESC 2021 lo recomendaba en sustitución del IECA (clase I, nivel de evidencia B). La guía ESC 2026 recomienda el IECA o el ARNI con la misma fuerza, clase I y nivel de evidencia A, en la IC-FEr sintomática (que ahora incluye FEVI <50 %), y el cambio de IECA o ARA II a ARNI con clase I y nivel B1. Al tener los dos la misma clase y el mismo nivel, el ARNI puede iniciarse de entrada en el paciente que no ha tomado antes un IECA, sin período de lavado.

3Dosificación, inicio del tratamiento y técnica de administración

Escalada de dosis en adultos

Instrucciones de administración

Sacubitrilo/valsartán se administra por vía oral dos veces al día, con o sin alimentos, y los comprimidos se tragan con un vaso de agua; la ficha técnica no recomienda dividirlos ni triturarlos, y pide conservarlos en el embalaje original para protegerlos de la humedad. Contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis de 97/103 mg: es esencialmente exento de sodio. El período de lavado de al menos 36 horas desde la última dosis del IECA es obligatorio: iniciar antes aumenta el riesgo de angioedema por acumulación de bradicinina, y la ficha técnica lo contraindica. El cambio desde un ARA II no requiere período de lavado. No iniciar si PA sistólica <100 mmHg o potasio >5,4 mmol/L.

En caso de dosis olvidada, la ficha técnica indica tomar la siguiente dosis a la hora establecida, sin recuperar la olvidada. No se deben tomar dos dosis juntas.

Dosis en niños y adolescentes

La ficha técnica autoriza el sacubitrilo/valsartán desde el año de edad y da la dosis por peso, siempre cada 12 horas y subiéndola cada 2-4 semanas según la tolerancia. Por debajo de 40 kg la pauta va en miligramos por kilo de la cantidad combinada de los dos principios activos y se administra con el granulado: mitad de la dosis de inicio 0,8 mg/kg, inicio 1,6 mg/kg, dosis intermedia 2,3 mg/kg y objetivo 3,1 mg/kg. De 40 a menos de 50 kg: mitad de la dosis de inicio 0,8 mg/kg con granulado, inicio 24/26 mg, intermedia 49/51 mg y objetivo 72/78 mg. Desde 50 kg: 24/26, 49/51, 72/78 y 97/103 mg, que es también el máximo. Se empieza por la mitad de la dosis de inicio, y entonces se sube cada 3-4 semanas, en el niño que no tomaba un IECA ni un ARA II o los tomaba a dosis bajas, en el que tiene un filtrado glomerular inferior a 60 mL/min/1,73 m² y en el que tiene insuficiencia hepática moderada. La ficha técnica pone un ejemplo: un niño de 25 kg que no ha tomado antes un IECA empieza con 20 mg cada 12 horas, que tras redondear al número entero de cápsulas son dos de 6/6 mg.

Los umbrales del niño no son los del adulto: la ficha técnica no permite iniciar con potasio superior a 5,3 mmol/L ni con presión arterial sistólica por debajo del percentil 5 para la edad, y ante hipotensión sintomática, hiperpotasemia o disfunción renal pide ajustar la medicación acompañante, reducir la dosis de forma temporal o interrumpir. Por debajo del año de edad no se ha establecido la seguridad ni la eficacia y la ficha técnica no da ninguna recomendación posológica. Los comprimidos no son adecuados por debajo de 40 kg, y en CIMA no consta autorizada en España ninguna presentación de granulado en cápsulas ni la dosis intermedia de 72/78 mg (consultado el 29 de septiembre de 2026), de modo que este escalado no puede aplicarse hoy en España con lo que hay comercializado.

Sobredosis

La ficha técnica reconoce que los datos en humanos son escasos: en voluntarios sanos adultos se toleraron bien una dosis única de 583 mg de sacubitrilo con 617 mg de valsartán y 14 días de 437 mg con 463 mg. El síntoma más frecuente es la hipotensión, por el propio efecto del fármaco sobre la presión arterial, y el tratamiento es sintomático. Es poco probable que se elimine con hemodiálisis, porque se une a las proteínas plasmáticas en un 94-97 %.

4Efectos adversos y cómo gestionarlos

5Contraindicaciones y precauciones relevantes

Precauciones clínicamente relevantes

• Presión arterial sistólica <100 mmHg: no iniciar. Monitorizar estrechamente durante la titulación.
• Potasio sérico >5,4 mmol/L: no iniciar hasta corregir. Riesgo de hiperpotasemia grave especialmente en combinación con ARM.
• Filtrado glomerular de 30-60 mL/min/1,73 m²: debe considerarse la mitad de la dosis de inicio, 24/26 mg cada 12 horas (ficha técnica); vigilar la función renal y el potasio.
• eGFR <30 mL/min/1,73 m²: experiencia clínica muy limitada: con precaución y con la mitad de la dosis de inicio. En la enfermedad renal terminal no se recomienda (ficha técnica).
• Insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B): mitad de la dosis de inicio; experiencia clínica limitada.
• Pacientes ≥65 años, con enfermedad renal o con PA sistólica <112 mmHg: mayor riesgo de hipotensión sintomática (ficha técnica, apartado 4.4); con PA sistólica de 100-110 mmHg, considerar el inicio con 24/26 mg.
• Estenosis de la arteria renal: la ficha técnica pide precaución y vigilar la función renal en la estenosis bilateral o unilateral, porque puede aumentar la urea y la creatinina. La Tabla S5 del suplemento de la guía ESC 2026 es más restrictiva: incluye la estenosis bilateral conocida entre las contraindicaciones del ARNI, junto al antecedente de angioedema, el embarazo y la lactancia y una presión arterial sistólica inferior a 90 mmHg.
• Potasio: la ficha técnica no inicia con potasio superior a 5,4 mmol/L y pide considerar la interrupción por encima de esa cifra; la guía ESC 2026 considera una hiperpotasemia significativa (>5,2 mmol/L) motivo para consultar con el especialista, y acepta durante el tratamiento cifras de hasta 5,5 mmol/L.
• Clase funcional NYHA IV: la ficha técnica pide precaución al iniciar el tratamiento por la experiencia clínica limitada; en el estudio PARADIGM-HF sólo el 0,7 % de los pacientes estaba en clase IV. La Tabla S5 de la guía ESC 2026 lo traduce en una regla de derivación: el inicio en el paciente estable puede hacerse en el ámbito extrahospitalario, y el paciente en clase IV, con insuficiencia cardiaca avanzada o con una descompensación reciente o en curso se remite al especialista.
• Trastornos psiquiátricos: la ficha técnica asocia el sacubitrilo/valsartán a alucinaciones auditivas y visuales (raras), trastornos del sueño (raros) y paranoia (muy rara) en el contexto de acontecimientos psicóticos, y pide considerar la retirada del fármaco si el paciente los presenta.
• Lactancia materna: no recomendado (ficha técnica): el sacubitrilo y su metabolito activo pasan a la leche en cantidades muy pequeñas y no hay datos suficientes en lactantes.

6Combinaciones farmacológicas y perspectivas por especialidad

El papel dentro de la cuádruple terapia

Sacubitrilo/valsartán ocupa el «pilar SRAA» de la cuádruple terapia de la IC-FEr, junto con betabloqueante, antagonista de mineralocorticoides (ARM) e inhibidor del cotransportador SGLT2. En un metaanálisis en red de 75 ensayos con 95.444 pacientes, la combinación de ARNI, betabloqueante, ARM e iSGLT2 se asoció a unos 5 años más de vida en un paciente de 70 años frente a no recibir tratamiento (HR de mortalidad 0,39). La guía ESC 2026 da la misma clase I y el mismo nivel de evidencia A al IECA o ARNI, al betabloqueante, al antagonista del receptor mineralocorticoide y al inhibidor del SGLT2, sin ordenarlos entre sí, y pide titular el tratamiento fundamental al menos cada 1-2 semanas hasta las dosis objetivo (clase I, nivel de evidencia C): es decir, iniciar las cuatro clases y subirlas en paralelo, sin maximizar una antes de empezar la siguiente. El documento de posicionamiento de la Heart Failure Association sobre los inhibidores del SGLT2 (Seferović 2020) describe los mecanismos por los que ese beneficio no se solapa con el de los demás pilares.

Interacciones que cambian la prescripción

• Contraindicadas (ficha técnica, apartados 4.3 y 4.5): cualquier IECA, simultáneo o en las 36 horas siguientes a su última dosis, y el aliskireno en el paciente con diabetes o con filtrado glomerular inferior a 60 mL/min/1,73 m². La combinación con aliskireno tampoco se recomienda en los demás pacientes, y otro ARA II tampoco, porque esta combinación ya contiene valsartán.
• Litio: la ficha técnica no recomienda la combinación, por aumentos reversibles de la concentración sérica de litio y de su toxicidad; si es necesaria, pide vigilar estrechamente la litemia, y el riesgo sube más si además hay un diurético.
• Estatinas: el sacubitrilo inhibe los transportadores OATP1B1 y OATP1B3. Con atorvastatina, la ficha técnica describe una concentración máxima hasta dos veces mayor y un área bajo la curva hasta 1,3 veces mayor, y pide precaución; con simvastatina no observó interacción clínicamente relevante.
• Inhibidores de la fosfodiesterasa 5, incluido el sildenafilo: la ficha técnica describe un descenso de la presión arterial mayor que con sacubitrilo/valsartán solo y pide precaución al iniciarlos.
• Todo lo que sube el potasio: diuréticos ahorradores de potasio (amilorida, triamtereno), antagonistas del receptor mineralocorticoide, suplementos de potasio, sustitutos de la sal con potasio y heparina; la ficha técnica pide vigilar el potasio sérico. La Tabla S5 de la guía ESC 2026 añade el trimetoprim y el trimetoprim-sulfametoxazol, avisa de las presentaciones que combinan un ahorrador de potasio con furosemida y pide advertir al paciente de que evite los sustitutos de la sal ricos en potasio.
• Antiinflamatorios no esteroideos, incluidos los inhibidores selectivos de la COX-2: mayor riesgo de empeoramiento renal en el paciente de edad avanzada, con volumen circulante disminuido o con función renal comprometida; la ficha técnica pide vigilar la función renal al iniciar o modificar el tratamiento, y la guía ESC 2026 pide advertir al paciente de que no los compre sin receta.
• Furosemida: el sacubitrilo/valsartán no cambia su propia farmacocinética, pero reduce la concentración máxima de la furosemida un 50 % y su área bajo la curva un 28 %, con menor excreción urinaria de sodio a las 4 y a las 24 horas; en el estudio PARADIGM-HF la dosis media diaria de furosemida no varió desde el inicio (ficha técnica).
• Metformina: baja su concentración máxima y su área bajo la curva un 23 %; la ficha técnica pide reevaluar el estado clínico del paciente al iniciar el sacubitrilo/valsartán.
• Inhibidores de los transportadores OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 y MRP2 —rifampicina, ciclosporina, tenofovir, cidofovir, ritonavir—: pueden aumentar la exposición al metabolito activo o al valsartán; la ficha técnica pide precaución especial al iniciarlos o retirarlos.
• Nitratos: no hubo interacción sobre la presión arterial con la nitroglicerina intravenosa; la ficha técnica describe una diferencia de 5 latidos por minuto en la frecuencia cardiaca y no pide ajuste de dosis.
• Sin interacción clínicamente significativa (ficha técnica): digoxina, warfarina, hidroclorotiazida, amlodipino, omeprazol, carvedilol y la combinación de levonorgestrel con etinilestradiol. El metabolismo por el citocromo P450 es mínimo y el sacubitrilo/valsartán no induce ni inhibe esas enzimas.

Perspectiva del cardiólogo de insuficiencia cardiaca

La guía ESC 2026 da la misma clase I y el mismo nivel de evidencia A a los cuatro pilares del tratamiento de la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida, sin ordenarlos entre sí. El problema práctico descrito es la infratitulación: la guía pide revisar y titular al menos cada 1-2 semanas hasta la dosis objetivo (clase I, nivel de evidencia C) y, tras un ingreso, iniciar y subir el tratamiento antes del alta y en visitas frecuentes durante las 6 semanas siguientes (clase I, nivel de evidencia B2). Que la dosis objetivo es alcanzable lo miden dos datos de la ficha técnica: en el estudio PARADIGM-HF el 76 % de los pacientes seguía en 97/103 mg cada 12 horas al final del estudio, con una dosis media diaria de 375 mg, y en el estudio TITRATION la subida en 6 semanas en vez de en 3 llevó a la dosis objetivo al 84,8 % de los pacientes que no tomaban un IECA ni un ARA II o los tomaban a dosis bajas, frente al 73,6 %.

Perspectiva del nefrólogo

En pacientes con IC-FEr y enfermedad renal crónica, sacubitrilo/valsartán preserva mejor la función renal que enalapril a largo plazo (en el subestudio renal del estudio PARADIGM-HF, Damman 2018: −1,61 mL/min/1,73 m² al año, IC 95 % −1,77 a −1,44, frente a −2,04, IC 95 % −2,21 a −1,88; p<0,001, con 2.745 de los 8.399 pacientes —el 33 %— con enfermedad renal crónica). Este dato es clínicamente relevante en el paciente con IC-FEr y ERC estadios 3a-3b (eGFR 30-60), donde la preocupación por el deterioro renal a veces frena la prescripción. El «deterioro agudo» inicial del eGFR al iniciar el fármaco (similar al observado con los IECA) suele ser funcional y no predice peor evolución renal a largo plazo.

Perspectiva del endocrinólogo e internista

En el paciente con IC-FEr y diabetes tipo 2, sacubitrilo/valsartán ofrece beneficio metabólico adicional: menor necesidad de iniciar insulina (7 % frente al 10 %; HR 0,71; IC 95 % 0,56-0,90; p=0,0052) y mayor reducción de la HbA1c (−0,26 % frente a −0,16 %; reducción entre grupos 0,13 %; IC 95 % 0,05-0,22; p=0,0023), medidas en el análisis post hoc de los 3.778 pacientes con diabetes del estudio PARADIGM-HF (Seferovic 2017). El mecanismo que ese trabajo propone es el aumento de GLP-1 y de péptido YY por la inhibición de la neprilisina. El otro lado de ese efecto está en la ficha técnica, que recoge la hipoglucemia entre las reacciones adversas frecuentes: en el paciente tratado con insulina o con una sulfonilurea conviene revisar esas dosis al iniciar el sacubitrilo/valsartán.

Registro y condiciones de dispensación en España

En CIMA, consultado el 29 de septiembre de 2026, constan 62 presentaciones con sacubitrilo autorizadas en España, todas comprimidos recubiertos con película de 24/26, 49/51 y 97/103 mg: 15 comercializadas, todas del medicamento de referencia, y 39 genéricas autorizadas y ninguna comercializada. Las tres dosis son medicamento sujeto a prescripción médica, sin restricción de diagnóstico hospitalario ni de uso hospitalario. No consta autorizada en España ninguna presentación de granulado en cápsulas, que es la forma que la ficha técnica indica para los niños de menos de 40 kg, ni la dosis intermedia de 72/78 mg de su escalado pediátrico.

7Efectos más allá de la inhibición de neprilisina

La inhibición dual de neprilisina y AT1R genera una cascada de efectos sistémicos que van mucho más allá de la reducción del volumen y la vasoconstricción. El péptido natriurético auricular (ANP), amplificado por sacubitrilo, actúa sobre múltiples dianas: inhibe la hipertrofia de cardiomiocitos, suprime la fibrosis intersticial, promueve la adipólisis, reduce la resistencia a la insulina, y protege el endotelio glomerular. Los subestudios del estudio PARADIGM-HF midieron esos efectos en varios órganos y sistemas, y la tabla siguiente los recoge con su fuente.

8Mecanismo de acción del sacubitrilo/valsartán: inhibición de la neprilisina y bloqueo del receptor AT1

Sacubitrilo es un profármaco que, tras su absorción oral, se hidroliza rápidamente a su metabolito activo LBQ657. Este metabolito inhibe de forma competitiva y reversible la neprilisina (endopeptidasa neutra, también llamada NEP o CD10), una zinc-metaloproteasa que se expresa ampliamente en riñón, pulmón, sistema nervioso central y vascular, y cuya función principal es la degradación de péptidos vasoactivos. Entre los sustratos de la neprilisina se encuentran el péptido natriurético auricular (ANP), el BNP, el CNP, la adrenomedulina, la bradicinina, la sustancia P y, con menor afinidad, la angiotensina II. La neprilisina es también una de las enzimas que intervienen en el aclaramiento del péptido beta-amiloide en el cerebro y el líquido cefalorraquídeo: la ficha técnica recoge que dos semanas de 194 mg de sacubitrilo con 206 mg de valsartán una vez al día en voluntarios sanos aumentaron el beta-amiloide 1-38 en el líquido cefalorraquídeo frente a placebo, sin cambios en las fracciones 1-40 y 1-42, y que se desconoce la relevancia clínica de ese hallazgo.

Al inhibir la neprilisina, sacubitrilo eleva los niveles circulantes de ANP y CNP, que actúan sobre los receptores NPR-A y NPR-B generando guanosín monofosfato cíclico (GMPc), con los efectos consiguientes: natriuresis y diuresis sin activación del sistema nervioso simpático, vasodilatación arterial y venosa, reducción de la fibrosis miocárdica al inhibir la vía TGF-β, supresión de la aldosterona y reducción de la resistencia a la insulina. En conjunto, el sistema natriurético representa la contrarregulación endógena frente al SRAA y el sistema nervioso simpático, ambos sobreactivados en la IC.

La parte valsartán de la molécula bloquea el receptor AT1 de la angiotensina II, reduciendo la vasoconstricción, la aldosterona, la retención de sodio y la hipertrofia cardiaca. A diferencia de los IECA, no aumenta la bradicinina, lo que explica la baja tasa de tos con sacubitrilo/valsartán (comparable a un ARA II puro). La combinación de ambos mecanismos amplifica el sistema natriurético endógeno mientras el sistema renina-angiotensina-aldosterona queda bloqueado.

Desde el punto de vista farmacocinético, sacubitrilo alcanza su pico plasmático en 1 hora y se convierte en LBQ657 con una semivida de aproximadamente 11-12 horas, lo que justifica la administración cada 12 horas. El valsartán de esta combinación alcanza su concentración máxima a las 2 horas, tiene una semivida de 9,9 horas y una biodisponibilidad oral absoluta del 23 %, y es más biodisponible que el de los comprimidos de valsartán solo: según la ficha técnica, 26, 51 y 103 mg equivalen a 40, 80 y 160 mg de valsartán de otras formulaciones. El estado estacionario se alcanza en tres días, y en él el metabolito activo se acumula 1,6 veces. En los mayores de 65 años la exposición al metabolito activo aumenta un 42 % y la del valsartán un 30 % respecto a los pacientes más jóvenes, y por eso la ficha técnica pide ajustar la dosis del paciente de edad avanzada a su función renal en vez de a la edad. El sexo no modifica la farmacocinética.

9El estudio PARADIGM-HF (2014): sacubitrilo/valsartán frente a enalapril en insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida

El estudio PARADIGM-HF (Prospective Comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure) comparó sacubitrilo/valsartán con enalapril en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica y fracción de eyección reducida. Se publicó en el New England Journal of Medicine en 2014 y es el estudio en el que se apoyan la recomendación de clase I y nivel de evidencia A de la guía ESC 2026 y la indicación de la ficha técnica.

Diseño y población

Estudio de fase 3, aleatorizado, doble ciego y con doble enmascaramiento, con un período de preinclusión en dos fases consecutivas: primero enalapril 10 mg cada 12 horas y luego sacubitrilo/valsartán a dosis crecientes hasta 97/103 mg cada 12 horas, para excluir a los intolerantes antes de la aleatorización. Se aleatorizaron 8.442 pacientes y el grupo completo de análisis fue de 8.399. Tenían insuficiencia cardiaca con fracción de eyección ≤40 %, modificada a ≤35 % durante el estudio, clase NYHA II-IV, NT-proBNP >600 pg/mL —o >400 con una hospitalización por insuficiencia cardiaca en los 12 meses previos— y filtrado ≥30 mL/min/1,73 m². El seguimiento mediano fue de 27 meses y el estudio se detuvo antes de tiempo, según reglas preespecificadas, al cruzarse el límite de beneficio. En el cribado se excluyó a los pacientes con sistólica inferior a 100 mmHg, filtrado inferior a 30 mL/min/1,73 m² o insuficiencia hepática grave, que por tanto no se han estudiado de forma prospectiva.

Resultados principales

Implicación clínica

Según la ficha técnica, la reducción del riesgo fue consistente en los subgrupos: sexo, edad, raza, geografía, clase NYHA II o III, fracción de eyección, función renal, antecedentes de diabetes o hipertensión, tratamiento previo para la insuficiencia cardiaca y fibrilación auricular. La muerte súbita representó el 45 % de las muertes cardiovasculares y bajó un 20 % (HR 0,80; p=0,0082); el fallo de bomba representó el 26 % y bajó un 21 % (HR 0,79; p=0,0338). En el análisis agrupado posterior con PARAGON-HF (Solomon, Circulation 2020) el efecto sí se modificó con la fracción de eyección medida de forma continua (p de interacción 0,02): el beneficio apareció sobre todo por debajo del rango normal, y el de la muerte cardiovascular se atenuaba en las fracciones de eyección más bajas. La interrupción anticipada es una limitación metodológica reconocida del estudio.

10El estudio PIONEER-HF (2019): inicio en el hospital frente a enalapril en 881 pacientes ingresados por insuficiencia cardiaca descompensada

PIONEER-HF (Comparison of Sacubitril-Valsartan vs. Enalapril on Effect on NT-proBNP in Patients Stabilized from an Acute Heart Failure Episode) evaluó el inicio de sacubitrilo/valsartán durante el ingreso por insuficiencia cardiaca aguda descompensada, una situación que PARADIGM-HF no había estudiado.

Diseño y población

Estudio aleatorizado y doble ciego en 881 pacientes ingresados por insuficiencia cardiaca aguda descompensada con fracción de eyección reducida, aleatorizados después de la estabilización hemodinámica: 440 a sacubitrilo/valsartán y 441 a enalapril, con dosis objetivo de 97/103 mg y de 10 mg cada 12 horas. A diferencia de PARADIGM-HF incluyó pacientes que no tomaban un IECA ni un ARA II, que iniciaron directamente sacubitrilo/valsartán, y pacientes ya en tratamiento. El objetivo principal fue el cambio proporcional del NT-proBNP respecto al basal, promediado en las semanas 4 y 8. Los umbrales para iniciar que da la ficha técnica son una presión arterial sistólica de 100 mmHg o más y un potasio de 5,4 mmol/L o menos.

Resultados principales

Implicación clínica

PIONEER-HF midió una reducción del NT-proBNP mayor que con enalapril desde la primera semana, sin diferencias significativas en empeoramiento renal, hiperpotasemia, hipotensión sintomática ni angioedema. En el análisis de su extensión abierta, los pacientes que lo empezaron en el hospital tuvieron menos rehospitalizaciones por insuficiencia cardiaca y menos muertes cardiovasculares a las 12 semanas que los que lo empezaron 8 semanas más tarde. La guía ESC 2026 recomienda iniciar y titular rápidamente el tratamiento fundamental antes del alta y en visitas frecuentes durante las 6 semanas siguientes al ingreso (clase I, nivel de evidencia B2).

11El estudio PARAGON-HF (2019): sacubitrilo/valsartán frente a valsartán con fracción de eyección del 45 % o más

PARAGON-HF (Prospective Comparison of ARNI with ARB Global Outcomes in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction) comparó sacubitrilo/valsartán con valsartán en pacientes con insuficiencia cardiaca y fracción de eyección del 45 % o más.

Diseño y población

Estudio de fase 3, aleatorizado y doble ciego, con 4.822 pacientes aleatorizados —4.796 en el análisis agrupado posterior— con insuficiencia cardiaca en clase NYHA II-IV, fracción de eyección del 45 % o más, péptidos natriuréticos elevados y cardiopatía estructural. El comparador fue valsartán, con una dosis objetivo de 160 mg cada 12 horas, no un IECA.

Resultados principales

Implicación clínica

PARAGON-HF no alcanzó la significación en su objetivo principal. La EMA mantuvo la indicación en la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida, que es la que figura hoy en la ficha técnica. El análisis agrupado con PARADIGM-HF (Solomon, Circulation 2020) reunió 13.195 pacientes y describió un efecto modificado por la fracción de eyección medida de forma continua (p de interacción 0,02), con beneficio sobre todo por debajo del rango normal.

12El estudio PARADISE-MI (2021): sacubitrilo/valsartán frente a ramipril tras el infarto agudo de miocardio

PARADISE-MI (Prospective ARNI vs ACE Inhibitor Trial to Determine Superiority in Reducing Heart Failure Events After Myocardial Infarction) exploró si sacubitrilo/valsartán era superior al ramipril para prevenir la IC incidente y la muerte cardiovascular en el período post-IAM temprano.

Diseño y población

Estudio aleatorizado con 5.661 pacientes con un infarto de miocardio reciente complicado con fracción de eyección reducida, congestión pulmonar o las dos cosas: 2.830 a sacubitrilo/valsartán 97/103 mg cada 12 horas y 2.831 a ramipril 5 mg cada 12 horas, sobre el tratamiento recomendado. Seguimiento mediano de 22 meses. El inicio fue temprano tras el infarto, a diferencia de PARADIGM-HF, que incluía insuficiencia cardiaca crónica estable.

Resultados

PARADISE-MI no demostró superioridad de sacubitrilo/valsartán sobre ramipril en el post-IAM temprano. El estudio se diseñó para demostrar superioridad, no la no inferioridad. El sacubitrilo/valsartán produce menos tos que un IECA porque no aumenta la bradicinina por la vía de la enzima de conversión —en PARADIGM-HF la tos fue menos frecuente que con enalapril—, lo que puede orientar la elección en el paciente con insuficiencia cardiaca tras un infarto que no tolera el IECA. Las guías europeas no han extendido la indicación al periodo agudo tras el infarto.

13El estudio PROVE-HF (2019): remodelado ventricular inverso con sacubitrilo/valsartán

PROVE-HF (Prospective Study of Biomarkers, Symptom Improvement, and Ventricular Remodeling During Sacubitril/Valsartan Therapy for Heart Failure) fue un estudio prospectivo de 12 meses, abierto y de un solo grupo —sin comparador—, en el que se inició sacubitrilo/valsartán y se ajustó la dosis, para evaluar la relación entre el descenso del NT-proBNP y los cambios estructurales cardiacos.

Diseño y resultados principales

Incluyó 794 pacientes con IC-FEr (FEVI ≤40%) en seguimiento con ecocardiografías seriadas a 6 y 12 meses. El descenso del NT-proBNP se correlacionó de forma débil pero significativa con la mejoría de la fracción de eyección (media +9,4 puntos a los 12 meses; r = −0,381), con la reducción del volumen telediastólico indexado (de 86,93 a 74,15 mL/m²) y con la del telesistólico indexado (de 61,68 a 45,46 mL/m²). El beneficio estructural fue progresivo y continuó aumentando entre los 6 y los 12 meses.

Ese remodelado tiene una consecuencia práctica en la indicación de dispositivos: la guía ESC 2026 condiciona la recomendación de desfibrilador a una fracción de eyección del 35 % o menos después de al menos 3 meses de tratamiento médico fundamental óptimo (clase I, nivel de evidencia B1 en la etiología isquémica y clase IIa, nivel de evidencia B1 en la no isquémica), de modo que la reevaluación con ecocardiograma después de ese plazo es la que decide. Y si la fracción de eyección mejora, la misma guía recomienda mantener el tratamiento a la dosis más alta tolerada (clase I, nivel de evidencia C), no reducirlo.

El estudio PANORAMA-HF (2024): sacubitrilo/valsartán frente a enalapril en niños con insuficiencia cardiaca

PANORAMA-HF fue un estudio de fase 3, multinacional, aleatorizado y doble ciego en 375 niños de 1 mes a menos de 18 años con insuficiencia cardiaca por disfunción sistólica del ventrículo izquierdo sistémico (fracción de eyección ≤45 % o fracción de acortamiento ≤22,5 %), con una edad media de 8,1 años, una fracción de eyección media del 32 % y una miocardiopatía como causa en el 63,5 %. Su objetivo principal era un rango global que ordenaba a los pacientes de peor a mejor resultado según la muerte, el inicio de soporte vital mecánico, la inclusión en lista de trasplante cardiaco urgente, el empeoramiento de la insuficiencia cardiaca, la clase NYHA/Ross y la percepción de gravedad del propio paciente. A las 52 semanas no hubo diferencia significativa entre los dos grupos (probabilidad de Mann-Whitney 0,52; IC 95 % 0,47-0,58; odds de Mann-Whitney 0,91; IC 95 % 0,72-1,14; p=0,42). Los dos grupos mejoraron la clase funcional, la percepción de gravedad y el NT-proBNP, sin diferencias entre ellos, y los efectos adversos fueron similares (88,8 % frente al 87,8 %). Los 215 pacientes que pasaron a la extensión abierta se trataron una mediana de 2,5 años, hasta 4,5 años, con un perfil de seguridad parecido al del adulto. La ficha técnica explica que la indicación pediátrica se apoya en esas reducciones del NT-proBNP y en la mejoría sintomática y funcional, no en una superioridad demostrada sobre enalapril, y que los pacientes de menos de un año fueron demasiado pocos para evaluar la eficacia.

Tabla resumen: sacubitrilo/valsartán en diez claves

Preguntas frecuentes sobre sacubitrilo/valsartán

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