1La molécula: quién es, qué hace y por qué importa
Sacubitrilo/valsartán, conocido internacionalmente como sacubitril/valsartan, es el primer representante de una clase farmacológica sin precedentes: los inhibidores duales de la neprilisina y del receptor de la angiotensina (INRA en las guías ESC; ARNI en la literatura anglosajona). No es una combinación de dos fármacos clásicos cualquiera. Mientras que un ARA-II «tradicional» bloquea el receptor AT1 de la angiotensina II para reducir la vasoconstricción y la retención de sodio, sacubitrilo añade un segundo mecanismo completamente distinto: al inhibir la neprilisina, una endopeptidasa que degrada los péptidos natriuréticos endógenos (ANP, BNP, CNP), los amplifica y potencia. El resultado es una activación sostenida del sistema de contrarregulación cardiorrenal que el organismo intenta, a menudo sin éxito, poner en marcha frente a la sobrecarga de volumen y presión.
Los beneficios clínicos de este mecanismo se cuantificaron de forma nítida en PARADIGM-HF: frente a enalapril, sacubitrilo/valsartán redujo la mortalidad cardiovascular un 20% (HR 0,80; IC95% 0,71-0,89), las hospitalizaciones por IC otro 21% (HR 0,79; IC95% 0,71-0,89), la mortalidad total un 16% (HR 0,84; IC95% 0,76-0,93), y mejoró los síntomas y la calidad de vida de forma estadísticamente significativa y clínicamente relevante. Son cifras que raramente se ven juntas en un solo ensayo.
Si ya prescribes sacubitrilo/valsartán, las secciones siguientes te ayudarán a optimizar cada decisión: cuándo iniciar en el paciente hospitalizado, cómo manejar la hipotensión en la titulación, cuándo no prescribirlo y qué esperar en el riñón de tu paciente. Si aún no lo haces, la evidencia del Bloque II probablemente cambiará esa situación.
INRA (Inhibidor de Neprilisina y Receptor de Angiotensina II) / ARNI. Combinación de un profármaco inhibidor de neprilisina (sacubitrilo) y un antagonista del receptor AT1 (valsartán).
Sacubitrilo → LBQ657 (metabolito activo) inhibe neprilisina → ↑ANP/BNP/CNP (natriuresis, vasodilatación, antiproliferación). Valsartán bloquea AT1R → ↓angiotensina II.
Vía oral, dos veces al día. Inicio: 24/26 mg BID (media dosis en casos especiales). Diana: 97/103 mg BID. Escalada cada 2-4 semanas.
IC sintomática con FEVI reducida en adultos. IC con FEVI reducida en niños (1 año a <18 años).
Uso concomitante de IECA o dentro de las 36 h siguientes. Antecedentes de angioedema con IECA/ARA-II. Hepatopatía grave (Child-Pugh C). Embarazo.
PARADIGM-HF (IC-FEr vs enalapril) · PIONEER-HF (ADHF hospitalaria) · PARAGON-HF (ICFEp/ICFElr) · PARADISE-MI (post-IAM) · PROVE-HF (remodelado)
2Indicaciones aprobadas y perfil del candidato ideal
La Agencia Europea del Medicamento (EMA) y la AEMPS han autorizado sacubitrilo/valsartán para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca sintomática crónica con fracción de eyección reducida en adultos. En España, la indicación vigente se aplica a pacientes con FEVI ≤40%, en clase funcional NYHA II-IV y con biomarcadores elevados (NT-proBNP o BNP), como criterios de entrada en los ensayos pivotales. Además, desde 2023, existe indicación pediátrica para IC con FEVI reducida en niños a partir de 1 año de edad.
Las guías ESC 2021 y su actualización de 2023 le otorgan la recomendación de clase I, nivel de evidencia B como tratamiento de primera línea en IC-FEr sintomática, con preferencia sobre el IECA en todos los pacientes candidatos. El consenso de expertos ACC 2024 va un paso más allá y aboga por usarlo como opción inicial incluso en pacientes naive, sin necesidad de paso previo por un IECA.
| Perfil clínico | Razón principal | Ensayo / análisis de soporte |
|---|---|---|
| IC-FEr sintomática, NYHA II-III ambulatorio, ya con IECA/ARA-II | Beneficio directo demostrado vs enalapril; reducción de mortalidad y hospitalizaciones | PARADIGM-HF (McMurray, NEJM 2014) |
| Hospitalización reciente por IC descompensada, estabilizado | Inicio seguro in-hospital; mayor reducción de NT-proBNP y de reingreso | PIONEER-HF (Velazquez, NEJM 2019) |
| IC-FEr con ERC moderada (eGFR 30-60) | Menor deterioro de eGFR vs IECA; beneficio mantenido en todos los rangos renales | Análisis renal de PARADIGM-HF |
| IC-FEr con diabetes tipo 2 | Menor inicio de insulina y mayor reducción de HbA1c vs enalapril | Análisis metabólico PARADIGM-HF |
| IC-FElr (FEVI 40-49%) | Subgrupo de PARAGON-HF con FEVI ≤mediana (≤57%) muestra beneficio | PARAGON-HF subgrupo (Solomon, NEJM 2019) |
| Muerte súbita cardíaca prevenible | Reducción de muerte súbita independientemente del uso de DAI | Análisis de muerte súbita de PARADIGM-HF |
El candidato «perfecto» es el paciente de 60-70 años con IC-FEr estable (FEVI ≤35%, NYHA II), en tratamiento con IECA o ARA-II a dosis tolerada, betabloqueante, antagonista de aldosterona e iSGLT2, con PA sistólica ≥105 mmHg y potasio sérico ≤5,0 mmol/L. En este perfil, cambiar el IECA/ARA-II a sacubitrilo/valsartán es la intervención farmacológica con mayor retorno en términos de reducción de mortalidad. No esperes a que empeore para hacer el cambio: el beneficio se observa también en clase NYHA II, no solo en el paciente avanzado.
3Dosificación, inicio del tratamiento y técnica de administración
Escalada de dosis en adultos
| Fase | Dosis (sacubitrilo/valsartán) | Duración mínima | Condición |
|---|---|---|---|
| Inicio estándar | 49/51 mg dos veces al día | 2-4 semanas | Pacientes tratados con IECA/ARA-II a dosis moderada-alta, PA sistólica ≥110 mmHg |
| Inicio reducido | 24/26 mg dos veces al día | 2-4 semanas | Naive a IECA/ARA-II; dosis bajas previas; eGFR <60; PA sistólica 100-109 mmHg; hepatopatía moderada |
| Escalada intermedia | 49/51 mg dos veces al día | 2-4 semanas | Tras inicio reducido tolerado |
| Dosis diana | 97/103 mg dos veces al día | Indefinida | Objetivo de mantenimiento; alcanzar en ≤3 meses si se tolera |
Instrucciones de administración
Sacubitrilo/valsartán se administra por vía oral dos veces al día, con o sin alimentos. Los comprimidos no deben dividirse ni triturarse. El período de lavado obligatorio de al menos 36 horas desde la última dosis del IECA es el punto más crítico de la transición: iniciar antes aumenta el riesgo de angioedema por acumulación de bradicinina. El cambio desde un ARA-II no requiere período de lavado. No iniciar si PA sistólica <100 mmHg o potasio >5,4 mmol/L.
En caso de dosis olvidada, el paciente debe tomarla tan pronto como lo recuerde, salvo que sea casi el momento de la siguiente dosis, en cuyo caso se salta y continúa con la pauta habitual. No se deben tomar dos dosis juntas.
En la práctica, muchos pacientes quedan cronificados en 49/51 mg por hipotensión o mareo con la subida a la dosis diana. Un truco útil: antes de subir la dosis, revisa si el paciente toma amlodipino u otro calcioantagonista que pueda reducirse. Asegúrate también de que el diurético no está sobredosificado. Los datos del estudio STRONG-HF y del consenso ACC 2024 refuerzan la idea de que la titulación rápida y supervisada (seguimiento estrecho en las primeras 6 semanas) es segura y reduce reingresos, por lo que el esfuerzo de optimización tiene retorno clínico real.
El consenso ACC 2024 y los datos de PIONEER-HF respaldan iniciar sacubitrilo/valsartán durante el ingreso hospitalario una vez que el paciente está estabilizado hemodinámicamente (sin necesidad de drogas vasoactivas iv, PA sistólica ≥100 mmHg, K ≤5,4 mmol/L, sin empeoramiento renal activo). El inicio en el hospital mejora la adherencia al alta y reduce el riesgo de reingreso. Se empieza siempre por la dosis baja de 24/26 mg BID.
4Efectos adversos y cómo gestionarlos
| Efecto adverso | Frecuencia | Gravedad | Manejo |
|---|---|---|---|
| Hipotensión sintomática | Muy frecuente (mayor que con enalapril) | Moderada | Reducir diuréticos, ajustar antihipertensivos, reducir dosis temporalmente |
| Hiperpotasemia | Frecuente, pero menor que con IECA | Potencialmente grave (>5,5 mmol/L) | Monitorizar K sérico; reducir/suspender ARM; reducir dosis si K >5,4 |
| Deterioro de función renal | Frecuente en pacientes de riesgo | Moderada-grave | Reducir diuréticos; si creatinina sube >30%, valorar reducir o suspender |
| Angioedema | 0,5% (mayor riesgo si antecedente con IECA) | Grave (potencialmente mortal) | Suspensión permanente; no reintroducir ni IECA; manejo urgente de angioedema |
| Tos | Infrecuente (menor que con IECA) | Leve | Generalmente no requiere suspensión; confirmar que no es por congestión pulmonar |
| Mareo/cefalea | Frecuente al inicio | Leve | Suele mejorar con el tiempo; administrar por la noche la dosis nocturna |
- Hipotensión: es el EA más frecuente. Antes de reducir sacubitrilo/valsartán, intenta reducir o retirar otros hipotensores no esenciales (calcioantagonistas en ausencia de angina, alfa-bloqueantes por hiperplasia benigna de próstata). Si la PA sistólica >90 mmHg y el paciente está asintomático, mantén el tratamiento.
- Angioedema: la combinación con un IECA (o el inicio <36 h tras el IECA) es la principal causa. Interroga siempre sobre el antecedente de angioedema antes de prescribir. Si aparece, suspensión permanente del INRA.
- Hiperpotasemia: en la IC-FEr con ARM, monitoriza el K a las 1-2 semanas del inicio. Si K >5,4 mmol/L, ajusta el ARM antes de reducir sacubitrilo/valsartán.
5Contraindicaciones y precauciones relevantes
- Uso concomitante con un IECA, o inicio dentro de las 36 horas tras la última dosis de un IECA.
- Antecedentes de angioedema relacionados con el tratamiento previo con un IECA o ARA-II.
- Hipersensibilidad a sacubitrilo, valsartán o a cualquier excipiente del comprimido.
- Insuficiencia hepática grave, cirrosis biliar o colestasis (Child-Pugh C).
- Combinación con aliskiren en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (eGFR <60 mL/min/1,73 m²).
- Embarazo (2.º y 3.er trimestre): riesgo de fetotoxicidad como todos los fármacos activos sobre el SRAA.
Precauciones clínicamente relevantes
- Presión arterial sistólica <100 mmHg: no iniciar. Monitorizar estrechamente durante la titulación.
- Potasio sérico >5,4 mmol/L: no iniciar hasta corregir. Riesgo de hiperpotasemia grave especialmente en combinación con ARM.
- eGFR <60 mL/min/1,73 m²: iniciar a mitad de dosis (24/26 mg BID); monitorizar función renal y electrolitos.
- eGFR <30 mL/min/1,73 m²: uso con extrema precaución; la ficha técnica no recomienda su uso en insuficiencia renal grave no en hemodiálisis.
- Insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B): mitad de la dosis de inicio; experiencia clínica limitada.
- Pacientes ancianos (>75 años) y con PA sistólica <112 mmHg: mayor riesgo de hipotensión sintomática; iniciar siempre con la dosis reducida.
- Estenosis bilateral de arteria renal: precaución, como con cualquier agente que actúe sobre el SRAA.
- Lactancia materna: no recomendado; valsartán pasa a la leche materna en modelos animales.
6Combinaciones farmacológicas y perspectivas por especialidad
El papel dentro de la cuádruple terapia
Sacubitrilo/valsartán ocupa el «pilar SRAA» de la cuádruple terapia de la IC-FEr, junto con betabloqueante, antagonista de mineralocorticoides (ARM) e inhibidor del cotransportador SGLT2. En un metaanálisis de 95.444 pacientes, alcanzar los cuatro pilares añade en torno a 5 años de vida frente a la monoterapia con IECA y betabloqueante. Los beneficios de cada clase son aditivos e independientes. Las guías ESC 2023 y el consenso ACC 2024 subrayan que el objetivo es iniciar las cuatro clases a dosis bajas lo antes posible, no maximizar una antes de empezar la siguiente.
El consenso ACC 2024 plantea que, en pacientes de novo sin contraindicaciones, sacubitrilo/valsartán debería ser el punto de partida (no la segunda línea) para el pilar SRAA, evitando así el período de lavado del IECA. Sin embargo, en muchos sistemas de salud europeos, la financiación y la práctica habitual aún condicionan el inicio por el IECA. En España, la financiación de sacubitrilo/valsartán en IC-FEr es amplia, lo que reduce esta barrera. La elección inicial no altera el beneficio esperado, siempre que se alcance el cambio a sacubitrilo/valsartán con relativa prontitud.
Perspectiva del cardiólogo de insuficiencia cardiaca
La prescripción de sacubitrilo/valsartán es la intervención farmacológica con mayor impacto en la IC-FEr después de los betabloqueantes. El principal reto no es la indicación (bien establecida) sino la infratitulación: los datos de registro muestran que solo el 20-30% de los pacientes alcanza la dosis diana de 97/103 mg. El seguimiento estrecho en las primeras 6 semanas, con revisiones de PA, K y creatinina, es el factor que más influye en alcanzar la dosis diana según los datos de STRONG-HF.
Perspectiva del nefrólogo
En pacientes con IC-FEr y enfermedad renal crónica, sacubitrilo/valsartán preserva mejor la función renal que enalapril a largo plazo (menor pendiente de declive de eGFR en PARADIGM-HF: -1,61 vs -2,04 mL/min/1,73 m²/año; p<0,001). Este dato es clínicamente relevante en el paciente con IC-FEr y ERC estadios 3a-3b (eGFR 30-60), donde la preocupación por el deterioro renal a veces frena la prescripción. El «deterioro agudo» inicial del eGFR al iniciar el fármaco (similar al observado con los IECA) suele ser funcional y no predice peor evolución renal a largo plazo.
Perspectiva del endocrinólogo e internista
En el paciente con IC-FEr y diabetes tipo 2, sacubitrilo/valsartán ofrece beneficio metabólico adicional: menor necesidad de inicio de insulina (7% vs 10%; p=0,005 en PARADIGM-HF) y mayor reducción de HbA1c (-0,26% vs -0,16%; p=0,023). El mecanismo parece relacionado con el aumento de GLP-1 y péptido YY mediado por la inhibición de neprilisina. Este beneficio metabólico, aunque no fue el objetivo del ensayo, puede orientar la elección farmacológica en el paciente con IC-FEr y diabetes mal controlada.
Acceso y financiación en España
Sacubitrilo/valsartán está financiado por el Sistema Nacional de Salud en su indicación aprobada para IC-FEr sintomática en adultos. Desde 2023, existen también presentaciones en formulación pediátrica (granulado en cápsulas) financiadas para niños de 1 a <18 años con IC con FEVI reducida. Existen presentaciones de genérico (EFG) aprobadas y disponibles en España desde 2024, lo que ha mejorado el acceso.
7Efectos más allá de la inhibición de neprilisina
La inhibición dual de neprilisina y AT1R genera una cascada de efectos sistémicos que van mucho más allá de la reducción del volumen y la vasoconstricción. El péptido natriurético auricular (ANP), amplificado por sacubitrilo, actúa sobre múltiples dianas: inhibe la hipertrofia de cardiomiocitos, suprime la fibrosis intersticial, promueve la adipólisis, reduce la resistencia a la insulina, y protege el endotelio glomerular. No es de extrañar, por tanto, que los subestudios de PARADIGM-HF hayan documentado beneficios en prácticamente todos los sistemas de órganos con los que la IC interacciona.
| Factor | Efecto | Fuente y magnitud estimada |
|---|---|---|
| Función renal | Menor declive de eGFR | PARADIGM-HF: -1,61 vs -2,04 mL/min/1,73 m²/año (p<0,001) |
| Albuminuria | Menor reducción de cociente alb/creat | PARADIGM-HF subestudio renal |
| Metabolismo glucídico | Menor HbA1c, menor necesidad de insulina | PARADIGM-HF: -0,26% vs -0,16% HbA1c (p=0,023); insulina 7% vs 10% (p=0,005) |
| Muerte súbita | Reducción independiente del uso de DAI | Subanálisis PARADIGM-HF muerte súbita |
| Remodelado ventricular | Aumento progresivo de FEVI hasta 12 meses | PROVE-HF: +3,4% FEVI a 12 meses correlacionado con reducción NT-proBNP |
| Necesidad de diuréticos | Tendencia a menor uso de furosemida | Análisis de PARADIGM-HF |
| Hiperpotasemia | Menor incidencia que con IECA | PARADIGM-HF: reducción relativa vs enalapril, p significativo |
| Presión arterial | Reducción de PA sistólica y diastólica | PARADIGM-HF y PARAGON-HF |
En PARADIGM-HF, el subgrupo de pacientes que deterioró su eGFR por debajo de 30 mL/min/1,73 m² durante el seguimiento mantuvo el beneficio de sacubitrilo/valsartán sobre enalapril en el objetivo cardiovascular (p de interacción = 0,7). Esto es clínicamente importante: no debes retirar el fármaco ante el primer descenso de eGFR, sino evaluarlo en el contexto clínico global, de igual forma que harías con un IECA.
8Mecanismo de acción en profundidad: sacubitril/valsartan y la doble inhibición
Sacubitrilo es un profármaco que, tras su absorción oral, se hidroliza rápidamente a su metabolito activo LBQ657. Este metabolito inhibe de forma competitiva y reversible la neprilisina (endopeptidasa neutra, también llamada NEP o CD10), una zinc-metaloproteasa que se expresa ampliamente en riñón, pulmón, sistema nervioso central y vascular, y cuya función principal es la degradación de péptidos vasoactivos. Entre los sustratos de la neprilisina se encuentran el péptido natriurético auricular (ANP), el BNP, el CNP, la adrenomedulina, la bradicinina, la sustancia P y, con menor afinidad, la angiotensina II.
Al inhibir la neprilisina, sacubitrilo eleva los niveles circulantes de ANP y CNP, que actúan sobre los receptores NPR-A y NPR-B generando guanosín monofosfato cíclico (GMPc), con los efectos consiguientes: natriuresis y diuresis sin activación del sistema nervioso simpático, vasodilatación arterial y venosa, reducción de la fibrosis miocárdica al inhibir la vía TGF-β, supresión de la aldosterona y reducción de la resistencia a la insulina. En conjunto, el sistema natriurético representa la contrarregulación endógena frente al SRAA y el sistema nervioso simpático, ambos sobreactivados en la IC.
La neprilisina también degrada bradicinina. Al inhibirla, sacubitrilo aumenta los niveles de bradicinina, lo que amplifica la vasodilatación (deseable) pero también el riesgo de angioedema (indeseable). Los IECA elevan adicionalmente la bradicinina al bloquear la enzima convertidora de angiotensina, que también la metaboliza. La combinación de ambos mecanismos produce una acumulación de bradicinina tan pronunciada que el riesgo de angioedema potencialmente mortal es inaceptable. Esta es la razón fisiopatológica exacta por la que la combinación IECA + sacubitrilo/valsartán está absolutamente contraindicada y por qué se exige el período de lavado de 36 horas.
La parte valsartán de la molécula bloquea el receptor AT1 de la angiotensina II, reduciendo la vasoconstricción, la aldosterona, la retención de sodio y la hipertrofia cardiaca. A diferencia de los IECA, no aumenta la bradicinina, lo que explica la baja tasa de tos con sacubitrilo/valsartán (comparable a un ARA-II puro). La combinación de ambos mecanismos crea un estado en que el sistema natriurético endógeno está amplificado mientras el SRAA está bloqueado, una combinación que ningún fármaco previo había logrado.
Desde el punto de vista farmacocinético, sacubitrilo alcanza su pico plasmático en 30 minutos y se convierte en LBQ657 con una semivida de aproximadamente 11-12 horas, lo que justifica la administración cada 12 horas. Valsartán, en su formulación dentro de sacubitrilo/valsartán, tiene una biodisponibilidad oral del 23% (mayor que en formulaciones solo de valsartán), con pico a las 2-3 horas y semivida de 9-10 horas.
9PARADIGM-HF: el ensayo que lo cambió todo
El ensayo PARADIGM-HF (Prospective Comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure) es el ensayo pivotal que establece la superioridad de sacubitrilo/valsartán sobre enalapril en pacientes con IC-FEr crónica y la base de todas las recomendaciones de guías. Sus resultados, publicados en el New England Journal of Medicine en 2014, provocaron una revisión completa del estándar de tratamiento.
Diseño y población
Ensayo fase III, aleatorizado, doble ciego, doble enmascaramiento (double-dummy), con un período de rodaje (run-in) en dos fases consecutivas: primero enalapril 10 mg BID, luego sacubitrilo/valsartán 100/103 mg BID, ambas de 2 semanas, para excluir a los intolerantes antes de la aleatorización. Los 8.399 pacientes incluidos tenían IC-FEr (FEVI ≤40%, modificada a ≤35% durante el ensayo), NYHA II-IV, NT-proBNP >600 pg/mL (o >400 si hospitalización por IC en los 12 meses previos) y eGFR ≥30 mL/min/1,73 m². El seguimiento medio fue de 27 meses, y el comité de seguridad recomendó la detención anticipada del ensayo por beneficio abrumador.
Resultados principales
- Objetivo primario (muerte CV + hospitalización IC): HR 0,80 (IC95% 0,73-0,87; p<0,001) — reducción del 20%
- Muerte cardiovascular: HR 0,80 (IC95% 0,71-0,89; p<0,001) — reducción del 20%
- Muerte por cualquier causa: HR 0,84 (IC95% 0,76-0,93; p<0,001) — reducción del 16%
- Primera hospitalización por IC: HR 0,79 (IC95% 0,71-0,89; p<0,001) — reducción del 21%
- Hospitalizaciones recurrentes por IC: RR 0,77 (IC95% 0,67-0,89; p<0,001)
- Calidad de vida (KCCQ): mejoría estadísticamente significativa vs enalapril
- NNT para prevenir 1 muerte CV a 27 meses: aproximadamente 32 pacientes
Implicación clínica
El beneficio de PARADIGM-HF fue consistente en todos los subgrupos preespecificados: género, edad, etiología isquémica o no isquémica, uso o no de ARM, nivel de FEVI, función renal y clase funcional NYHA. La única excepción marginal fue la tendencia a menor beneficio en los pacientes con FEVI entre 35% y 40%, aunque sin significación estadística en la interacción. La rotura prematura del ensayo, pese a ser una limitación metodológica reconocida, refleja la contundencia del beneficio observado.
El uso de enalapril como comparador activo en PARADIGM-HF fue una decisión deliberada y éticamente necesaria: los IECA habían demostrado reducir la mortalidad en IC-FEr en SOLVD-T, por lo que un grupo placebo habría sido inaceptable. Esto hace que el efecto demostrado de sacubitrilo/valsartán sea de «superioridad activa», es decir, no solo es eficaz, sino que es más eficaz que el fármaco que era el estándar previo. Este tipo de comparación es el estándar de oro en farmacodinámia cardiovascular.
10PIONEER-HF: el inicio hospitalario es seguro y eficaz
PIONEER-HF (Comparison of Sacubitril-Valsartan vs. Enalapril on Effect on NT-proBNP in Patients Stabilized from an Acute Heart Failure Episode) abordó una pregunta práctica crucial que PARADIGM-HF no respondía: ¿es seguro y eficaz iniciar sacubitrilo/valsartán durante la hospitalización por IC aguda descompensada?
Diseño y población
Ensayo aleatorizado, doble ciego, 881 pacientes ingresados por IC aguda descompensada con FEVI ≤40%, estabilizados hemodinámicamente (ausencia de vasopresores iv, PA sistólica ≥100 mmHg, sin empeoramiento renal activo, K ≤5,4 mmol/L). A diferencia de PARADIGM-HF, incluyó pacientes naive a IECA/ARA-II (que iniciaron directamente con sacubitrilo/valsartán en la dosis reducida de 24/26 mg) y pacientes ya en tratamiento previo. El objetivo primario fue la reducción del NT-proBNP a las 4 y 8 semanas.
Resultados principales
- NT-proBNP a semanas 4-8: reducción del 29% vs enalapril (RR 0,71; IC95% 0,63-0,81; p<0,001)
- Objetivo clínico compuesto (muerte, rehospitalización IC, DAI, trasplante) a 8 semanas: HR 0,54 (IC95% 0,37-0,79)
- Hipotensión sintomática: similar a enalapril
- Angioedema, hiperpotasemia, deterioro renal: comparable entre grupos, sin diferencias estadísticas en EA graves
Implicación clínica
PIONEER-HF demostró que el inicio hospitalario de sacubitrilo/valsartán no solo es seguro sino que logra una reducción del biomarcador de riesgo (NT-proBNP) significativamente mayor que enalapril desde las primeras semanas, y que esta reducción se traduce en menos eventos clínicos graves a corto plazo. El consenso ACC 2024 recomienda aprovechar la hospitalización como «ventana de oportunidad» para iniciar o cambiar al INRA, dado que la inercia terapéutica tras el alta es un problema reconocido.
11PARAGON-HF: el debate de la fracción de eyección preservada
PARAGON-HF (Prospective Comparison of ARNI with ARB Global Outcomes in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction) intentó extender el beneficio de sacubitrilo/valsartán a los pacientes con ICFEp, el subgrupo de IC donde no existe ningún tratamiento con reducción de mortalidad claramente demostrada.
Diseño y población
Ensayo fase III, 4.796 pacientes con IC sintomática (NYHA II-IV), FEVI ≥45%, NT-proBNP elevado, y evidencia de cardiopatía estructural (hipertrofia ventricular izquierda o dilatación auricular). El comparador fue valsartán (no un IECA) a dosis equivalentes. Seguimiento mediano de 35 meses.
Resultados principales
- Objetivo primario (hospitalizaciones totales por IC + muerte CV): RR 0,87 (IC95% 0,75-1,01; p=0,06) — no estadísticamente significativo
- Subgrupo con FEVI ≤mediana (≤57%): beneficio significativo en el objetivo primario (p de interacción = 0,02)
- Subgrupo de mujeres: tendencia a mayor beneficio que en varones (p de interacción: 0,06)
- Calidad de vida (KCCQ): mejoría estadísticamente significativa con sacubitrilo/valsartán vs valsartán
Implicación clínica y controversia
PARAGON-HF no demostró beneficio estadísticamente significativo en la población general de ICFEp, pero la cercanía al umbral de significación y el patrón de los subgrupos preespecificados llevó a la FDA a ampliar la indicación estadounidense para IC con «FEVI por debajo de lo normal». En Europa, la EMA mantuvo la indicación restringida a IC-FEr. Esta diferencia regulatoria refleja un debate científico activo: mientras unos argumentan que el resultado de PARAGON-HF es un «fracaso limítrofe» en una población heterogénea, otros defienden que el beneficio sí existe en la IC-FElr (FEVI 40-49%) y en mujeres con IC-FEp.
Las guías ESC 2021/2023 reconocen la IC con fracción de eyección levemente reducida (ICFElr, FEVI 40-49%) como una categoría separada. En este subgrupo, el beneficio de sacubitrilo/valsartán apoyado por el subgrupo de PARAGON-HF con FEVI ≤57% ha generado una recomendación de clase IIb (considerar su uso para reducir hospitalizaciones por IC). El ensayo PARAGLIDE-HF (publicado en 2023) añadió evidencia favorable sobre reducción de NT-proBNP en pacientes con ICFElr o ICFEp recientemente descompensados, aunque sin potencia suficiente para evaluar eventos clínicos duros.
12PARADISE-MI: sacubitrilo/valsartán tras el infarto agudo de miocardio
PARADISE-MI (Prospective ARNI vs ACE Inhibitor Trial to Determine Superiority in Reducing Heart Failure Events After Myocardial Infarction) exploró si sacubitrilo/valsartán era superior al ramipril para prevenir la IC incidente y la muerte cardiovascular en el período post-IAM temprano.
Diseño y población
Ensayo fase III, 5.669 pacientes con IAM reciente (en las 0,5-7 días anteriores), FEVI <40% o congestión pulmonar, y al menos un factor de riesgo adicional para IC. Comparador: ramipril. Inicio temprano post-IAM (a diferencia de PARADIGM-HF, que incluía IC crónica estable).
Resultados y controversia
- Objetivo primario (muerte CV + hospitalización IC + IC incidente): HR 0,90 (IC95% 0,78-1,04; p=0,17) — no estadísticamente significativo
- Hipotensión sintomática: levemente mayor con sacubitrilo/valsartán (sin diferencia estadística significativa en EA graves)
- Tos: significativamente menor con sacubitrilo/valsartán vs ramipril
- Eventos recurrentes de IC: tendencia favorable con sacubitrilo/valsartán en análisis post-hoc
PARADISE-MI no demostró superioridad de sacubitrilo/valsartán sobre ramipril en el post-IAM temprano. Sin embargo, el resultado es interpretable como «no inferioridad» en un contexto en que ramipril tiene beneficio demostrado, y el perfil de seguridad favorable de sacubitrilo/valsartán (especialmente la menor tos) puede orientar la elección en pacientes con IC post-IAM que desarrollen intolerancia al IECA. Las guías europeas no han extendido la indicación al post-IAM agudo basándose en estos resultados.
13PROVE-HF y el remodelado ventricular inverso
PROVE-HF (Prospective Study of Biomarkers, Symptom Improvement, and Ventricular Remodeling During Sacubitril/Valsartan Therapy for Heart Failure) fue un estudio prospectivo observacional que evaluó la relación entre la reducción de NT-proBNP y los cambios estructurales cardíacos durante el tratamiento con sacubitrilo/valsartán.
Diseño y resultados principales
Incluyó 794 pacientes con IC-FEr (FEVI ≤40%) en seguimiento con ecocardiografías seriadas a 6 y 12 meses. El hallazgo principal fue que la reducción de NT-proBNP inducida por sacubitrilo/valsartán se correlacionó de forma significativa y lineal con la mejoría de la FEVI (media +3,4% a 12 meses), la reducción del volumen telesistólico del VI y la reducción de los diámetros ventriculares. El beneficio estructural fue progresivo y continuó aumentando entre los 6 y los 12 meses.
- FEVI media a 12 meses: +3,4% desde el basal (p<0,001)
- Volumen telesistólico VI: reducción significativa a 6 y 12 meses
- Correlación NT-proBNP — FEVI: cada reducción del 46% en NT-proBNP se asoció a +1% de FEVI aproximadamente
- El remodelado fue continuo y progresivo durante todo el año de seguimiento
Los datos de PROVE-HF tienen una implicación práctica directa: el ecocardiograma de control a los 3-6 meses del inicio de sacubitrilo/valsartán (tal como recomienda el consenso ACC 2024) no es solo para ajustar decisiones sobre DAI o TRC, sino también para documentar el beneficio estructural del tratamiento y reforzar la adherencia del paciente.
Tabla resumen: sacubitrilo/valsartán en diez claves
| Aspecto | Dato clave | Fuente |
|---|---|---|
| Mecanismo | Inhibición de neprilisina (→ ↑ANP/BNP) + bloqueo AT1R (valsartán) | Ficha técnica EMA; revisiones mecanísticas |
| Indicación principal | IC-FEr sintomática crónica (FEVI ≤40%, NYHA II-IV) en adultos | AEMPS/EMA; guías ESC 2021 Clase I-B |
| Beneficio CV frente a IECA | Reducción 20% muerte CV y 21% hospitalización IC (HR 0,80) | PARADIGM-HF (McMurray, NEJM 2014) |
| Mortalidad total | Reducción 16% vs enalapril (HR 0,84; IC95% 0,76-0,93) | PARADIGM-HF |
| Inicio hospitalario | Seguro y superior a enalapril en reducción NT-proBNP (RR 0,71) | PIONEER-HF (Velazquez, NEJM 2019) |
| ICFEp/ICFElr | PARAGON-HF: RR 0,87 (p=0,06, no significativo); subgrupo FEVI ≤57%: sí significativo | PARAGON-HF (Solomon, NEJM 2019) |
| Post-IAM | No superior a ramipril (HR 0,90; p=0,17); perfil seguridad favorable | PARADISE-MI (Pfeffer, NEJM 2021) |
| Remodelado ventricular | FEVI media +3,4% a 12 meses; remodelado inverso progresivo | PROVE-HF (Januzzi, JAMA 2019) |
| Dosis inicio → diana | 24/26 mg → 49/51 mg → 97/103 mg BID; escalada cada 2-4 semanas | Ficha técnica EMA/AEMPS |
| EA principales | Hipotensión (frecuente), hiperpotasemia (menor que IECA), angioedema (0,5%) | PARADIGM-HF; ficha técnica |
| Contraindicación crítica | IECA concomitante o <36 h previas → riesgo de angioedema grave | Ficha técnica EMA/AEMPS |
| Posición en guías ESC 2021/2023 | Clase I, primera línea preferente sobre IECA en IC-FEr | McDonagh et al. ESC 2021; actualización 2023 |
Preguntas frecuentes sobre sacubitrilo/valsartán
Sacubitrilo/valsartán combina el bloqueo del receptor AT1 de la angiotensina II (componente ARA-II, valsartán) con la inhibición de la neprilisina (componente sacubitrilo). Al inhibir la neprilisina, se elevan los niveles de péptidos natriuréticos endógenos como ANP y BNP, añadiendo efectos vasodilatadores, natriuréticos y antiproliferativos que un IECA o un ARA-II solos no ofrecen. El ensayo PARADIGM-HF demostró que esta doble acción supone una reducción del 20% en mortalidad cardiovascular y hospitalizaciones por IC frente a enalapril, justificando su posición preferente sobre los IECA en las guías ESC 2021/2023.
El beneficio sobre eventos cardiovasculares es precoz: las curvas de Kaplan-Meier en PARADIGM-HF comienzan a separarse antes de los 3 meses. La reducción de NT-proBNP, indicador de la eficacia farmacológica, se observa desde las primeras semanas en PIONEER-HF. La mejoría de la FEVI documentada en PROVE-HF es progresiva y continúa hasta al menos 12 meses. A largo plazo (mediana de 27 meses en PARADIGM-HF), el beneficio se mantiene y es consistente en todos los subgrupos. La retirada del fármaco se asocia a deterioro clínico, por lo que el tratamiento debe considerarse indefinido salvo intolerancia.
Sí, con precauciones. En pacientes con eGFR entre 30 y 60 mL/min/1,73 m², se recomienda iniciar a mitad de dosis (24/26 mg BID), con titulación cuidadosa y monitorización de función renal y potasio. En PARADIGM-HF, el beneficio de sacubitrilo/valsartán se mantuvo en todos los rangos de eGFR analizados. La preservación de la función renal frente a enalapril (menor declive de eGFR) es un argumento adicional para su uso en el paciente con IC-FEr y ERC moderada. En eGFR <30 mL/min/1,73 m², la ficha técnica recomienda extremar la precaución y no existe experiencia en diálisis.
El paso más importante es respetar un período de lavado de al menos 36 horas tras la última dosis del IECA antes de iniciar sacubitrilo/valsartán. Este intervalo es obligatorio para reducir el riesgo de angioedema por acumulación de bradicinina. No se requiere período de lavado al cambiar desde un ARA-II. Se recomienda que el paciente lleve al menos 4 semanas estable con el IECA a la dosis tolerada antes del cambio. La dosis inicial es siempre 24/26 mg BID si hay dudas sobre la tolerabilidad, o 49/51 mg BID si el paciente estaba a dosis altas de IECA con buena tolerancia hemodinámica.
Sí. PIONEER-HF demostró que el inicio en pacientes estabilizados durante el ingreso es seguro y superior a enalapril en la reducción de NT-proBNP (RR 0,71; p<0,001) y en el compuesto de eventos clínicos graves (HR 0,54). Los criterios de estabilización previos al inicio son: ausencia de hipotensión sintomática, PA sistólica ≥100 mmHg, potasio ≤5,4 mmol/L y función renal estable. Las guías ESC 2021 (clase IIb) y el consenso ACC 2024 respaldan aprovechar la hospitalización como ventana de oportunidad para iniciar el INRA y mejorar la adherencia posterior.
La evidencia es limitada para la ICFEp estricta. PARAGON-HF no alcanzó significación estadística en su objetivo primario (RR 0,87; p=0,06) en pacientes con FEVI ≥45%. Sin embargo, el subgrupo con FEVI ≤mediana (≤57%) sí mostró beneficio significativo, y la FDA amplió la indicación a IC con FEVI «por debajo de lo normal». En Europa, la indicación sigue siendo IC-FEr. Las guías ESC 2021/2023 otorgan clase IIb a sacubitrilo/valsartán para la IC con FEVI levemente reducida (40-49%) para reducir hospitalizaciones.
Referencias bibliográficas principales
- McMurray JJ, Packer M, Desai AS, et al. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med. 2014;371(11):993-1004. PARADIGM-HF.
- Velazquez EJ, Morrow DA, DeVore AD, et al. Angiotensin-neprilysin inhibition in acute decompensated heart failure. N Engl J Med. 2019;380(6):539-548. PIONEER-HF.
- Solomon SD, McMurray JJV, Anand IS, et al. Angiotensin-neprilysin inhibition in heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med. 2019;381(17):1609-1620. PARAGON-HF.
- Pfeffer MA, Claggett B, Lewis EF, et al. Angiotensin receptor-neprilysin inhibition in acute myocardial infarction. N Engl J Med. 2021;385(20):1845-1855. PARADISE-MI.
- Januzzi JL Jr, Prescott MF, Butler J, et al. Association of change in N-terminal pro-B-type natriuretic peptide following initiation of sacubitril-valsartan treatment with cardiac structure and function in patients with heart failure with reduced ejection fraction. JAMA. 2019;322(11):1085-1095. PROVE-HF.
- McDonagh TA, Metra M, Adamo M, et al. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J. 2021;42(36):3599-3726.
- McDonagh TA, Metra M, Adamo M, et al. 2023 Focused Update of the 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J. 2023;44(37):3627-3639.
- Mebazaa A, Davison B, Chioncel O, et al. Safety, tolerability and efficacy of up-titration of guideline-directed medical therapies for acute heart failure (STRONG-HF): a multinational, open-label, randomised, trial. Lancet. 2022;400(10367):1938-1952. STRONG-HF.
- DeVore AD, Braunwald E, Morrow DA, et al. Initiation of angiotensin-neprilysin inhibition after acute decompensated heart failure: secondary analysis of the open-label extension of the PIONEER-HF trial. JAMA Cardiol. 2020;5(2):202-207.
- Desai AS, McMurray JJV, Packer M, et al. Effect of the angiotensin-receptor-neprilysin inhibitor LCZ696 compared with enalapril on mode of death in heart failure patients. Eur Heart J. 2015;36(30):1990-1997.
- Packer M, McMurray JJV, Desai AS, et al. Angiotensin receptor neprilysin inhibition compared with enalapril on the risk of clinical progression in surviving patients with heart failure. Circulation. 2015;131(1):54-61.
- Seferovic PM, Fragasso G, Petrie M, et al. Sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors in heart failure: beyond glycaemic control. Eur J Heart Fail. 2022;24(7):1206-1218.
- Solomon SD, Vaduganathan M, L Claggett B, et al. Sacubitril/valsartan across the spectrum of ejection fraction in heart failure. Circulation. 2020;141(5):352-361.
- Ficha técnica de sacubitrilo/valsartán (CIMA-AEMPS). Resumen de las características del producto (RCP). AEMPS. Actualización 2024.
