- Para qué sirve (ficha técnica, EMA): insuficiencia cardiaca crónica sintomática con fracción de eyección reducida en adultos, y en niños y adolescentes desde el año de edad con disfunción sistólica ventricular izquierda. La ficha técnica no fija un umbral de fracción de eyección.
- Presentaciones: comprimidos de 24/26, 49/51 y 97/103 mg (miligramos de sacubitrilo/valsartán), que en algunos países se nombran como 50, 100 y 200 mg, y granulado en cápsulas para niños de menos de 40 kg.
- Dosis de inicio: 49/51 mg cada 12 horas. 24/26 mg cada 12 horas si no tomaba IECA ni ARA II o los tomaba a dosis bajas (y entonces se dobla cada 3-4 semanas), con presión arterial sistólica de 100-110 mmHg, con filtrado de 30-60 mL/min/1,73 m² (a considerar), con filtrado inferior a 30 o con insuficiencia hepática moderada.
- Dosis objetivo y máxima: 97/103 mg cada 12 horas, doblando la dosis cada 2-4 semanas según la tolerancia. La guía ESC 2026 pide revisar y titular al menos cada 1-2 semanas.
- Cambio desde un IECA: al menos 36 horas desde la última dosis del IECA, por el riesgo de angioedema; el mismo intervalo en sentido inverso. Desde un ARA II, sin intervalo. Nunca junto a otro ARA II.
- No iniciar: con presión arterial sistólica <100 mmHg o potasio >5,4 mmol/L. Con sistólica ≤95 mmHg, hipotensión sintomática, hiperpotasemia o empeoramiento renal, ajustar primero los fármacos acompañantes y, si no basta, reducir la dosis o interrumpir.
- Riñón: sin ajuste con filtrado de 60-90 mL/min/1,73 m²; considerar la mitad de la dosis de inicio con 30-60; con menos de 30, experiencia muy limitada, con precaución y mitad de dosis de inicio; en la enfermedad renal terminal, no recomendado.
- Hígado: sin ajuste en Child-Pugh A; con precaución y mitad de la dosis de inicio en Child-Pugh B; contraindicado en Child-Pugh C, cirrosis biliar y colestasis.
- Contraindicaciones (ficha técnica): hipersensibilidad; IECA simultáneo o en las 36 horas previas; angioedema previo con IECA o ARA II; angioedema hereditario o idiopático; aliskireno con diabetes o filtrado <60 mL/min/1,73 m²; insuficiencia hepática grave; segundo y tercer trimestre del embarazo. En el primer trimestre y en la lactancia, no recomendado.
- Biomarcador: el BNP no sirve para seguir al paciente que lo toma, porque es sustrato de la neprilisina; se usa el NT-proBNP.
- Genéricos: 39 presentaciones genéricas autorizadas en España y ninguna comercializada a 18 de septiembre de 2026 (CIMA).
- Guías: ESC 2026 de insuficiencia cardiaca; las clases, en el cuadro «Qué dicen las guías en 2026».
1La molécula: quién es, qué hace y por qué importa
Sacubitrilo/valsartán, conocido internacionalmente como sacubitril/valsartan, es el primer representante de una clase farmacológica sin precedentes: los inhibidores duales de la neprilisina y del receptor de la angiotensina (INRA en las guías ESC; ARNI en la literatura anglosajona). No es una combinación de dos fármacos clásicos cualquiera. Mientras que un ARA-II «tradicional» bloquea el receptor AT1 de la angiotensina II para reducir la vasoconstricción y la retención de sodio, sacubitrilo añade un segundo mecanismo completamente distinto: al inhibir la neprilisina, una endopeptidasa que degrada los péptidos natriuréticos endógenos (ANP, BNP, CNP), los amplifica y potencia. El resultado es una activación sostenida del sistema de contrarregulación cardiorrenal que el organismo intenta, a menudo sin éxito, poner en marcha frente a la sobrecarga de volumen y presión.
Los beneficios clínicos de este mecanismo se cuantificaron de forma nítida en PARADIGM-HF: frente a enalapril, sacubitrilo/valsartán redujo la mortalidad cardiovascular un 20% (HR 0,80; IC95% 0,71-0,89), las hospitalizaciones por IC otro 21% (HR 0,79; IC95% 0,71-0,89), la mortalidad total un 16% (HR 0,84; IC95% 0,76-0,93), y mejoró los síntomas y la calidad de vida de forma estadísticamente significativa y clínicamente relevante. Son cifras que raramente se ven juntas en un solo ensayo.
Si ya prescribes sacubitrilo/valsartán, las secciones siguientes te ayudarán a optimizar cada decisión: cuándo iniciar en el paciente hospitalizado, cómo manejar la hipotensión en la titulación, cuándo no prescribirlo y qué esperar en el riñón de tu paciente. Si aún no lo haces, la evidencia del Bloque II probablemente cambiará esa situación.
INRA (Inhibidor de Neprilisina y Receptor de Angiotensina II) / ARNI. Combinación de un profármaco inhibidor de neprilisina (sacubitrilo) y un antagonista del receptor AT1 (valsartán).
Sacubitrilo → LBQ657 (metabolito activo) inhibe neprilisina → ↑ANP/BNP/CNP (natriuresis, vasodilatación, antiproliferación). Valsartán bloquea AT1R → ↓angiotensina II.
Vía oral, dos veces al día. Inicio: 49/51 mg cada 12 h; 24/26 mg cada 12 h sin IECA o ARA II previo o a dosis bajas, con PAS 100-110 mmHg, filtrado <60 o Child-Pugh B. Objetivo: 97/103 mg cada 12 h. Escalada cada 2-4 semanas.
IC sintomática con FEVI reducida en adultos. IC con FEVI reducida en niños (1 año a <18 años).
Uso concomitante de IECA o dentro de las 36 h siguientes. Antecedentes de angioedema con IECA/ARA-II. Hepatopatía grave (Child-Pugh C). Segundo y tercer trimestre del embarazo.
PARADIGM-HF (IC-FEr vs enalapril) · PIONEER-HF (ADHF hospitalaria) · PARAGON-HF (ICFEp/ICFElr) · PARADISE-MI (post-IAM) · PROVE-HF (remodelado)
2Indicaciones aprobadas y perfil del candidato ideal
La Agencia Europea del Medicamento (EMA) y la AEMPS han autorizado sacubitrilo/valsartán para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca sintomática crónica con fracción de eyección reducida en adultos. La ficha técnica no fija un umbral de FEVI; los criterios de entrada de PARADIGM-HF fueron FEVI ≤40 % (≤35 % tras una enmienda), clase funcional NYHA II-IV y péptidos natriuréticos elevados. Además, desde 2023, existe indicación pediátrica para IC con FEVI reducida en niños a partir de 1 año de edad.
La guía ESC 2021 lo recomendaba en sustitución del IECA (clase I, nivel de evidencia B). La guía ESC 2026 recomienda el IECA o el ARNI con la misma fuerza, clase I y nivel de evidencia A, en la IC-FEr sintomática (que ahora incluye FEVI <50 %), y el cambio de IECA o ARA-II a ARNI con clase I y nivel B1. El consenso de expertos ACC 2024 va un paso más allá y aboga por usarlo como opción inicial incluso en pacientes naive, sin necesidad de paso previo por un IECA.
| Perfil clínico | Razón principal | Ensayo / análisis de soporte |
|---|---|---|
| IC-FEr sintomática, NYHA II-III ambulatorio, ya con IECA/ARA-II | Beneficio directo demostrado vs enalapril; reducción de mortalidad y hospitalizaciones | PARADIGM-HF (McMurray, NEJM 2014) |
| Hospitalización reciente por IC descompensada, estabilizado | Inicio seguro in-hospital; mayor reducción de NT-proBNP y de reingreso | PIONEER-HF (Velazquez, NEJM 2019) |
| IC-FEr con ERC moderada (eGFR 30-60) | Menor deterioro de eGFR vs IECA; beneficio mantenido en todos los rangos renales | Análisis renal de PARADIGM-HF |
| IC-FEr con diabetes tipo 2 | Menor inicio de insulina y mayor reducción de HbA1c vs enalapril | Análisis metabólico PARADIGM-HF |
| IC-FElr (FEVI 41-49 %; con la ESC 2026, IC-FEr) | Subgrupo de PARAGON-HF con FEVI ≤mediana (≤57%) muestra beneficio | PARAGON-HF subgrupo (Solomon, NEJM 2019) |
| Muerte súbita cardíaca prevenible | Reducción de muerte súbita independientemente del uso de DAI | Análisis de muerte súbita de PARADIGM-HF |
El candidato «perfecto» es el paciente de 60-70 años con IC-FEr estable (FEVI ≤35%, NYHA II), en tratamiento con IECA o ARA-II a dosis tolerada, betabloqueante, antagonista de aldosterona e iSGLT2, con PA sistólica ≥105 mmHg y potasio sérico ≤5,0 mmol/L. En este perfil, cambiar el IECA/ARA-II a sacubitrilo/valsartán es la intervención farmacológica con mayor retorno en términos de reducción de mortalidad. No esperes a que empeore para hacer el cambio: el beneficio se observa también en clase NYHA II, no solo en el paciente avanzado.
Insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida (guía ESC 2026). La guía de 2026 cambia la clasificación: suprime la categoría de fracción de eyección ligeramente reducida y llama reducida a toda fracción de eyección inferior al 50 %. En ese grupo, un IECA o un ARNI está recomendado en el paciente sintomático para reducir las hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca y la muerte (clase I, nivel A), con la misma fuerza que el betabloqueante, el antagonista del receptor mineralocorticoide y el inhibidor del SGLT2. El cambio de un IECA o de un ARA II a un ARNI está recomendado por separado (clase I, nivel B1), y el ARA II queda para quien no tolera ni el IECA ni el ARNI (clase I, nivel A). La propia guía advierte en una nota al pie de que no se ha hecho ningún ensayo aleatorizado grande con IECA, ARNI o ARA II sólo en pacientes con fracción de eyección del 41-49 %. La dosis de inicio es de 49/51 mg cada 12 horas —24/26 mg con antecedente de hipotensión sintomática, sin IECA previo o con filtrado de 30-60 mL/min/1,73 m²— y la objetivo, 97/103 mg cada 12 horas; la guía pide titular al menos cada 1-2 semanas (clase I, nivel C) y, tras un ingreso, iniciar y subir rápidamente el tratamiento fundamental antes del alta y durante las 6 semanas siguientes con visitas frecuentes (clase I, nivel B2).
Fracción de eyección preservada (50 % o más). La guía ESC 2026 dice que el IECA, el ARA II o el ARNI pueden considerarse en el paciente sintomático para reducir las hospitalizaciones (clase IIb, nivel C); el tratamiento fundamental de ese grupo es el antagonista del receptor mineralocorticoide y el inhibidor del SGLT2. En el embarazo, los IECA, los ARA II y los ARNI no se recomiendan (clase III, nivel C). El recorrido por fenotipo y por perfil de paciente está en la guía interactiva de insuficiencia cardiaca de CardioTeca, actualizada a la guía de 2026.
Lo que aportan los estudios, con su propia clasificación. El estudio PARADIGM-HF (8.399 pacientes con fracción de eyección ≤40 %, rebajada a ≤35 % durante el estudio) comparó sacubitrilo/valsartán con enalapril: el objetivo combinado de muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardiaca bajó un 20 % (HR 0,80), la muerte cardiovascular también un 20 % (HR 0,80) y la mortalidad total un 16 % (HR 0,84). El estudio PIONEER-HF (881 pacientes ingresados y estabilizados) mostró una reducción mayor del NT-proBNP que con enalapril (razón de cambio 0,71), sin diferencias significativas en hipotensión, hiperpotasemia, empeoramiento renal ni angioedema. El estudio PARAGON-HF (4.796 pacientes con fracción de eyección ≥45 %) no alcanzó la significación en su objetivo principal (razón de tasas 0,87; p=0,06). El estudio PARADISE-MI (5.661 pacientes tras un infarto con disfunción ventricular o congestión) no fue superior a ramipril (HR 0,90; p=0,17). El estudio PROVE-HF (794 pacientes, observacional) registró un aumento de la fracción de eyección del 28,2 % al 37,8 % a los 12 meses. Con la clasificación de 2026, los pacientes de PARADIGM-HF y PIONEER-HF tienen fracción de eyección reducida, y los de PARAGON-HF quedan repartidos: los de 45-49 % entrarían hoy en la reducida y los de 50 % o más, en la preservada.
3Dosificación, inicio del tratamiento y técnica de administración
Escalada de dosis en adultos
| Fase | Dosis (sacubitrilo/valsartán) | Duración mínima | Condición |
|---|---|---|---|
| Inicio estándar | 49/51 mg dos veces al día | 2-4 semanas | Pacientes tratados con IECA/ARA-II a dosis moderada-alta, PA sistólica ≥110 mmHg |
| Inicio reducido | 24/26 mg dos veces al día | 2-4 semanas | Naive a IECA/ARA-II; dosis bajas previas; eGFR <60; PA sistólica 100-109 mmHg; hepatopatía moderada |
| Escalada intermedia | 49/51 mg dos veces al día | 2-4 semanas | Tras inicio reducido tolerado |
| Dosis diana | 97/103 mg dos veces al día | Indefinida | Objetivo de mantenimiento; alcanzar en ≤3 meses si se tolera |
Instrucciones de administración
Sacubitrilo/valsartán se administra por vía oral dos veces al día, con o sin alimentos. Los comprimidos no deben dividirse ni triturarse. El período de lavado obligatorio de al menos 36 horas desde la última dosis del IECA es el punto más crítico de la transición: iniciar antes aumenta el riesgo de angioedema por acumulación de bradicinina. El cambio desde un ARA-II no requiere período de lavado. No iniciar si PA sistólica <100 mmHg o potasio >5,4 mmol/L.
En caso de dosis olvidada, la ficha técnica indica tomar la siguiente dosis a la hora establecida, sin recuperar la olvidada. No se deben tomar dos dosis juntas.
En la práctica, muchos pacientes quedan cronificados en 49/51 mg por hipotensión o mareo con la subida a la dosis diana. Un truco útil: antes de subir la dosis, revisa si el paciente toma amlodipino u otro calcioantagonista que pueda reducirse. Asegúrate también de que el diurético no está sobredosificado. Los datos del estudio STRONG-HF y del consenso ACC 2024 refuerzan la idea de que la titulación rápida y supervisada (seguimiento estrecho en las primeras 6 semanas) es segura y reduce reingresos, por lo que el esfuerzo de optimización tiene retorno clínico real.
El consenso ACC 2024 y los datos de PIONEER-HF respaldan iniciar sacubitrilo/valsartán durante el ingreso hospitalario una vez que el paciente está estabilizado hemodinámicamente (sin necesidad de drogas vasoactivas iv, PA sistólica ≥100 mmHg, K ≤5,4 mmol/L, sin empeoramiento renal activo). El inicio en el hospital mejora la adherencia al alta y reduce el riesgo de reingreso. La dosis de inicio se elige según la presión arterial y el tratamiento previo, como indica la ficha técnica.
4Efectos adversos y cómo gestionarlos
| Efecto adverso | Frecuencia | Gravedad | Manejo |
|---|---|---|---|
| Hipotensión sintomática | Muy frecuente (mayor que con enalapril) | Moderada | Reducir diuréticos, ajustar antihipertensivos, reducir dosis temporalmente |
| Hiperpotasemia | Muy frecuente (ficha técnica); menor que con enalapril en PARADIGM-HF | Potencialmente grave (>5,5 mmol/L) | Monitorizar K sérico; reducir/suspender ARM; reducir dosis si K >5,4 |
| Deterioro de función renal | Frecuente en pacientes de riesgo | Moderada-grave | Reducir diuréticos; si creatinina sube >30%, valorar reducir o suspender |
| Angioedema | 0,5% (mayor riesgo si antecedente con IECA) | Grave (potencialmente mortal) | Suspensión permanente; no reintroducir ni IECA; manejo urgente de angioedema |
| Tos | Frecuente (ficha técnica); menor que con enalapril | Leve | Generalmente no requiere suspensión; confirmar que no es por congestión pulmonar |
| Mareo/cefalea | Frecuente al inicio | Leve | Suele mejorar con el tiempo; administrar por la noche la dosis nocturna |
- Hipotensión: es el EA más frecuente. Antes de reducir sacubitrilo/valsartán, intenta reducir o retirar otros hipotensores no esenciales (calcioantagonistas en ausencia de angina, alfa-bloqueantes por hiperplasia benigna de próstata). Si la PA sistólica es superior a 95 mmHg y el paciente está asintomático, mantén el tratamiento (la ficha técnica fija en ≤95 mmHg el umbral para ajustar).
- Angioedema: la combinación con un IECA (o el inicio <36 h tras el IECA) es la principal causa. Interroga siempre sobre el antecedente de angioedema antes de prescribir. Si aparece, suspensión permanente del INRA.
- Hiperpotasemia: en la IC-FEr con ARM, monitoriza el K a las 1-2 semanas del inicio. Si K >5,4 mmol/L, ajusta el ARM antes de reducir sacubitrilo/valsartán.
5Contraindicaciones y precauciones relevantes
- Uso concomitante con un IECA, o inicio dentro de las 36 horas tras la última dosis de un IECA.
- Antecedentes de angioedema relacionados con el tratamiento previo con un IECA o ARA-II.
- Angioedema hereditario o idiopático.
- Hipersensibilidad a sacubitrilo, valsartán o a cualquier excipiente del comprimido.
- Insuficiencia hepática grave, cirrosis biliar o colestasis (Child-Pugh C).
- Combinación con aliskiren en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (eGFR <60 mL/min/1,73 m²).
- Embarazo (2.º y 3.er trimestre): riesgo de fetotoxicidad como todos los fármacos activos sobre el SRAA.
Precauciones clínicamente relevantes
- Presión arterial sistólica <100 mmHg: no iniciar. Monitorizar estrechamente durante la titulación.
- Potasio sérico >5,4 mmol/L: no iniciar hasta corregir. Riesgo de hiperpotasemia grave especialmente en combinación con ARM.
- eGFR <60 mL/min/1,73 m²: iniciar a mitad de dosis (24/26 mg BID); monitorizar función renal y electrolitos.
- eGFR <30 mL/min/1,73 m²: experiencia clínica muy limitada: con precaución y con la mitad de la dosis de inicio. En la enfermedad renal terminal no se recomienda (ficha técnica).
- Insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B): mitad de la dosis de inicio; experiencia clínica limitada.
- Pacientes ≥65 años, con enfermedad renal o con PA sistólica <112 mmHg: mayor riesgo de hipotensión sintomática (ficha técnica, apartado 4.4); con PA sistólica de 100-110 mmHg, considerar el inicio con 24/26 mg.
- Estenosis bilateral de arteria renal: precaución, como con cualquier agente que actúe sobre el SRAA.
- Lactancia materna: no recomendado (ficha técnica): el sacubitrilo y su metabolito activo pasan a la leche en cantidades muy pequeñas y no hay datos suficientes en lactantes.
6Combinaciones farmacológicas y perspectivas por especialidad
El papel dentro de la cuádruple terapia
Sacubitrilo/valsartán ocupa el «pilar SRAA» de la cuádruple terapia de la IC-FEr, junto con betabloqueante, antagonista de mineralocorticoides (ARM) e inhibidor del cotransportador SGLT2. En un metaanálisis en red de 75 ensayos con 95.444 pacientes, la combinación de ARNI, betabloqueante, ARM e iSGLT2 se asoció a unos 5 años más de vida en un paciente de 70 años frente a no recibir tratamiento (HR de mortalidad 0,39). Los beneficios de cada clase son aditivos e independientes. Las guías ESC 2023 y el consenso ACC 2024 subrayan que el objetivo es iniciar las cuatro clases a dosis bajas lo antes posible, no maximizar una antes de empezar la siguiente.
El consenso ACC 2024 plantea que, en pacientes de novo sin contraindicaciones, sacubitrilo/valsartán debería ser el punto de partida (no la segunda línea) para el pilar SRAA, evitando así el período de lavado del IECA. Sin embargo, en muchos sistemas de salud europeos, la financiación y la práctica habitual aún condicionan el inicio por el IECA. En España, la financiación de sacubitrilo/valsartán en IC-FEr es amplia, lo que reduce esta barrera. La elección inicial no altera el beneficio esperado, siempre que se alcance el cambio a sacubitrilo/valsartán con relativa prontitud.
Perspectiva del cardiólogo de insuficiencia cardiaca
La prescripción de sacubitrilo/valsartán es la intervención farmacológica con mayor impacto en la IC-FEr después de los betabloqueantes. El principal reto no es la indicación (bien establecida) sino la infratitulación: los datos de registro muestran que solo el 20-30% de los pacientes alcanza la dosis diana de 97/103 mg. El seguimiento estrecho en las primeras 6 semanas, con revisiones de PA, K y creatinina, es el factor que más influye en alcanzar la dosis diana según los datos de STRONG-HF.
Perspectiva del nefrólogo
En pacientes con IC-FEr y enfermedad renal crónica, sacubitrilo/valsartán preserva mejor la función renal que enalapril a largo plazo (menor pendiente de declive de eGFR en PARADIGM-HF: -1,61 vs -2,04 mL/min/1,73 m²/año; p<0,001). Este dato es clínicamente relevante en el paciente con IC-FEr y ERC estadios 3a-3b (eGFR 30-60), donde la preocupación por el deterioro renal a veces frena la prescripción. El «deterioro agudo» inicial del eGFR al iniciar el fármaco (similar al observado con los IECA) suele ser funcional y no predice peor evolución renal a largo plazo.
Perspectiva del endocrinólogo e internista
En el paciente con IC-FEr y diabetes tipo 2, sacubitrilo/valsartán ofrece beneficio metabólico adicional: menor necesidad de inicio de insulina (7% vs 10%; p=0,005 en PARADIGM-HF) y mayor reducción de HbA1c (-0,26% vs -0,16%; p=0,023). El mecanismo parece relacionado con el aumento de GLP-1 y péptido YY mediado por la inhibición de neprilisina. Este beneficio metabólico, aunque no fue el objetivo del ensayo, puede orientar la elección farmacológica en el paciente con IC-FEr y diabetes mal controlada.
Acceso y financiación en España
Sacubitrilo/valsartán está financiado por el Sistema Nacional de Salud en su indicación aprobada para IC-FEr sintomática en adultos. Desde 2023, existen también presentaciones en formulación pediátrica (granulado en cápsulas) financiadas para niños de 1 a <18 años con IC con FEVI reducida. Hay 39 presentaciones genéricas (EFG) autorizadas en España, ninguna comercializada a 18 de septiembre de 2026 (CIMA).
7Efectos más allá de la inhibición de neprilisina
La inhibición dual de neprilisina y AT1R genera una cascada de efectos sistémicos que van mucho más allá de la reducción del volumen y la vasoconstricción. El péptido natriurético auricular (ANP), amplificado por sacubitrilo, actúa sobre múltiples dianas: inhibe la hipertrofia de cardiomiocitos, suprime la fibrosis intersticial, promueve la adipólisis, reduce la resistencia a la insulina, y protege el endotelio glomerular. No es de extrañar, por tanto, que los subestudios de PARADIGM-HF hayan documentado beneficios en prácticamente todos los sistemas de órganos con los que la IC interacciona.
| Factor | Efecto | Fuente y magnitud estimada |
|---|---|---|
| Función renal | Menor declive de eGFR | PARADIGM-HF: -1,61 vs -2,04 mL/min/1,73 m²/año (p<0,001) |
| Albuminuria | Menor reducción de cociente alb/creat | PARADIGM-HF subestudio renal |
| Metabolismo glucídico | Menor HbA1c, menor necesidad de insulina | PARADIGM-HF: -0,26% vs -0,16% HbA1c (p=0,0023); insulina 7% vs 10% (p=0,005) |
| Muerte súbita | Reducción independiente del uso de DAI | Subanálisis PARADIGM-HF muerte súbita |
| Remodelado ventricular | Aumento progresivo de FEVI hasta 12 meses | PROVE-HF: +9,4 puntos FEVI a 12 meses correlacionado con reducción NT-proBNP |
| Necesidad de diuréticos | Tendencia a menor uso de furosemida | Análisis de PARADIGM-HF |
| Hiperpotasemia | Menor incidencia que con IECA | PARADIGM-HF: reducción relativa vs enalapril, p significativo |
| Presión arterial | Reducción de PA sistólica y diastólica | PARADIGM-HF y PARAGON-HF |
En PARADIGM-HF, el subgrupo de pacientes que deterioró su eGFR por debajo de 30 mL/min/1,73 m² durante el seguimiento mantuvo el beneficio de sacubitrilo/valsartán sobre enalapril en el objetivo cardiovascular (p de interacción = 0,7). Esto es clínicamente importante: no debes retirar el fármaco ante el primer descenso de eGFR, sino evaluarlo en el contexto clínico global, de igual forma que harías con un IECA.
8Mecanismo de acción en profundidad: sacubitril/valsartan y la doble inhibición
Sacubitrilo es un profármaco que, tras su absorción oral, se hidroliza rápidamente a su metabolito activo LBQ657. Este metabolito inhibe de forma competitiva y reversible la neprilisina (endopeptidasa neutra, también llamada NEP o CD10), una zinc-metaloproteasa que se expresa ampliamente en riñón, pulmón, sistema nervioso central y vascular, y cuya función principal es la degradación de péptidos vasoactivos. Entre los sustratos de la neprilisina se encuentran el péptido natriurético auricular (ANP), el BNP, el CNP, la adrenomedulina, la bradicinina, la sustancia P y, con menor afinidad, la angiotensina II.
Al inhibir la neprilisina, sacubitrilo eleva los niveles circulantes de ANP y CNP, que actúan sobre los receptores NPR-A y NPR-B generando guanosín monofosfato cíclico (GMPc), con los efectos consiguientes: natriuresis y diuresis sin activación del sistema nervioso simpático, vasodilatación arterial y venosa, reducción de la fibrosis miocárdica al inhibir la vía TGF-β, supresión de la aldosterona y reducción de la resistencia a la insulina. En conjunto, el sistema natriurético representa la contrarregulación endógena frente al SRAA y el sistema nervioso simpático, ambos sobreactivados en la IC.
La neprilisina también degrada bradicinina. Al inhibirla, sacubitrilo aumenta los niveles de bradicinina, lo que amplifica la vasodilatación (deseable) pero también el riesgo de angioedema (indeseable). Los IECA elevan adicionalmente la bradicinina al bloquear la enzima convertidora de angiotensina, que también la metaboliza. La combinación de ambos mecanismos produce una acumulación de bradicinina tan pronunciada que el riesgo de angioedema potencialmente mortal es inaceptable. Esta es la razón fisiopatológica exacta por la que la combinación IECA + sacubitrilo/valsartán está absolutamente contraindicada y por qué se exige el período de lavado de 36 horas.
La parte valsartán de la molécula bloquea el receptor AT1 de la angiotensina II, reduciendo la vasoconstricción, la aldosterona, la retención de sodio y la hipertrofia cardiaca. A diferencia de los IECA, no aumenta la bradicinina, lo que explica la baja tasa de tos con sacubitrilo/valsartán (comparable a un ARA-II puro). La combinación de ambos mecanismos crea un estado en que el sistema natriurético endógeno está amplificado mientras el SRAA está bloqueado, una combinación que ningún fármaco previo había logrado.
Desde el punto de vista farmacocinético, sacubitrilo alcanza su pico plasmático en 1 hora y se convierte en LBQ657 con una semivida de aproximadamente 11-12 horas, lo que justifica la administración cada 12 horas. Valsartán, en su formulación dentro de sacubitrilo/valsartán, tiene una biodisponibilidad oral del 23% (mayor que en formulaciones solo de valsartán), con pico a las 2-3 horas y semivida de 9-10 horas.
9PARADIGM-HF: el ensayo que lo cambió todo
El ensayo PARADIGM-HF (Prospective Comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure) es el ensayo pivotal que establece la superioridad de sacubitrilo/valsartán sobre enalapril en pacientes con IC-FEr crónica y la base de todas las recomendaciones de guías. Sus resultados, publicados en el New England Journal of Medicine en 2014, provocaron una revisión completa del estándar de tratamiento.
Diseño y población
Ensayo fase III, aleatorizado, doble ciego, doble enmascaramiento (double-dummy), con un período de rodaje (run-in) en dos fases consecutivas: primero enalapril 10 mg BID y luego sacubitrilo/valsartán a dosis crecientes hasta 97/103 mg BID, para excluir a los intolerantes antes de la aleatorización. Los 8.399 pacientes incluidos tenían IC-FEr (FEVI ≤40%, modificada a ≤35% durante el ensayo), NYHA II-IV, NT-proBNP >600 pg/mL (o >400 si hospitalización por IC en los 12 meses previos) y eGFR ≥30 mL/min/1,73 m². El seguimiento medio fue de 27 meses, y el comité de seguridad recomendó la detención anticipada del ensayo por beneficio abrumador.
Resultados principales
- Objetivo primario (muerte CV + hospitalización IC): HR 0,80 (IC95% 0,73-0,87; p<0,001) — reducción del 20%
- Muerte cardiovascular: HR 0,80 (IC95% 0,71-0,89; p<0,001) — reducción del 20%
- Muerte por cualquier causa: HR 0,84 (IC95% 0,76-0,93; p<0,001) — reducción del 16%
- Primera hospitalización por IC: HR 0,79 (IC95% 0,71-0,89; p<0,001) — reducción del 21%
- Hospitalizaciones recurrentes por IC: RR 0,77 (IC95% 0,67-0,89; p<0,001)
- Calidad de vida (KCCQ): mejoría estadísticamente significativa vs enalapril
- NNT para prevenir 1 muerte CV a 27 meses: aproximadamente 32 pacientes
Implicación clínica
El beneficio de PARADIGM-HF fue consistente en todos los subgrupos preespecificados: género, edad, etiología isquémica o no isquémica, uso o no de ARM, nivel de FEVI, función renal y clase funcional NYHA. La única excepción marginal fue la tendencia a menor beneficio en los pacientes con FEVI entre 35% y 40%, aunque sin significación estadística en la interacción. La rotura prematura del ensayo, pese a ser una limitación metodológica reconocida, refleja la contundencia del beneficio observado.
El uso de enalapril como comparador activo en PARADIGM-HF fue una decisión deliberada y éticamente necesaria: los IECA habían demostrado reducir la mortalidad en IC-FEr en SOLVD-T, por lo que un grupo placebo habría sido inaceptable. Esto hace que el efecto demostrado de sacubitrilo/valsartán sea de «superioridad activa», es decir, no solo es eficaz, sino que es más eficaz que el fármaco que era el estándar previo. Este tipo de comparación es el estándar de oro en farmacodinámia cardiovascular.
10PIONEER-HF: el inicio hospitalario es seguro y eficaz
PIONEER-HF (Comparison of Sacubitril-Valsartan vs. Enalapril on Effect on NT-proBNP in Patients Stabilized from an Acute Heart Failure Episode) abordó una pregunta práctica crucial que PARADIGM-HF no respondía: ¿es seguro y eficaz iniciar sacubitrilo/valsartán durante la hospitalización por IC aguda descompensada?
Diseño y población
Ensayo aleatorizado, doble ciego, 881 pacientes ingresados por IC aguda descompensada con FEVI ≤40%, estabilizados hemodinámicamente (ausencia de vasopresores iv, PA sistólica ≥100 mmHg, sin empeoramiento renal activo, K ≤5,4 mmol/L). A diferencia de PARADIGM-HF, incluyó pacientes naive a IECA/ARA-II (que iniciaron directamente sacubitrilo/valsartán) y pacientes ya en tratamiento previo. El objetivo primario fue la reducción del NT-proBNP a las 4 y 8 semanas.
Resultados principales
- NT-proBNP a semanas 4-8: reducción del 29% vs enalapril (RR 0,71; IC95% 0,63-0,81; p<0,001)
- Objetivo clínico compuesto (muerte, rehospitalización por IC, implante de asistencia ventricular izquierda o inclusión en lista de trasplante) a 8 semanas: HR 0,54 (IC95% 0,37-0,79)
- Hipotensión sintomática: similar a enalapril
- Angioedema, hiperpotasemia, deterioro renal: comparable entre grupos, sin diferencias estadísticas en EA graves
Implicación clínica
PIONEER-HF demostró que el inicio hospitalario de sacubitrilo/valsartán no solo es seguro sino que logra una reducción del biomarcador de riesgo (NT-proBNP) significativamente mayor que enalapril desde las primeras semanas, y que esta reducción se traduce en menos eventos clínicos graves a corto plazo. El consenso ACC 2024 recomienda aprovechar la hospitalización como «ventana de oportunidad» para iniciar o cambiar al INRA, dado que la inercia terapéutica tras el alta es un problema reconocido.
11PARAGON-HF: el debate de la fracción de eyección preservada
PARAGON-HF (Prospective Comparison of ARNI with ARB Global Outcomes in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction) intentó extender el beneficio de sacubitrilo/valsartán a los pacientes con ICFEp, el subgrupo de IC donde no existe ningún tratamiento con reducción de mortalidad claramente demostrada.
Diseño y población
Ensayo fase III, 4.796 pacientes con IC sintomática (NYHA II-IV), FEVI ≥45%, NT-proBNP elevado, y evidencia de cardiopatía estructural (hipertrofia ventricular izquierda o dilatación auricular). El comparador fue valsartán (no un IECA) a dosis equivalentes. Seguimiento mediano de 35 meses.
Resultados principales
- Objetivo primario (hospitalizaciones totales por IC + muerte CV): RR 0,87 (IC95% 0,75-1,01; p=0,06) — no estadísticamente significativo
- Subgrupo con FEVI ≤mediana (≤57%): beneficio significativo en el objetivo primario (p de interacción = 0,02)
- Subgrupo de mujeres: tendencia a mayor beneficio que en varones (p de interacción: 0,06)
- Calidad de vida (KCCQ): mejoría estadísticamente significativa con sacubitrilo/valsartán vs valsartán
Implicación clínica y controversia
PARAGON-HF no demostró beneficio estadísticamente significativo en la población general de ICFEp, pero la cercanía al umbral de significación y el patrón de los subgrupos preespecificados llevó a la FDA a ampliar la indicación estadounidense para IC con «FEVI por debajo de lo normal». En Europa, la EMA mantuvo la indicación restringida a IC-FEr. Esta diferencia regulatoria refleja un debate científico activo: mientras unos argumentan que el resultado de PARAGON-HF es un «fracaso limítrofe» en una población heterogénea, otros defienden que el beneficio sí existe en la IC-FElr (FEVI 40-49%) y en mujeres con IC-FEp.
Las guías ESC 2021/2023 reconocen la IC con fracción de eyección levemente reducida (ICFElr, FEVI 41-49 %) como una categoría separada. En este subgrupo, el beneficio de sacubitrilo/valsartán apoyado por el subgrupo de PARAGON-HF con FEVI ≤57% ha generado una recomendación de clase IIb (considerar su uso para reducir hospitalizaciones por IC). El ensayo PARAGLIDE-HF (publicado en 2023) añadió evidencia favorable sobre reducción de NT-proBNP en pacientes con ICFElr o ICFEp recientemente descompensados, aunque sin potencia suficiente para evaluar eventos clínicos duros. La guía ESC 2026 suprimió la categoría de fracción de eyección ligeramente reducida: con FEVI inferior al 50 % el IECA o el ARNI son clase I, nivel A, y con FEVI de 50 % o más el ARNI puede considerarse (clase IIb, nivel C).
12PARADISE-MI: sacubitrilo/valsartán tras el infarto agudo de miocardio
PARADISE-MI (Prospective ARNI vs ACE Inhibitor Trial to Determine Superiority in Reducing Heart Failure Events After Myocardial Infarction) exploró si sacubitrilo/valsartán era superior al ramipril para prevenir la IC incidente y la muerte cardiovascular en el período post-IAM temprano.
Diseño y población
Ensayo fase III, 5.661 pacientes con IAM reciente (en las 0,5-7 días anteriores), FEVI <40% o congestión pulmonar, y al menos un factor de riesgo adicional para IC. Comparador: ramipril. Inicio temprano post-IAM (a diferencia de PARADIGM-HF, que incluía IC crónica estable).
Resultados y controversia
- Objetivo primario (muerte CV + hospitalización IC + IC incidente): HR 0,90 (IC95% 0,78-1,04; p=0,17) — no estadísticamente significativo
- Hipotensión sintomática: levemente mayor con sacubitrilo/valsartán (sin diferencia estadística significativa en EA graves)
- Tos: significativamente menor con sacubitrilo/valsartán vs ramipril
- Eventos recurrentes de IC: tendencia favorable con sacubitrilo/valsartán en análisis post-hoc
PARADISE-MI no demostró superioridad de sacubitrilo/valsartán sobre ramipril en el post-IAM temprano. El estudio se diseñó para demostrar superioridad, no no inferioridad. El perfil de seguridad de sacubitrilo/valsartán (especialmente la menor tos) puede orientar la elección en pacientes con IC post-IAM que desarrollen intolerancia al IECA. Las guías europeas no han extendido la indicación al post-IAM agudo basándose en estos resultados.
13PROVE-HF y el remodelado ventricular inverso
PROVE-HF (Prospective Study of Biomarkers, Symptom Improvement, and Ventricular Remodeling During Sacubitril/Valsartan Therapy for Heart Failure) fue un estudio prospectivo observacional que evaluó la relación entre la reducción de NT-proBNP y los cambios estructurales cardíacos durante el tratamiento con sacubitrilo/valsartán.
Diseño y resultados principales
Incluyó 794 pacientes con IC-FEr (FEVI ≤40%) en seguimiento con ecocardiografías seriadas a 6 y 12 meses. El hallazgo principal fue que la reducción de NT-proBNP inducida por sacubitrilo/valsartán se correlacionó de forma significativa y lineal con la mejoría de la FEVI (media +9,4 puntos a 12 meses), la reducción del volumen telesistólico del VI y la reducción de los diámetros ventriculares. El beneficio estructural fue progresivo y continuó aumentando entre los 6 y los 12 meses.
- FEVI media a 12 meses: +9,4 puntos desde el basal (p<0,001)
- Volumen telesistólico VI: reducción significativa a 6 y 12 meses
- Correlación NT-proBNP — FEVI: correlación débil pero significativa entre el descenso del NT-proBNP y la mejoría de la FEVI (r = −0,381; p<0,001); la FEVI pasó del 28,2 % al 37,8 %
- El remodelado fue continuo y progresivo durante todo el año de seguimiento
Los datos de PROVE-HF tienen una implicación práctica directa: el ecocardiograma de control a los 3-6 meses del inicio de sacubitrilo/valsartán (tal como recomienda el consenso ACC 2024) no es solo para ajustar decisiones sobre DAI o TRC, sino también para documentar el beneficio estructural del tratamiento y reforzar la adherencia del paciente.
Tabla resumen: sacubitrilo/valsartán en diez claves
| Aspecto | Dato clave | Fuente |
|---|---|---|
| Mecanismo | Inhibición de neprilisina (→ ↑ANP/BNP) + bloqueo AT1R (valsartán) | Ficha técnica EMA; revisiones mecanísticas |
| Indicación principal | IC crónica sintomática con FEVI reducida en adultos (la ficha técnica no fija umbral; en PARADIGM-HF, FEVI ≤40 %) | AEMPS/EMA; guías ESC 2021 Clase I-B |
| Beneficio CV frente a IECA | Reducción 20% muerte CV y 21% hospitalización IC (HR 0,80) | PARADIGM-HF (McMurray, NEJM 2014) |
| Mortalidad total | Reducción 16% vs enalapril (HR 0,84; IC95% 0,76-0,93) | PARADIGM-HF |
| Inicio hospitalario | Seguro y superior a enalapril en reducción NT-proBNP (RR 0,71) | PIONEER-HF (Velazquez, NEJM 2019) |
| ICFEp/ICFElr | PARAGON-HF: RR 0,87 (p=0,06, no significativo); subgrupo FEVI ≤57%: sí significativo | PARAGON-HF (Solomon, NEJM 2019) |
| Post-IAM | No superior a ramipril (HR 0,90; p=0,17); perfil seguridad favorable | PARADISE-MI (Pfeffer, NEJM 2021) |
| Remodelado ventricular | FEVI media +9,4 puntos a 12 meses; remodelado inverso progresivo | PROVE-HF (Januzzi, JAMA 2019) |
| Dosis inicio → diana | 49/51 mg → 97/103 mg cada 12 h a las 2-4 semanas; inicio con 24/26 mg en los casos que indica la ficha técnica | Ficha técnica EMA/AEMPS |
| EA principales | Hipotensión (frecuente), hiperpotasemia (menor que IECA), angioedema (0,5%) | PARADIGM-HF; ficha técnica |
| Contraindicación crítica | IECA concomitante o <36 h previas → riesgo de angioedema grave | Ficha técnica EMA/AEMPS |
| Posición en guías (ESC 2026) | IECA o ARNI, clase I, nivel A; cambio de IECA o ARA-II a ARNI, clase I, nivel B1 | McDonagh et al. ESC 2021; actualización 2023 |
| Guías 2026 | ESC 2026 (insuficiencia cardiaca): con fracción de eyección <50 % y síntomas, IECA o ARNI (clase I, nivel A); cambio de IECA o ARA II a ARNI (clase I, nivel B1); ARA II si no se tolera ni el IECA ni el ARNI (clase I, nivel A); con fracción de eyección ≥50 %, IECA, ARA II o ARNI a considerar (clase IIb, nivel C); embarazo, no recomendado (clase III, nivel C). | Køber et al. Eur Heart J 2026 |
Preguntas frecuentes sobre sacubitrilo/valsartán
Referencias bibliográficas principales
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- Solomon SD, Vaduganathan M, L Claggett B, et al. Sacubitril/valsartan across the spectrum of ejection fraction in heart failure. Circulation. 2020;141(5):352-361.
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- Køber L, Adamo M, Ruwald AC, et al.; ESC Scientific Document Group. 2026 ESC Guidelines for the management of heart failure. Eur Heart J. 2026; publicado el 28 de agosto de 2026. doi:10.1093/eurheartj/ehag100 Guía ESC 2026 de insuficiencia cardiaca
- Tromp J, Ouwerkerk W, van Veldhuisen DJ, et al. A systematic review and network meta-analysis of pharmacological treatment of heart failure with reduced ejection fraction. JACC Heart Fail. 2022;10(2):73-84. doi:10.1016/j.jchf.2021.09.004
- Seferovic JP, Claggett B, Seidelmann SB, et al. Effect of sacubitril/valsartan versus enalapril on glycaemic control in patients with heart failure and diabetes: a post-hoc analysis from the PARADIGM-HF trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017;5(5):333-340. doi:10.1016/S2213-8587(17)30087-6
- Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Ficha técnica de sacubitrilo/valsartán comprimidos recubiertos con película. CIMA, registro 1151058001. Consultada el 18 de septiembre de 2026.
