Estudio CARDIO-TTRansform: eplontersén no reduce los eventos cardiovasculares en la amiloidosis cardíaca

La amiloidosis cardíaca por transtiretina ha pasado en pocos años de diagnóstico anecdótico a sospecha rutinaria en cualquier consulta de insuficiencia cardíaca con hipertrofia inexplicada. Con el diagnóstico llegó el tratamiento, y con el tratamiento una pregunta que llevaba años sin respuesta firme: si lo que enferma al corazón es la transtiretina mal plegada, ¿basta con dejar de fabricarla?

El estudio CARDIO-TTRansform, publicado en N Engl J Med [1], es el ensayo aleatorizado más grande hecho hasta ahora en esta enfermedad y estaba diseñado para responderla con eplontersén (eplontersen), un oligonucleótido antisentido que degrada el ARN mensajero de la transtiretina en el hígado. La respuesta que ha dado no es la que se esperaba.

En este artículo:

1. Lo que sabíamos de la amiloidosis cardíaca por transtiretina
2. Cómo se diseñó el estudio CARDIO-TTRansform
3. La variable principal no se alcanzó
4. Función, calidad de vida y mortalidad total
5. El peso del estabilizador y del estadio de la enfermedad
6. Seguridad y tolerancia
7. ¿Qué cambia en mi consulta?

Lo que sabíamos de la amiloidosis cardíaca por transtiretina

Hay dos maneras de intervenir sobre la cascada amiloidogénica. Los estabilizadores impiden que el tetrámero de transtiretina se disocie en monómeros; los silenciadores actúan antes, reduciendo la producción hepática de la proteína. Ninguna de las dos detiene por completo la formación de amiloide, y de ahí venía la hipótesis de que combinarlas sumaría.

El primer fármaco que demostró beneficio duro fue tafamidis. En ATTR-ACT, 441 pacientes seguidos 30 meses tuvieron menos mortalidad total con tafamidis que con placebo, 78 de 264 frente a 76 de 177, con una razón de riesgos de 0,70 (IC 95% 0,51–0,96), y menos hospitalizaciones cardiovasculares, con una razón de riesgo relativo de 0,68 (0,56–0,81) [3]. Sobre ese resultado descansa la recomendación de la Sociedad Europea de Cardiología en su guía de insuficiencia cardíaca de 2021: tafamidis está recomendado en pacientes con amiloidosis cardíaca por transtiretina, hereditaria o de tipo salvaje, y clase funcional NYHA I o II, con recomendación de clase I y nivel de evidencia B [6]. Fíjate en el detalle de la clase funcional: la recomendación nunca se extendió a los pacientes más sintomáticos.

Después llegó acoramidis, otro estabilizador, que superó a placebo en un análisis jerárquico de cuatro pasos con una razón de victorias de 1,8 (1,4–2,2) en 632 pacientes [4], y cuyo efecto sobre los eventos cardiovasculares recurrentes hemos comentado en CardioTeca.

Con los silenciadores el recorrido ha sido más irregular. Patisirán, en APOLLO-B y durante 12 meses, preservó la capacidad funcional con una diferencia mediana de 14,69 m en el test de los 6 minutos (0,69–28,69) y mejoró la calidad de vida, pero no alcanzó la variable de eventos que venía después en la jerarquía [5]. Vutrisirán, en cambio, sí lo consiguió: en HELIOS-B, con 655 pacientes y hasta 36 meses de seguimiento, redujo la variable combinada de muerte por cualquier causa y eventos cardiovasculares recurrentes con una razón de riesgos de 0,72 (0,56–0,93; p=0,01), y la mortalidad total a 42 meses con una razón de riesgos de 0,65 (0,46–0,90; p=0,01) [2]. Ese era el precedente inmediato. Puedes repasar el resto de novedades en nuestra sección de amiloidosis.

Cómo se diseñó el estudio CARDIO-TTRansform

Ensayo de fase 3, doble ciego, con aleatorización 1:1 en 130 centros de 20 países. Los pacientes recibieron eplontersén 45 mg por vía subcutánea cada 4 semanas durante 140 semanas, o placebo, siempre añadido al tratamiento habitual. Se aleatorizaron 1.438 pacientes y 1.432 recibieron al menos una dosis, 715 con eplontersén y 717 con placebo.

La población es la que ves en la consulta: 76,4 años de media, 90,6% varones, 14,7% con genotipo variante, fracción de eyección conservada en torno al 56% y un grosor septal medio de 18,4 mm. La mediana de NT-proBNP fue de 2.068 pg/mL en el brazo activo y 1.965 pg/mL en el de placebo, y algo más de la mitad de los pacientes, 819 en total (57,2%), ya tomaba un estabilizador de la transtiretina al entrar. Este punto resulta decisivo para leer los resultados.

Hay una diferencia de diseño que conviene tener presente. La variable principal fue el compuesto acumulado de muerte cardiovascular y eventos cardiovasculares recurrentes hasta la semana 140. En HELIOS-B la variable equivalente incluía la muerte por cualquier causa. No es un matiz menor en una población de 76 años con abundante mortalidad no cardiovascular.

La variable principal no se alcanzó

Se registraron 381 eventos principales en 210 pacientes (29,4%) del grupo de eplontersén y 392 eventos en 231 pacientes (32,2%) del grupo de placebo. La razón de tasas fue de 0,89 (IC 95% 0,73–1,09), con p=0,28. El ensayo, por tanto, es negativo.

Al desglosar los componentes se entiende dónde se pierde el efecto: hubo 74 muertes cardiovasculares con eplontersén frente a 70 con placebo, y 307 eventos cardiovasculares frente a 322. Es decir, la diferencia numérica favorable venía de los eventos, no de la mortalidad cardiovascular.

No fue un problema farmacodinámico. Ya en la primera determinación, en la semana 13, la transtiretina circulante había caído un 60,0%, y a la semana 140 la reducción media corregida por placebo era del 77,2% (-81,4 a -72,9). El fármaco hizo exactamente lo que se le pedía.

Función, calidad de vida y mortalidad total

Los pacientes tratados perdieron menos distancia en el test de los 6 minutos, con una diferencia de 19,7 m (9,9–29,6), y menos puntos en el cuestionario KCCQ-OS, con una diferencia de 4,0 (2,0–6,0). La mortalidad por cualquier causa hasta la semana 160 fue del 17,6% frente al 20,5%, con una razón de riesgos de 0,78 (0,61–0,99).

Son señales consistentes y en la misma dirección, y conviene situarlas en su marco estadístico. El estudio CARDIO-TTRansform contrastaba sus variables de forma jerárquica, así que al no superarse el primer escalón todo lo que viene detrás queda formalmente como exploratorio, y los propios investigadores precisan que estos intervalos de confianza no están ajustados por multiplicidad. Apuntan hacia dónde mirar, no cierran la cuestión.

Un dato ayuda a calibrar el alcance: la mortalidad cardiovascular hasta la semana 140 fue prácticamente idéntica en los dos grupos, 85 pacientes (11,9%) frente a 86 (12,0%), con una razón de riesgos de 0,88 (0,65–1,18). La diferencia en mortalidad total, por tanto, no procede de las muertes cardiovasculares.

El peso del estabilizador y del estadio de la enfermedad

El análisis de subgrupos del ensayo CARDIO-TTRansform es, con diferencia, lo más informativo del trabajo. El uso de estabilizador al inicio estaba preespecificado dentro de la jerarquía de contraste, y el resultado es llamativo: en los pacientes que ya tomaban un estabilizador no hubo ninguna señal de beneficio adicional, sino lo contrario.

El patrón se repite con la gravedad: beneficio aparente sólo en el estadio 1 de la clasificación del National Amyloidosis Centre, que agrupa a los pacientes con NT-proBNP igual o inferior a 3.000 pg/mL y filtrado glomerular estimado de al menos 45 mL/min/1,73 m². En los estadios 2 y 3 la razón de tasas se sitúa por encima de 1.

Antes de convertir el subgrupo sin estabilizador en una indicación, conviene un dato que matiza bastante: de esos pacientes que no tomaban estabilizador al entrar, el 56,7% del brazo activo y el 56,5% del brazo de placebo iniciaron tafamidis durante el ensayo, con una mediana de 500 y 480 días respectivamente. El subgrupo «en monoterapia» dejó de serlo a mitad de camino en más de la mitad de los casos.

Seguridad y tolerancia

La seguridad no es el problema de este fármaco. Hubo al menos un efecto adverso en el 99,0% de los tratados y en el 98,3% de los que recibieron placebo, y efectos adversos graves en el 57,8% frente al 59,4%. Las suspensiones por efecto adverso fueron menos frecuentes con eplontersén, 46 pacientes (6,4%) frente a 53 (7,4%).

Los efectos adversos de especial interés, definidos por trombocitopenia con o sin sangrado, aparecieron en 1 paciente del brazo activo (0,1%) y 4 del de placebo (0,6%). Entre los efectos frecuentes hubo algunas diferencias numéricas dignas de mención en el brazo de eplontersén: fibrilación auricular (24,6% frente a 20,4%), gota (13,4% frente a 8,8%) y lesión renal aguda (10,9% frente a 8,1%). Todos los pacientes recibieron suplementos de vitamina A, como exige el bloqueo de la transtiretina por su papel de transportadora del retinol.

¿Qué cambia en mi consulta?

Lo primero que cambia es una expectativa. Durante un tiempo se ha dado por supuesto que añadir un silenciador a un estabilizador sumaría beneficio de forma casi automática, porque actúan en puntos distintos de la misma cascada. Este trabajo dice que, al menos con esta molécula y sobre un fondo de tafamidis, esa suma no aparece. Si ya has estabilizado la producción de amiloide, reducir aún más el sustrato circulante no parece añadir nada medible en eventos.

Lo segundo tiene que ver con a quién tratamos. El beneficio, cuando asoma, está en la enfermedad menos avanzada: estadio 1, sin estabilizador previo. Es exactamente el mismo mensaje que llevan años dando la guía europea al limitar tafamidis a la clase NYHA I-II y la práctica clínica al insistir en el diagnóstico precoz. El paciente en estadio 3, con filtrado bajo y NT-proBNP alto, tiene ya tanto amiloide depositado que frenar la producción llega tarde.

Lo tercero es de método, y merece la pena interiorizarlo. Este ensayo incluyó a pacientes que HELIOS-B excluía por protocolo: NT-proBNP por encima de 8.500 pg/mL, estadio 3 con clase III, distancia mínima de 100 m en lugar de 150 m en el test de los 6 minutos. Un criterio de inclusión más amplio es una virtud desde el punto de vista de la representatividad y un problema desde el punto de vista de la potencia, porque diluye el efecto con pacientes en los que ninguna terapia dirigida a la producción va a funcionar. Cuando compares dos ensayos de esta enfermedad, mira primero los criterios de entrada.

Y una consecuencia práctica inmediata: en España, eplontersén está autorizado para la amiloidosis hereditaria por transtiretina con polineuropatía en estadio 1 o 2, a dosis de 45 mg mensuales por vía subcutánea, según su ficha técnica autorizada por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios en marzo de 2025 [7]. La indicación cardíaca no existe, y este resultado no la abre.

Mensajes clave

• Eplontersén no redujo la variable combinada de muerte cardiovascular y eventos cardiovasculares recurrentes a 140 semanas: razón de tasas 0,89 (0,73–1,09), p=0,28.
• El fármaco funcionó farmacológicamente, con una reducción de transtiretina circulante del 77,2% respecto a placebo, así que el fallo no está en la diana sino en su traducción clínica.
• Hubo menos deterioro funcional, mejor calidad de vida y una señal favorable en mortalidad total, pero al romperse la jerarquía de contraste estas variables quedan como exploratorias y sus intervalos no están ajustados por multiplicidad.
• No hubo beneficio añadido en los pacientes que ya tomaban un estabilizador de la transtiretina, con una razón de tasas de 1,14 (0,85–1,53).
• La señal favorable se concentra en la enfermedad menos avanzada, con una razón de tasas de 0,63 (0,47–0,84) en el estadio 1 de la clasificación del National Amyloidosis Centre.

Relevancia y aplicación clínica

Para el cardiólogo que atiende amiloidosis cardíaca, la lectura práctica es de continuidad, no de cambio. Tafamidis sigue siendo el tratamiento con recomendación de clase I en la guía europea para la clase funcional I-II, y vutrisirán es hoy el único silenciador con un ensayo de eventos positivo en esta enfermedad. Nada de lo publicado ahora modifica ninguna de las dos cosas.

Lo que sí modifica es la conversación sobre la terapia combinada. Antes de este trabajo, sumar un silenciador a un estabilizador se defendía con un razonamiento fisiopatológico sólido. Ahora hay un ensayo grande, bien conducido, que ha buscado ese beneficio en 819 pacientes que ya tomaban estabilizador y no lo ha encontrado. Eso no cierra la puerta a otras combinaciones ni a otras moléculas, pero sí traslada la carga de la prueba: quien proponga combinar tendrá que demostrarlo, no deducirlo.

Queda además una lección de lectura que trasciende esta enfermedad. Un ensayo con la variable principal fallida puede mostrar después intervalos de confianza que excluyen el 1, y esos resultados conservan valor orientativo aunque no sirvan para sostener una indicación. La distinción entre lo demostrado y lo sugerido es justamente la que permite seguir investigando con criterio.

En resumen, el estudio CARDIO-TTRansform sitúa a eplontersén (eplontersen) fuera del tratamiento de la amiloidosis cardíaca por transtiretina con el nivel de prueba que hoy exigimos, y refuerza una idea que ya intuíamos en la consulta: en esta enfermedad, el momento de intervenir importa tanto como el fármaco elegido.

Preguntas frecuentes

¿Sirve de algo añadir un silenciador de la transtiretina a un paciente que ya toma tafamidis?
Con eplontersén, no se ha demostrado. En los 819 pacientes que tomaban un estabilizador al inicio, la razón de tasas fue de 1,14 (0,85–1,53), sin ninguna señal de beneficio añadido. Con otras moléculas la pregunta sigue abierta.

¿Está aprobado eplontersén para la amiloidosis cardíaca?
No. En España su indicación autorizada es la amiloidosis hereditaria por transtiretina con polineuropatía en estadio 1 o 2, a dosis de 45 mg mensuales por vía subcutánea. Este resultado no amplía esa indicación.

¿Por qué bajó tanto la transtiretina y aun así no hubo beneficio en eventos?
Porque reducir la producción sólo evita el depósito nuevo, no retira el amiloide ya infiltrado. En enfermedad avanzada, con abundante depósito acumulado, la carga de fibrilla existente determina el pronóstico más que la síntesis futura.

¿Cambia esto la indicación de tafamidis o de vutrisirán?
No. Tafamidis mantiene su recomendación de clase I con nivel de evidencia B en la guía europea de insuficiencia cardíaca para la clase NYHA I-II, y vutrisirán conserva el respaldo de un ensayo de eventos positivo.

Bibliografía recomendada

1. Fontana M, Masri A, Solomon SD, Cappelli F, Davis MK, García-Pavía P, et al. Eplontersen for transthyretin amyloid cardiomyopathy. N Engl J Med. 2026 Aug 28. PMID 42663301
2. Fontana M, Berk JL, Gillmore JD, Witteles RM, Grogan M, Drachman B, et al. Vutrisiran in patients with transthyretin amyloidosis with cardiomyopathy. N Engl J Med. 2025;392(1):33-44. PMID 39213194
3. Maurer MS, Schwartz JH, Gundapaneni B, Elliott PM, Merlini G, Waddington-Cruz M, et al. Tafamidis treatment for patients with transthyretin amyloid cardiomyopathy. N Engl J Med. 2018;379(11):1007-1016. PMID 30145929
4. Gillmore JD, Judge DP, Cappelli F, Fontana M, Garcia-Pavia P, Gibbs S, et al. Efficacy and safety of acoramidis in transthyretin amyloid cardiomyopathy. N Engl J Med. 2024;390(2):132-142. PMID 38197816
5. Maurer MS, Kale P, Fontana M, Berk JL, Grogan M, Gustafsson F, et al. Patisiran treatment in patients with transthyretin cardiac amyloidosis. N Engl J Med. 2023;389(17):1553-1565. PMID 37888916
6. McDonagh TA, Metra M, Adamo M, Gardner RS, Baumbach A, Böhm M, et al. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J. 2021;42(36):3599-3726. PMID 34447992
7. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Ficha técnica de eplontersén 45 mg solución inyectable en pluma precargada. Nº de registro 1241875001. Primera autorización: 6 de marzo de 2025. CIMA (AEMPS)