Durante décadas, la evidencia que sustenta el tratamiento intensivo hipolipemiante con inhibidores de PCSK9 se ha construido casi en exclusiva sobre poblaciones en prevención secundaria, es decir, pacientes que ya habían sufrido un infarto de miocardio o un ictus. Los ensayos FOURIER y ODYSSEY OUTCOMES establecieron la eficacia de evolocumab y alirocumab en ese contexto, pero dejaron sin respuesta una pregunta clínicamente urgente: ¿pueden estos fármacos prevenir el primer evento cardiovascular mayor en pacientes de alto riesgo que aún no han desarrollado aterosclerosis significativa conocida?

El ensayo VESALIUS-CV fue el primero en abordar esta cuestión, demostrando que la adición de evolocumab reduce los eventos cardiovasculares mayores en pacientes sin infarto ni ictus previos. El presente análisis de subgrupo preespecificado examina específicamente a los participantes sin aterosclerosis significativa conocida, todos ellos con diabetes mellitus de alto riesgo. Se trata de una población en prevención primaria con un perfil de riesgo cardiovascular elevado, representativa de un grupo amplio y frecuente en la práctica clínica para el que las guías actuales reservan recomendaciones de intensificación terapéutica mucho más cautelosas que para la prevención secundaria.

Diseño del estudio y población

VESALIUS-CV fue un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo llevado a cabo en 774 centros de 33 países. Para este análisis de subgrupo se incluyeron 3.655 pacientes (1.849 asignados a evolocumab y 1.806 a placebo), con un seguimiento medio de 4,8 años. La intervención consistió en la administración subcutánea de evolocumab 140 mg cada dos semanas o placebo idéntico, añadidos al tratamiento hipolipemiante de fondo optimizado.

El perfil basal era el de un paciente de alto riesgo cardiovascular real: mediana de edad de 65 años, 57% mujeres, índice de masa corporal mediano de 31,4, hipertensión en el 89% y diabetes en prácticamente la totalidad de la muestra. El LDL-C basal mediano era de 132 mg/dl, y el 89% recibía ya tratamiento hipolipemiante, incluyendo estatinas de alta intensidad en el 64% y ezetimiba en el 14%.

Reducción del LDL-C

En el subestudio lipídico, evolocumab produjo una reducción del 51% en el LDL-C a las 48 semanas respecto al placebo, con niveles medianos alcanzados de 52 mg/dl frente a 111 mg/dl en el grupo control. A las 96 semanas, los niveles medianos descendieron hasta 44 mg/dl en el grupo activo frente a 105 mg/dl en el grupo placebo. El fármaco redujo también otros parámetros aterogénicos: el colesterol no-HDL disminuyó un 43% y la apolipoproteína B un 40%.

Estos niveles alcanzados —en torno a 40-44 mg/dl— son comparables a los objetivos que las guías europeas reservan para pacientes en prevención secundaria de muy alto riesgo, y muy por debajo de los 70 mg/dl que las guías estadounidenses recomiendan como objetivo en prevención primaria de alto riesgo con diabetes. Este dato adquiere una relevancia especial en el debate sobre si los umbrales actuales de LDL-C para prevención primaria siguen siendo adecuados.

Resultados cardiovasculares principales

Evolocumab demostró una reducción significativa y consistente en ambos endpoints primarios duales. El 3-P MACE (muerte coronaria, infarto de miocardio o ictus isquémico) se produjo en el 5,0% del grupo activo frente al 7,1% del grupo placebo a los 5 años (HR 0,69; IC 95%, 0,52-0,91; p = 0,009), con una diferencia absoluta de 2,1 puntos porcentuales. El 4-P MACE (que incorpora además la revascularización arterial por isquemia) ocurrió en el 7,6% frente al 10,5% (HR 0,69; IC 95%, 0,55-0,86; p = 0,001), con una diferencia absoluta de 2,9 puntos porcentuales.

El beneficio fue consistente a lo largo de todos los endpoints secundarios preespecificados, con reducciones del riesgo relativo de entre el 31% y el 34% en los distintos compuestos evaluados. Un análisis de landmark mostró que la separación de las curvas de eventos se hizo más evidente a partir del primer año de tratamiento, coherente con el mecanismo de prevención de la formación de aterosclerosis más que de estabilización de placas ya presentes.

Mortalidad cardiovascular y total

Uno de los hallazgos más destacados del estudio es el efecto de evolocumab sobre la mortalidad. La mortalidad cardiovascular fue del 2,38% en el grupo activo frente al 3,49% en el grupo placebo (HR 0,68; IC 95%, 0,46-0,99). Más relevante aún es el impacto sobre la mortalidad total: 136 fallecimientos (7,36%) en el grupo de evolocumab frente a 172 (9,52%) en el grupo placebo, lo que supone una reducción del 24% (HR 0,76; IC 95%, 0,61-0,95; p = 0,02).

Este beneficio en mortalidad total en una población en prevención primaria es inusualmente sólido para un ensayo de esta naturaleza. Aunque los autores lo clasifican como exploratorio dentro de la jerarquía de testing preespecificada, la magnitud y la consistencia del efecto refuerzan la relevancia clínica de estos resultados en un perfil de paciente —diabético de alto riesgo sin aterosclerosis conocida— habitualmente infratratado.

Seguridad

El perfil de seguridad de evolocumab fue favorable y comparable al del placebo. Los eventos adversos graves se produjeron en el 24,5% del grupo activo frente al 25,7% del placebo (p = 0,41), sin diferencias estadísticamente significativas en ninguna de las categorías evaluadas. La tasa de abandono por efectos adversos fue del 4,1% frente al 4,3%, confirmando la buena tolerabilidad del tratamiento a largo plazo.

Implicaciones clínicas y limitaciones

Este análisis pone en cuestión el paradigma actual de intensificación escalonada del tratamiento hipolipemiante, que reserva el uso de inhibidores de PCSK9 para después de un evento cardiovascular. Los datos sugieren que esperar a que el paciente diabético de alto riesgo sufra un infarto o un ictus para intensificar el tratamiento puede no ser la estrategia óptima.

El debate sobre los objetivos de LDL-C es central. Las guías europeas ESC/EAS ya contemplan un objetivo inferior a 55 mg/dl para pacientes de muy alto riesgo, incluidos algunos en prevención primaria. Las guías estadounidenses mantienen un objetivo más conservador de 70 mg/dl para la prevención primaria con diabetes. Los niveles alcanzados en este ensayo apoyan la idea de unificar los objetivos de LDL-C para todos los pacientes de alto riesgo, independientemente de si han sufrido o no un evento previo.

Entre las limitaciones cabe señalar que se trata de un análisis de subgrupo, aunque preespecificado. No todos los participantes fueron sometidos a imagen para descartar aterosclerosis subclínica. La población fue predominantemente blanca y europea, lo que limita la extrapolación a otros grupos étnicos. Por diseño, todos los pacientes sin aterosclerosis cualificante tenían diabetes de alto riesgo, por lo que los resultados no son directamente aplicables a otros perfiles de riesgo.

Mensajes clave

• Evolocumab redujo significativamente los eventos cardiovasculares mayores en pacientes diabéticos de alto riesgo sin aterosclerosis conocida, con una reducción del 31% en el riesgo relativo de 3-P MACE y 4-P MACE.
• El beneficio en mortalidad total fue del 24% (HR 0,76; p = 0,02), un resultado inusual y clínicamente muy relevante en prevención primaria.
• Los niveles de LDL-C alcanzados (mediana de 44 mg/dl a las 96 semanas) son comparables a los objetivos de muy alto riesgo en prevención secundaria, cuestionando los umbrales actuales en prevención primaria de alto riesgo.
• El beneficio clínico emergió principalmente a partir del primer año, coherente con el mecanismo de prevención de la formación de aterosclerosis más que de estabilización de placas ya existentes.
• Estos datos respaldan la intensificación precoz del tratamiento hipolipemiante con inhibidores de PCSK9 en pacientes diabéticos de alto riesgo, sin necesidad de esperar a un primer evento cardiovascular.