En primer lugar, nos gustaría agradecer al equipo de Cardioteca la oportunidad de poder participar en este proyecto, consistente en enfatizar y dar a conocer las publicaciones más relevantes del último año en riesgo cardiovascular y otras patologías que comparten nuestras dos bonitas especialidades.

Sin más preámbulos, pasamos a comentar la última evidencia disponible en insuficiencia cardíaca, diabetes, obesidad, dislipemia, hipertensión, y fibrilación auricular.

Para comenzar, nos gustaría comentar los últimos hallazgos en insuficiencia cardíaca crónica (ICC). Dentro de esta patología, clásicamente se ha diferenciado entre ICC con fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) deprimida (<40%), levemente reducida (40-49%) y conservada (FEVI≥50%). La ICC con FEVI conservada ha sido considerada “el patito feo” de la ICC, ya que no se disponían de tratamientos que demostraran aumentar su supervivencia, frente a “los cuatro fantásticos” disponibles para la IC con FEVI reducida propuestos por las guías de la Sociedad Americana (AHA/ACC) y Europea de Cardiología (ESC) como tratamiento óptimo para esta (1,2). En el año 2021, el estudio EMPEROR-Preserved demostró reducir el riesgo combinado de hospitalización por IC y muerte cardiovascular dentro de los pacientes con FEVI>40% tratados con empaglifozina frente a placebo. Sin embargo, este beneficio parecía estar atenuado en aquellos con una FEVI≥65% (3). Partiendo de estos antecedentes, surge el ensayo clínico DELIVER, que incluye pacientes con IC y FEVI>40% aleatorizados a recibir dapaflifocina (a dosis de 10 mg/día) o placebo. El objetivo principal fue una combinación de empeoramiento de IC (hospitalización o visita urgente por la misma) y muerte cardiovascular. Dicho objetivo combinado se produjo en el 16.4% de los pacientes del grupo de dapaglifozina versus el 19.5% de los del grupo placebo (HR 0.82% IC al 95% 0.73 a 0.92, p<0.001). Por lo tanto, podemos concluir que la dapaglifozina reduce el riesgo combinado de empeoramiento de IC y muerte cardiovascular en pacientes con FECI preservada o levemente reducida. Además, estos resultados fueron consistentes independientemente de que la FEVI fuera menor o mayor al 60% y de que presentaran o no diabetes de forma concomitante (4). Parece que el patito feo va convirtiéndose en cisne, y que resulta, para muchos, una gran patología con mucha fisiopatología subyacente por descubrir y sin duda, un gran reto terapéutico que va dilucidándose.

Volviendo al preferido del espectro, las guías de la ESC de 2021 sobre IC proponen un seguimiento a las 2-4 semanas del alta de pacientes con IC aguda para la iniciación de las terapias recomendadas para la IC reducida, pero con un grado de recomendación bajo. Frente a ello, el ensayo STRONG-HF propone implementar la tripe terapia (inhibidores del eje renina-angiotensina-aldosterona, betabloqueantes y antagonistas de mineralocorticoides) al final del episodio de insuficiencia cardíaca aguda, consiguiendo su titulación a dosis máximas antes de las dos semanas del alta, demostrando mejoría sintomática, mejor calidad de vida y menor riesgo de mortalidad por cualquier causa o readmisión por insuficiencia cardíaca a los 180 días frente al manejo convencional. Si se preguntan por qué no incluyen iSLGT2, únicamente es porque el inicio del estudio tuvo lugar en 2018, previo a la recomendación de estos fármacos (5).

Pese al efecto nefroprotector a largo plazo que proporcionan los iSLGT2, su papel en enfermedad renal crónica no está bien establecido, pues no suelen recomendarse en FG<30ml/min, suponiendo un criterio de exclusión de los ensayos. En el ensayo clínico EMPA-KIDNEY se han analizado pacientes con filtrados de entre 20 y 45 mil/min/1.73m2 de superficie corporal, o aquellos de entre 45 y 90 pero con cociente albúmina/creatinina de al menos 200mg/g. El objetivo primario de progresión de la enfermedad renal o muerte por causa cardiovascular fue significativamente menor en el grupo tratado con 10mg de empaglifozina cada 24h frente al grupo placebo, independientemente de la presencia de diabetes y del rango de filtrado. Parece que los iSLGT2 producen un mayor deterioro del filtrado al inicio del tratamiento pero que posteriormente se estabiliza y resulta menor al que supone el tratamiento con placebo (6).

Con respecto a la conclusión anterior, el deterioro inicial del filtrado lleva a no iniciar los fármacos durante el episodio de insuficiencia cardíaca aguda, desconociendo sus efectos. El EPULSE-trial propone el inicio de 10mg de empaglifocina entre uno y cinco días tras la hospitalización por insuficiencia cardíaca aguda, consiguiendo un beneficio clínico significativo a los 90 días (7).

Por último, centrándonos en la insuficiencia cardíaca aguda, el ensayo clínico ADVOR ha supuesto una revolución en el manejo de esta. La adición de acetazolamida 500mg de forma intravenosa una vez al día durante 3 días al diurético de asa consigue una descongestión más temprana y significativa frente a los diuréticos de asa de forma aislada (8). Investigadores de 26 hospitales españoles participaron en el ensayo clínico CLOROTIC, que evaluó la terapia diurética combinada, con la inclusión de tiazidas, en pacientes ingresados por insuficiencia cardiaca aguda. El estudio aporta evidencia de calidad en cuanto a la mejora de la congestión con leve hipopotasemia y decremento de la función renal.

Como hemos hablado anteriormente, los iSLGT2 constituyen una herramienta principal en la ICC, pero, además, son recomendados por la Asociación Americana de Diabetes en sus últimas guías de 2022 para aquellos pacientes con Diabetes Mellitus tipo 2 (DMII) y enfermedad cardiovascular aterosclerótica, nefropatía diabética o múltiples factores de riesgo cardiovascular. Otras opciones para este grupo de pacientes serían los agonistas del receptor GLP-1 o incluso la combinación de ambos fármacos (9). Respecto las novedades en esta patología, en 2021 se publicó el estudio SURPASS-4, en el que la tirzepatida, un agonista dual de los receptores GIP y GLP-1, demostraba una reducción mayor de las concentraciones de hemoglobina glicosilada, índice de masa corporal y presión arterial a la que se conseguía con insulina glargina en pacientes con DMII inadecuadamente controlada con antidiabéticos orales (10.) Durante este año, se ha publicado un subanálisis de dicho estudio en el que dicho fármaco demuestra un mayor enlentecimiento del deterioro del filtrado glomerular y disminución del cociente albúmina-creatinina en la orina comparando con insulina glargina (11).

La tirzepatida constituye también una novedad en el tratamiento de la obesidad, pues su administración semanal produce una reducción sustancial y mantenida en el peso corporal. Tras 72 semanas de tratamiento se produjo de media una reducción del peso de −15.0% (IC 95% de −15.9 a−14.2) con 5mg, −19.5% (IC95% de −20.4 a −18.5) con 10-mg y del −20.9% (IC95% de−21.8 a−19.9) con 15mg (P<0.001), siendo todos los porcentajes muy superiores a la mayoría de los fármacos reductores de peso disponibles (12).

En el manejo de la dislipemia, las guías recomiendan la bajada intensa del colesterol mediante estatinas en pacientes con enfermedad cardiovascular. Sin embargo, los problemas derivados de su tolerancia han llevado a desarrollar otras alternativas a las mismas o realizar combinación de distintos fármacos. El estudio RACING ha demostrado que la combinación de estatinas a dosis de moderada intensidad (rosuvastatina 10mg) con ezetimibe (10mg) es no inferior frente a estatinas a dosis de alta intensidad (rosuvastatina 20mg) en la reducción del LDL y en el objetivo combinado de mortalidad cardiovascular y eventos cardiovasculares mayores (MACE)  a los 3 años (13). Por último y como pincelada acerca de los iPCSK9, en el análisis post-hoc del ensayo ODYSSEY OUTCOMES se descubrió que, a pesar del tratamiento con estatinas de alta intensidad, el riesgo de eventos cardiovasculares mayores se incrementaba con cada factor de riesgo metabólico presente, mientras que el tratamiento con alirocumab disminuía dicho riesgo, aunque su beneficio absoluto era mayor a mayor número de factores de riesgo presentes (14).

La hipertensión arterial constituye uno de los factores de riesgo cardiovascular más frecuentes. Este año se han publicado las guías de la Liga Española para la Lucha contra la Hipertensión Arterial. En ellas, se propone el inicio con terapia combinada con IECA o ARAII + calcio-antagonista o diurético, salvo en aquellos pacientes con HTA grado I y riesgo cardiovascular bajo, en los que se puede intentar controlar con medidas no farmacológicas (15). Además, existía poca información sobre el uso de diuréticos en la enfermedad renal crónica (más a allá de los diuréticos de asa). Recientemente se ha publicado el estudio Click Trial, donde la clortalidona mejora la presión arterial a las 12 semanas, comparado con placebo, en pacientes con ERC estadio IV (16). Por último, para aquellos con HTA resistente, se proponen fármacos que controlen la síntesis de aldosterona, como el baxdrostat, que ha demostrado en el estudio BrigHTN reducciones de la PA dosis dependiente (17).

Los pacientes con fibrilación auricular (FA) presentan un mayor riesgo de ictus de origen cardioembólico, de ahí la indicación de anticoagulación que presentan estos pacientes. Los nuevos anticoagulantes de acción directa (DOACs) son tan efectivos como los antagonistas de vitamina K (AVK) y presentan menor riesgo de sangrado intracraneal, por lo que se han convertido en primera elección en guías nacionales e internacionales. Los ensayos clínicos que estudiaron dicho efecto no incluían pacientes con FA asociada a enfermedad cardíaca de origen reumático. El estudio INVICTUS, realizado durante este año, ha comparado la anticoagulación con rivaroxabán frente a AVK en este grupo de pacientes, concluyendo que, en ellos, la terapia con AVK consigue una menor tasa de eventos cardiovasculares o muerte que la terapia con rivaroxabán (18). En cuanto a la estrategia de control de frecuencia frecuentemente utilizada en la FA, existen diferentes fármacos, desde la temida digoxina a los betabloqueantes. Analizando los datos procedentes del registro de FA de la ESC se dilucidó en 2021 que los resultados adversos atribuidos a la digoxina en términos de exceso de mortalidad o disminución de calidad de vida estaban relacionados con otros factores de confusión más allá que con el uso de la misma, y que, por ello, la elección entre ella y los betabloqueantes debe individualizarse en función de las características del paciente (19). Por último, respecto al uso de antiarrítmicos, en el estudio ATHENA la dronedarona se ha asociado a reducción de eventos cardiovasculares en pacientes con FA e IC en todo el espectro de fracción de eyección (20).

 

BIBLIOGRAFÍA:

  1. Heidenreich PA, Bozkurt B, Aguilar D, Allen LA, Byun JJ, Colvin MM, Deswal A, Drazner MH, Dunlay SM, Evers LR, Fang JC, Fedson SE, Fonarow GC, Hayek SS, Hernandez AF, Khazanie P, Kittleson MM, Lee CS, Link MS, Milano CA, Nnacheta LC, Sandhu AT, Stevenson LW, Vardeny O, Vest AR, Yancy CW. 2022 AHA/ACC/HFSA Guideline for the Management of Heart Failure: Executive Summary: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. 2022.
  2. A. McDonagh, M. Metra, M. Adamo, et al. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J., 42 (2021), pp. 3599-3726
  3. Packer M, Butler J, Zannad F, Filippatos G, Ferreira JP, Pocock SJ, Carson P, Anand I, Doehner W, Haass M, Komajda M, Miller A, Pehrson S, Teerlink JR, Schnaidt S, Zeller C, Schnee JM, Anker SD. Effect of Empagliflozin on Worsening Heart Failure Events in Patients With Heart Failure and Preserved Ejection Fraction: EMPEROR-Preserved Trial. Circulation. 2021 Oct 19;144(16):1284-1294.
  4. Solomon SD, McMurray JJV, Claggett B, de Boer RA, DeMets D, Hernandez AF, Inzucchi SE, Kosiborod MN, Lam CSP, Martinez F, Shah SJ, Desai AS, Jhund PS, Belohlavek J, Chiang CE, Borleffs CJW, Comin-Colet J, Dobreanu D, Drozdz J, Fang JC, Alcocer-Gamba MA, Al Habeeb W, Han Y, Cabrera Honorio JW, Janssens SP, Katova T, Kitakaze M, Merkely B, O'Meara E, Saraiva JFK, Tereshchenko SN, Thierer J, Vaduganathan M, Vardeny O, Verma S, Pham VN, Wilderäng U, Zaozerska N, Bachus E, Lindholm D, Petersson M, Langkilde AM; DELIVER Trial Committees and Investigators. Dapagliflozin in Heart Failure with Mildly Reduced or Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med. 2022 Sep 22;387(12):1089-1098.
  5. Mebazaa A, Davison B, Chioncel O, Cohen-Solal A, Diaz R, Filippatos G, Metra M, Ponikowski P, Sliwa K, Voors AA, Edwards C, Novosadova M, Takagi K, Damasceno A, Saidu H, Gayat E, Pang PS, Celutkiene J, Cotter G. Safety, tolerability and efficacy of up-titration of guideline-directed medical therapies for acute heart failure (STRONG-HF): a multinational, open-label, randomised, trial. 2022 Nov 4:S0140-6736(22)02076-1. doi: 10.1016/S0140-6736(22)02076-1.
  6. EMPA-KIDNEY Collaborative Group, Herrington WG, Staplin N, Wanner C, Green JB, Hauske SJ, Emberson JR, Preiss D, Judge P, Mayne KJ, Ng SYA, Sammons E, Zhu D, Hill M, Stevens W, Wallendszus K, Brenner S, Cheung AK, Liu ZH, Li J, Hooi LS, Liu W, Kadowaki T, Nangaku M, Levin A, Cherney D, Maggioni AP, Pontremoli R, Deo R, Goto S, Rossello X, Tuttle KR, Steubl D, Petrini M, Massey D, Eilbracht J, Brueckmann M, Landray MJ, Baigent C, Haynes R. Empagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease. N Engl J Med. 2022 Nov 4. doi: 10.1056/NEJMoa2204233.
  7. Voors AA, Damman K, Teerlink JR, Angermann CE, Collins SP, Kosiborod M, Biegus J, Ferreira JP, Nassif ME, Psotka MA, Tromp J, Brueckmann M, Blatchford JP, Salsali A, Ponikowski P; EMPULSE Trial Investigators. Renal effects of empagliflozin in patients hospitalized for acute heart failure: from the EMPULSE trial. Eur J Heart Fail. 2022 Sep 6. doi: 10.1002/ejhf.2681.
  8. Mullens W, Dauw J, Martens P, Verbrugge FH, Nijst P, Meekers E, Tartaglia K, Chenot F, Moubayed S, Dierckx R, Blouard P, Troisfontaines P, Derthoo D, Smolders W, Bruckers L, Droogne W, Ter Maaten JM, Damman K, Lassus J, Mebazaa A, Filippatos G, Ruschitzka F, Dupont M; ADVOR Study Group. Acetazolamide in Acute Decompensated Heart Failure with Volume Overload. N Engl J Med. 2022 Sep 29;387(13):1185-1195. doi: 10.1056/NEJMoa2203094. Epub 2022 Aug 27.
  9. American Diabetes Association Professional Practice Committee. 10. Cardiovascular disease and risk management: standards of medical care in diabetes — 2022.Diabetes Care 2022;45:Suppl 1:S144-S174.
  10. Del Prato S, Kahn SE, Pavo I, et al. Tirzepatide versus insulin glargine in type 2 diabetes and increased cardiovascular risk (SURPASS-4): a randomised, open-label, parallel-group, multicentre, phase 3 trial. Lancet 2021; 398: 1811–24.
  11. Heerspink HJL, Sattar N, Pavo I, Haupt A, Duffin KL, Yang Z, Wiese RJ, Tuttle KR, Cherney DZI. Effects of tirzepatide versus insulin glargine on kidney outcomes in type 2 diabetes in the SURPASS-4 trial: post-hoc analysis of an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022 Nov;10(11):774-785. doi: 10.1016/S2213-8587(22)00243-1. Epub 2022 Sep 21.
  12. Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN, Wharton S, Connery L, Alves B, Kiyosue A, Zhang S, Liu B, Bunck MC, Stefanski A; SURMOUNT-1 Investigators. Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity. N Engl J Med. 2022 Jul 21;387(3):205-216. doi: 10.1056/NEJMoa2206038. Epub 2022 Jun 4.
  13. Kim BK, Hong SJ, Lee YJ, Hong SJ, Yun KH, Hong BK, Heo JH, Rha SW, Cho YH, Lee SJ, Ahn CM, Kim JS, Ko YG, Choi D, Jang Y, Hong MK; RACING investigators. Long-term efficacy and safety of moderate-intensity statin with ezetimibe combination therapy versus high-intensity statin monotherapy in patients with atherosclerotic cardiovascular disease (RACING): a randomised, open-label, non-inferiority trial. 2022 Jul 30;400(10349):380-390. doi: 10.1016/S0140-6736(22)00916-3. Epub 2022 Jul 18.
  14. Ostadal P, Steg PG, Poulouin Y, Bhatt DL, Bittner VA, Chua T, Diaz R, Goodman SG, Huo Y, Jukema JW, Karpov Y, Pordy R, Scemama M, Szarek M, White HD, Schwartz GG; ODYSSEY OUTCOMES Investigators. Metabolic risk factors and effect of alirocumab on cardiovascular events after acute coronary syndrome: a post-hoc analysis of the ODYSSEY OUTCOMES randomised controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022 May;10(5):330-340. doi: 10.1016/S2213-8587(22)00043-2. Epub 2022 Apr 1.
  15. Gorostidi, T.Gijón Conde, A. de la Sierra, E. Rodilla, E.Rubio , E.Vinyoles, A. Oliveras, R.Santamaría, J.Segura, A.Molinero, D.Pérez-Manchón, M.Abad, J.Abellán, P.Armario, J.R.Banegaso, M.Camafort, C.Catalina, A.Coca, J.A.Divisón, M.Domenech, N.Martell, E.Martín-Rioboós, F.Morales-Olivas, V.Pallarés, L.Pérez de Isla, M.A.Prieto, J.Redón, L.M.Ruilope J.A.García-Donaire. Guía práctica sobre el diagnóstico y tratamiento de la hipertensión arterial en España, 2022. Sociedad Española de Hipertensión - Liga Española para la Lucha contra la Hipertensión Arterial (SEH-LELHA). Hipertensión y Riesgo Vascular. Volume 39, Issue 4, October–December 2022, Pages 174-194.
  16. Agarwal R, Sinha AD, Cramer AE, Balmes-Fenwick M, Dickinson JH, Ouyang F, Tu W. Chlorthalidone for Hypertension in Advanced Chronic Kidney Disease. N Engl J Med. 2021 Dec 30;385(27):2507-2519. doi: 10.1056/NEJMoa2110730. Epub 2021 Nov 5.
  17. Freeman MW, Halvorsen YD, Marshall W, Pater M, Isaacsohn J, Pearce C, Murphy B, Alp N, Srivastava A, Bhatt DL, Brown MJ; BrigHTN Investigators. Phase 2 Trial of Baxdrostat for Treatment-Resistant Hypertension. N Engl J Med. 2022 Nov 7. doi: 10.1056/NEJMoa2213169. Epub ahead of print.
  18. Connolly SJ, Karthikeyan G, Ntsekhe M, Haileamlak A, El Sayed A, El Ghamrawy A, Damasceno A, Avezum A, Dans AML, Gitura B, Hu D, Kamanzi ER, Maklady F, Fana G, Gonzalez-Hermosillo JA, Musuku J, Kazmi K, Zühlke L, Gondwe L, Ma C, Paniagua M, Ogah OS, Molefe-Baikai OJ, Lwabi P, Chillo P, Sharma SK, Cabral TTJ, Tarhuni WM, Benz A, van Eikels M, Krol A, Pattath D, Balasubramanian K, Rangarajan S, Ramasundarahettige C, Mayosi B, Yusuf S; INVICTUS Investigators. Rivaroxaban in Rheumatic Heart Disease-Associated Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2022 Sep 15;387(11):978-988. doi: 10.1056/NEJMoa2209051. Epub 2022 Aug 28.
  19. Ding WY, Boriani G, Marin F, Blomström-Lundqvist C, Potpara TS, Fauchier L, Lip GYH; ESC–EHRA EORP AF Long-Term General Registry Investigators. Outcomes of digoxin vs. beta blocker in atrial fibrillation: report from ESC-EHRA EORP AF Long-Term General Registry. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother. 2022 Jun 8;8(4):372-382. doi: 10.1093/ehjcvp/pvab076. PMID: 34665249.
  20. Vaduganathan M, Piccini JP, Camm AJ, Crijns HJGM, Anker SD, Butler J, Stewart J, Braceras R, Albuquerque APA, Wieloch M, Hohnloser SH. Dronedarone for the treatment of atrial fibrillation with concomitant heart failure with preserved and mildly reduced ejection fraction: a post-hoc analysis of the ATHENA trial. Eur J Heart Fail. 2022 Jun;24(6):1094-1101. doi: 10.1002/ejhf.2487. Epub 2022 Apr 10. PMID: 35293087; PMCID: PMC9543163.

Comentario de los Dres. Alicia Guzmán Carreras y Manuel Méndez Bailón

Dra. Alicia Guzmán Carreras

Dra. Alicia Guzmán Carreras

Graduada en Medicina por la Universidad Complutense de Madrid. Residente de primer año de Medicina Interna del Hospital Clínico de San Carlos.

 

Dr. Manuel Méndez Bailón

Dr. Manuel Méndez Bailón

Especialista de Medicina Interna. Profesor Asociado en Ciencias de la Salud (UCM). Hospital Clínico San Carlos.

 

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