Clopidogrel: para qué sirve, dosis de 75 mg, carga de 300 y 600 mg, CYP2C19 y cuánto tiempo tomarlo (2026)

Q: ¿Para qué sirve el clopidogrel?

Para impedir que las plaquetas se agreguen y formen un trombo sobre una placa de ateroma. La ficha técnica recoge cuatro escenarios: la prevención secundaria a largo plazo tras un infarto de miocardio, un infarto cerebral o en la arteriopatía periférica establecida, en monoterapia; la doble antiagregación con ácido acetilsalicílico en el síndrome coronario agudo sin elevación del ST y en el infarto con elevación del ST, tanto si se trata con angioplastia como si se trata con fibrinólisis; la doble antiagregación durante 21 días en el accidente isquémico transitorio de riesgo moderado a alto y en el ictus isquémico menor; y, en la fibrilación auricular, la combinación con ácido acetilsalicílico en el paciente que no es candidato a un antagonista de la vitamina K y tiene un índice de hemorragia bajo. Desde la guía ESC 2024 de síndromes coronarios crónicos tiene además un papel graduado en la monoterapia de mantenimiento: es alternativa eficaz y segura al ácido acetilsalicílico como antiagregante único a largo plazo, con clase I y nivel de evidencia A.

Q: ¿Cuál es la dosis de clopidogrel y cuándo se da la dosis de carga?

La dosis de mantenimiento es de 75 mg una vez al día, con o sin alimentos. La dosis de carga se reserva a la situación aguda y la ficha técnica la reparte por escenario. En el síndrome coronario agudo sin elevación del ST, 300 mg o 600 mg: los 600 mg se pueden considerar en menores de 75 años cuando está prevista una angioplastia, y el apartado 4.4 no los recomienda a partir de los 75 años por el riesgo hemorrágico. En la angioplastia primaria del infarto con elevación del ST y en la angioplastia que se hace pasadas 24 horas de la fibrinólisis, 600 mg, y a partir de los 75 años hay que administrarlos con precaución, que no es lo mismo que no administrarlos. En la angioplastia dentro de las primeras 24 horas tras la fibrinólisis, 300 mg. En el infarto con elevación del ST tratado médicamente con fibrinólisis, 300 mg, y por encima de los 75 años se empieza directamente con 75 mg, sin carga. En el accidente isquémico transitorio de riesgo moderado a alto y en el ictus isquémico menor, 300 mg dentro de las primeras 24 horas. Cuando el clopidogrel se inicia como prevención secundaria estable, no hace falta ninguna carga: se empieza con 75 mg.

Q: ¿El clopidogrel es un anticoagulante o un antiagregante? ¿Es lo mismo que el ácido acetilsalicílico?

El clopidogrel es un antiagregante plaquetario, no un anticoagulante. Actúa sobre la plaqueta: bloquea el receptor P2Y₁₂ del ADP e impide que las plaquetas se agreguen. Los anticoagulantes —acenocumarol, warfarina, apixabán, rivaroxabán, edoxabán, dabigatrán, heparinas— actúan sobre los factores de la coagulación y frenan la formación de fibrina. Esa diferencia decide dónde se usa cada uno: el antiagregante, en el trombo que se forma sobre una placa de ateroma de una arteria (infarto, stent, ictus aterotrombótico, arteriopatía periférica); el anticoagulante, en el trombo que se forma con sangre estancada (fibrilación auricular, trombosis venosa, prótesis valvular mecánica). Por eso el clopidogrel no sustituye a la anticoagulación en la fibrilación auricular, y la guía ESC 2024 lo recoge con clase III y nivel de evidencia A. Tampoco es un trombolítico: no deshace un trombo ya formado. Frente al ácido acetilsalicílico no es lo mismo, aunque los dos sean antiagregantes: el ácido acetilsalicílico bloquea de forma irreversible la ciclooxigenasa 1 y con ella la vía del tromboxano A₂, y el clopidogrel bloquea la vía del ADP. Se pueden dar juntos, y eso es la doble antiagregación.

Q: ¿Cuánto tiempo hay que tomar clopidogrel después de un stent?

Depende de por qué se puso el stent. Tras una angioplastia electiva por enfermedad coronaria estable, la doble antiagregación con clopidogrel dura 6 meses (guía ESC 2024 de síndromes coronarios crónicos, clase I, nivel de evidencia A), y con alto riesgo hemorrágico sin alto riesgo isquémico se acorta a 1-3 meses seguida de antiagregación única, con la misma clase y el mismo nivel. Tras un síndrome coronario agudo la referencia son 12 meses (guía ESC 2023, clase I, nivel de evidencia A), aunque ahí el inhibidor del P2Y₁₂ preferido es el ticagrelor o el prasugrel; con alto riesgo hemorrágico y sin alto riesgo isquémico puede considerarse pasar a monoterapia tras 1 mes (clase IIb, nivel de evidencia B), y sin episodios a los 3-6 meses y sin alto riesgo isquémico debe considerarse la monoterapia, preferentemente con el inhibidor del P2Y₁₂ (clase IIa, nivel de evidencia A). Al terminar la doble antiagregación no se suspende todo: queda un antiagregante único de por vida, que puede ser el ácido acetilsalicílico o el propio clopidogrel.

Q: ¿Cuál es el mecanismo de acción del clopidogrel?

Es una tienopiridina y, sobre todo, un profármaco: el comprimido no es activo. Se absorbe —al menos el 50 % de la dosis— y en el hígado sigue dos rutas: una mediada por esterasas, que lo hidroliza a su derivado carboxílico inactivo y da el 85 % de los metabolitos circulantes, y otra mediada por los citocromos P450, que pasa primero por el 2-oxo-clopidogrel y produce después un metabolito tiol activo, formado sobre todo por el CYP2C19 con la contribución del CYP1A2, el CYP2B6 y el CYP3A4 (ficha técnica, apartado 5.2). Ese metabolito se une de forma rápida e irreversible al receptor P2Y₁₂ de la plaqueta y bloquea la vía del ADP, con lo que la plaqueta no puede activar el receptor de la glucoproteína IIb/IIIa ni agregarse. Como la unión es irreversible, las plaquetas expuestas quedan afectadas el resto de su vida, unos 7-10 días, y la función se recupera al ritmo de la renovación plaquetaria: la agregación plaquetaria y el tiempo de sangrado vuelven a los valores basales en los 5 días siguientes a la suspensión (apartado 5.1).

Q: ¿Qué pasa si el paciente es portador de un polimorfismo del CYP2C19?

Que genera menos metabolito activo y la inhibición plaquetaria es menor. Los alelos de función reducida más frecuentes son el *2 y el *3, que reúnen la mayoría de los alelos no funcionales en metabolizadores lentos caucásicos (85 %) y asiáticos (99 %); las frecuencias publicadas de metabolizadores lentos son del 2 % en caucásicos, el 4 % en negros y el 14 % en chinos, y en ellos la exposición al metabolito activo fue un 63-71 % menor que en los metabolizadores rápidos (ficha técnica, apartado 5.2). En el metaanálisis de Mega (JAMA 2010, 9.685 pacientes), los portadores de un alelo de función reducida tuvieron más episodios cardiovasculares mayores (HR 1,55; IC 95 % 1,11-2,17) y más trombosis del stent (HR 2,67; IC 95 % 1,69-4,22) que los no portadores. En la práctica española el genotipado no es rutinario, pero la guía ESC 2024 de síndromes coronarios crónicos sí lo usa en un supuesto concreto: en el stent de alto riesgo trombótico —tronco común, bifurcación con dos stents, resultado subóptimo, trombosis previa de stent o portador conocido de los alelos CYP2C19 *2 o *3— debe considerarse prasugrel o ticagrelor en lugar de clopidogrel durante al menos el primer mes y hasta los 3-6 meses, con clase IIb y nivel de evidencia C. En el ictus isquémico menor y en el accidente isquémico transitorio hay un estudio propio: en el estudio CHANCE-2, en portadores de alelos de función reducida, el ticagrelor redujo el ictus a 90 días frente al clopidogrel (6,0 % frente a 7,6 %; HR 0,77; IC 95 % 0,64-0,94).

Q: ¿Se puede tomar clopidogrel con omeprazol?

Es la interacción más consultada y la respuesta tiene dos partes. La ficha técnica cuantifica el efecto farmacológico: con omeprazol 80 mg al día la exposición al metabolito activo baja un 45 % con la dosis de carga y un 40 % con la de mantenimiento, con una inhibición de la agregación plaquetaria un 39 % y un 21 % menor, y desaconseja como precaución el uso concomitante de omeprazol o esomeprazol. Con pantoprazol la caída es menor —un 20 % y un 14 % de exposición, y un 15 % y un 11 % de inhibición—, y la propia ficha técnica concluye que el clopidogrel puede administrarse con pantoprazol; con lansoprazol también describe una reducción menos pronunciada. La segunda parte son los resultados clínicos: el estudio COGENT, aleatorizado y controlado con placebo en 3.873 pacientes que tomaban ácido acetilsalicílico con clopidogrel, redujo los episodios digestivos con omeprazol (1,1 % frente a 2,9 % a 180 días; HR 0,34; IC 95 % 0,18-0,63) sin diferencia en los episodios cardiovasculares (4,9 % frente a 5,7 %; HR 0,99; IC 95 % 0,68-1,44), aunque se interrumpió antes de tiempo al quedarse sin financiación y sus autores señalan que no descarta una diferencia cardiovascular clínicamente relevante. La ficha técnica resume que los datos sobre las implicaciones clínicas de esta interacción han sido inconsistentes. La protección gástrica no se retira: la guía ESC 2024 de síndromes coronarios crónicos recomienda el inhibidor de la bomba de protones mientras dure el tratamiento antitrombótico combinado en el paciente con riesgo aumentado de hemorragia digestiva, con clase I y nivel de evidencia A, y fuera de esa condición debe considerarse según el riesgo digestivo individual, con clase IIa y nivel de evidencia A. Lo que se cambia es el inhibidor, no la indicación: con clopidogrel se prefiere el pantoprazol.

Q: ¿En qué se diferencia el clopidogrel del prasugrel y del ticagrelor?

En la potencia, en la rapidez y en la reversibilidad. El clopidogrel es un profármaco que necesita activación hepática, tiene un efecto más lento y más variable y bloquea el receptor de forma irreversible. El prasugrel también es un profármaco, pero su activación es más eficiente: bloquea más y más rápido, también de forma irreversible. El ticagrelor no es un profármaco, actúa directamente, se une de forma reversible y se toma cada 12 horas. En sus estudios de referencia frente al clopidogrel, el prasugrel redujo el objetivo primario (9,9 % frente a 12,1 %; HR 0,81) con más hemorragia mayor (2,4 % frente a 1,8 %; HR 1,32; IC 95 % 1,03-1,68; p=0,03), incluida la mortal (0,4 % frente a 0,1 %; p=0,002) —estudio TRITON-TIMI 38—; y el ticagrelor redujo muerte vascular, infarto o ictus (9,8 % frente a 11,7 %; HR 0,84) sin aumentar la hemorragia mayor global (11,6 % frente a 11,2 %; p=0,43), pero con más hemorragia mayor no relacionada con la cirugía de revascularización (4,5 % frente a 3,8 %; p=0,03) —estudio PLATO—. Por eso la guía ESC 2023 los prefiere en el síndrome coronario agudo, los dos con clase I y nivel de evidencia B. El clopidogrel queda para el paciente en el que aquellos no se pueden usar (clase I, nivel de evidencia C), para la edad avanzada, sobre todo con alto riesgo hemorrágico (clase IIb, nivel de evidencia B), para la fibrinólisis del infarto con elevación del ST (clase I, nivel de evidencia A), para el paciente que necesita anticoagulación oral y para la monoterapia de mantenimiento a largo plazo.

Q: ¿Hay que suspender el clopidogrel antes de una cirugía?

La ficha técnica manda suspenderlo 7 días antes de una intervención programada cuando temporalmente no se desea un efecto antiagregante (apartado 4.4). En la práctica quirúrgica y anestésica se trabaja con 5 días, y ese plazo tiene dos respaldos en la misma ficha técnica: la agregación plaquetaria y el tiempo de sangrado vuelven a los valores basales en los 5 días siguientes a la suspensión (apartado 5.1), y en el estudio CURE no hubo más hemorragias graves tras una cirugía de revascularización coronaria en quienes lo habían interrumpido más de 5 días antes, mientras que en quienes lo mantuvieron durante los 5 días previos las hemorragias graves fueron del 9,6 % frente al 6,3 % (apartado 4.8). Antes de cualquier intervención y antes de iniciar cualquier otro tratamiento, la ficha técnica pide que el paciente informe a su médico y a su odontólogo de que toma clopidogrel. La decisión difícil es la del paciente con un stent reciente, en el que suspender la doble antiagregación conlleva riesgo de trombosis: ahí conviene retrasar la cirugía si es posible, y si no lo es, decidirlo con el equipo quirúrgico y con el cardiólogo intervencionista, manteniendo el ácido acetilsalicílico siempre que el campo quirúrgico lo permita. La reintroducción se hace en cuanto la hemostasia esté asegurada.

CardioTeca.com · Cardiología Práctica · Ficha de fármaco · Actualización septiembre 2026

El clopidogrel es un antiagregante plaquetario que bloquea de forma irreversible el receptor P2Y₁₂ del ADP. Se toma por vía oral, 75 mg una vez al día, con o sin alimentos y sin hora fija. Cuando hace falta un efecto rápido se empieza con una dosis de carga, y la ficha técnica la reparte por escenario: 600 mg en la angioplastia primaria del infarto con elevación del ST, 300 mg en la fibrinólisis y 300 o 600 mg en el síndrome coronario agudo sin elevación del ST. Sirve para prevenir el episodio aterotrombótico en tres territorios —coronario, cerebral y arterial periférico—, forma parte de la doble antiagregación tras un síndrome coronario agudo o un stent y, con ácido acetilsalicílico y durante 21 días, tiene indicación propia en el accidente isquémico transitorio de riesgo moderado a alto y en el ictus isquémico menor. Desde 2024, la guía ESC de síndromes coronarios crónicos lo recoge como alternativa eficaz y segura al ácido acetilsalicílico en la monoterapia antiagregante a largo plazo, con clase I y nivel de evidencia A. Es un profármaco que necesita activarse en el hígado a través del CYP2C19, de donde vienen sus dos asuntos prácticos: los portadores de alelos de función reducida y la interacción con el omeprazol. La ficha técnica no fija ajuste por función renal, pero pide precaución, y manda suspenderlo 7 días antes de una intervención programada. Esta ficha reúne las dosis, la duración del tratamiento, las interacciones y lo que dicen las guías en 2026.

Clopidogrel: para qué sirve, dosis de 75 mg, carga de 300 y 600 mg, CYP2C19 y cuánto tiempo tomarlo (2026)

📌 Clopidogrel de un vistazo

Para qué sirve (ficha técnica, apartado 4.1): prevención de acontecimientos aterotrombóticos en el infarto de miocardio reciente, el infarto cerebral reciente y la arteriopatía periférica establecida (en monoterapia); síndrome coronario agudo sin elevación del ST e infarto con elevación del ST, con ácido acetilsalicílico, tanto en el paciente sometido a angioplastia —incluido el que recibe un stent— como en el candidato a tratamiento trombolítico o fibrinolítico; accidente isquémico transitorio de riesgo moderado a alto (puntuación ABCD2 ≥4) o ictus isquémico menor (NIHSS ≤3), con ácido acetilsalicílico, dentro de las 24 horas siguientes al episodio; y fibrilación auricular con al menos un factor de riesgo vascular, con ácido acetilsalicílico, en el paciente que no es candidato a un antagonista de la vitamina K y tiene un índice de hemorragia bajo.
Dosis de mantenimiento: 75 mg una vez al día, con o sin alimentos. La ficha técnica no fija ninguna hora.
Dosis de carga (ficha técnica, apartado 4.2): en el síndrome coronario agudo sin elevación del ST, 300 mg o 600 mg, y los 600 mg se pueden considerar en menores de 75 años cuando está prevista una angioplastia —el apartado 4.4 no recomienda esa carga a partir de los 75 años—. En la angioplastia primaria del infarto con elevación del ST y en la angioplastia pasadas 24 horas de la fibrinólisis, 600 mg, con precaución a partir de los 75 años. En la angioplastia dentro de las 24 horas siguientes a la fibrinólisis, 300 mg. En el infarto con elevación del ST tratado médicamente con fibrinólisis, 300 mg, y sin dosis de carga por encima de los 75 años. En el accidente isquémico transitorio de riesgo moderado a alto y en el ictus isquémico menor, 300 mg.
Con ácido acetilsalicílico: la ficha técnica indica 75-325 mg diarios, pero recomienda no pasar de 100 mg porque las dosis mayores aumentan el sangrado. En el síndrome coronario agudo sin elevación del ST los datos clínicos apoyan la combinación hasta 12 meses, con el beneficio máximo observado a los 3 meses; en el accidente isquémico transitorio y en el ictus isquémico menor, 21 días y después un solo antiagregante.
Riñón e hígado: la ficha técnica no fija ajuste de dosis, pero pide precaución en los dos casos porque la experiencia terapéutica es limitada (apartados 4.2 y 4.4). La insuficiencia hepática grave es contraindicación.
Contraindicaciones (ficha técnica, apartado 4.3): hipersensibilidad; insuficiencia hepática grave; hemorragia patológica activa, como la úlcera péptica sangrante o la hemorragia intracraneal.
Antes de una cirugía: la ficha técnica manda suspenderlo 7 días antes de una intervención programada cuando no se desea efecto antiagregante (apartado 4.4). El plazo de 5 días que se usa en la práctica tiene dos respaldos en la misma ficha técnica: la agregación plaquetaria y el tiempo de sangrado vuelven a los valores basales en los 5 días siguientes a la suspensión (apartado 5.1), y en el estudio CURE no hubo más hemorragias graves tras una cirugía de revascularización coronaria en quienes lo habían interrumpido más de 5 días antes, mientras que en quienes lo mantuvieron durante los 5 días previos las hemorragias graves fueron del 9,6 % frente al 6,3 % (apartado 4.8).
CYP2C19: es un profármaco y necesita activarse por esa vía. En los metabolizadores lentos la exposición al metabolito activo fue un 63-71 % menor que en los rápidos, y las frecuencias publicadas de metabolizadores lentos son del 2 % en caucásicos, el 4 % en negros y el 14 % en chinos (ficha técnica, apartado 5.2). El genotipado no es rutinario en España.
Interacciones que importan (ficha técnica, apartado 4.5): la ficha técnica desaconseja el omeprazol y el esomeprazol y los demás inhibidores potentes o moderados del CYP2C19, y concluye en cambio que el clopidogrel puede administrarse con pantoprazol. Desaconseja también los inductores potentes del CYP2C19 (rifampicina), que aumentan el metabolito activo y el sangrado, el tratamiento antirretroviral potenciado con ritonavir o cobicistat, la administración conjunta con anticoagulantes orales y la triple antiagregación con ácido acetilsalicílico y dipiridamol. Pide precaución con los antiinflamatorios no esteroideos, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y los sustratos del CYP2C8 (repaglinida, paclitaxel). Los agonistas opioides retrasan y reducen su absorción, y el clopidogrel duplica la exposición a la rosuvastatina.
Presentaciones en España (CIMA, AEMPS, 28/09/2026): 73 autorizadas y 41 comercializadas, 28 de ellas genéricas, todas comprimidos recubiertos con película por vía oral: 39 de 75 mg, una de 300 mg —la de la dosis de carga— y una combinación a dosis fijas de clopidogrel 75 mg con ácido acetilsalicílico 100 mg. No hay presentación intravenosa.
Guías: ESC 2024 de síndromes coronarios crónicos, ESC 2023 de síndromes coronarios agudos y ESC 2024 de fibrilación auricular; las clases y los niveles, en el cuadro «Qué dicen las guías en 2026».

Bloque I · Práctica clínica

1 La molécula: grupo, mecanismo y lugar entre los inhibidores del P2Y₁₂

Clopidogrel es un antagonista del receptor plaquetario P2Y₁₂, perteneciente a la familia de las tienopiridinas de segunda generación. Frente a la ticlopidina, la tienopiridina de primera generación, la neutropenia y la aplasia medular son mucho menos frecuentes. Su mecanismo, la inhibición irreversible de la señalización mediada por ADP en la superficie plaquetaria, lo diferencia también de los otros dos inhibidores del mismo receptor, el prasugrel y el ticagrelor: el clopidogrel necesita bioactivación hepática a través del CYP2C19, lo que introduce variabilidad en la respuesta.

Los datos que lo sostienen vienen de estudios aleatorizados en tres escenarios. En el estudio CAPRIE (19.185 pacientes con enfermedad aterotrombótica establecida), el objetivo combinado de ictus isquémico, infarto de miocardio o muerte vascular ocurrió en el 5,32 % anual con clopidogrel y en el 5,83 % anual con ácido acetilsalicílico: una reducción relativa del riesgo del 8,7 % (IC 95 % 0,3-16,5; p=0,043). En el SCA sin elevación del ST, el estudio CURE encontró una reducción relativa del riesgo del 20 % con la terapia antiagregante dual (clopidogrel con ácido acetilsalicílico, AAS) frente al ácido acetilsalicílico solo. Y en la monoterapia de mantenimiento tras una ICP, los estudios HOST-EXAM (2021), HOST-EXAM Extended (2023) y SMART-CHOICE 3 (2025) redujeron su objetivo combinado frente a la aspirina, con hazard ratios de 0,71 a 0,74 y sin aumento del sangrado.

Ficha de la molécula · Clopidogrel

Grupo farmacológico

Antiagregante plaquetario. Tienopiridina de 2.ª generación. Antagonista selectivo e irreversible del receptor P2Y₁₂ del ADP.

Mecanismo de acción

Profármaco: bioactivación hepática a un metabolito tiol, formado sobre todo por el CYP2C19 con la contribución del CYP1A2, el CYP2B6 y el CYP3A4 (ficha técnica, apartado 5.2) → bloqueo irreversible del receptor P2Y₁₂ → inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP.

Vía y frecuencia

Oral, una vez al día. Se puede tomar con o sin alimentos y la ficha técnica no fija ninguna hora. En España, según CIMA (AEMPS, 28/09/2026), hay 73 presentaciones autorizadas y 41 comercializadas, 28 de ellas genéricas, todas comprimidos recubiertos con película por vía oral: 39 de 75 mg, una de 300 mg —indicada como dosis de carga— y una combinación a dosis fijas de clopidogrel 75 mg con ácido acetilsalicílico 100 mg. No hay presentación intravenosa. El comprimido de 300 mg está clasificado como de uso hospitalario y su único envase es un envase clínico de 30 comprimidos (CIMA, AEMPS), así que fuera del hospital la carga de 300 mg se administra con cuatro comprimidos de 75 mg y la de 600 mg con ocho.

Dosis de inicio y mantenimiento

Monoterapia crónica: 75 mg/día sin dosis de carga. SCASEST: carga de 300 o 600 mg, y los 600 mg se pueden considerar en menores de 75 años cuando está prevista una ICP. ICP primaria del IAMCEST e ICP pasadas 24 h de la fibrinólisis: carga de 600 mg, con precaución a partir de los 75 años. ICP dentro de las 24 h siguientes a la fibrinólisis y fibrinólisis tratada médicamente: carga de 300 mg, y sin carga por encima de los 75 años. AIT de riesgo moderado-alto o ictus isquémico menor: carga de 300 mg. Después, 75 mg/día (ficha técnica, apartado 4.2).

Indicaciones aprobadas (AEMPS)

IAM reciente, infarto cerebral reciente o EAP establecida (monoterapia). SCASEST e IAMCEST, con AAS, tanto en el paciente sometido a ICP —incluido el que recibe un stent— como en el candidato a tratamiento trombolítico o fibrinolítico. AIT de riesgo moderado a alto (ABCD2 ≥4) o ictus isquémico menor (NIHSS ≤3), con AAS, dentro de las 24 h siguientes al episodio y durante 21 días. FA con al menos un factor de riesgo vascular, con AAS, en el paciente que no es candidato a un antagonista de la vitamina K y tiene un índice de hemorragia bajo (ficha técnica, apartado 4.1).

Estudios clave

CAPRIE (1996), CURE (2001), PCI-CURE (2001), CLARITY-TIMI 28 (2005), COMMIT/CCS2 (2005), HOST-EXAM (2021), HOST-EXAM Extended (2023), SMART-CHOICE 3 (2025).

2 Indicaciones aprobadas y perfil del paciente candidato

La ficha técnica aprobada por la AEMPS recoge las siguientes indicaciones para clopidogrel en adultos:

Enfermedad aterotrombótica establecida en monoterapia: IAM reciente (desde pocos días antes hasta un máximo de 35 días), infarto cerebral reciente (desde 7 días antes hasta un máximo de 6 meses después) o enfermedad arterial periférica (EAP) establecida.
Síndrome coronario agudo sin elevación del ST (SCASEST): en combinación con ácido acetilsalicílico (AAS), incluidos los pacientes a los que se ha colocado un stent tras una ICP. Los datos clínicos apoyan la combinación hasta 12 meses, con el beneficio máximo observado a los 3 meses.
IAMCEST: en combinación con AAS, tanto en el paciente sometido a una ICP —incluida la colocación de un stent— como en el candidato a tratamiento trombolítico o fibrinolítico. La ficha técnica cubre los dos escenarios, no solo la fibrinólisis.
AIT de riesgo moderado a alto (puntuación ABCD2 ≥4) o ictus isquémico menor (NIHSS ≤3): en combinación con AAS, empezando dentro de las 24 horas siguientes al episodio y durante 21 días, seguido de un solo antiagregante. La sostienen dos estudios que la propia ficha técnica describe: CHANCE (5.170 pacientes chinos; cualquier ictus nuevo a 90 días, 8,2 % frente a 11,7 %; HR 0,68; IC 95 % 0,57-0,81) y POINT (4.881 pacientes; episodios isquémicos mayores a 90 días, 5,0 % frente a 6,5 %; HR 0,75; IC 95 % 0,59-0,95, con más hemorragia mayor, 0,9 % frente a 0,4 %).
Fibrilación auricular con al menos un factor de riesgo vascular: en combinación con AAS, únicamente en el paciente que no es candidato a un antagonista de la vitamina K y tiene un índice de hemorragia bajo. Los dos estudios del programa ACTIVE delimitan la indicación: en ACTIVE-W, en candidatos a un antagonista de la vitamina K, la anticoagulación fue más eficaz que clopidogrel con AAS; en ACTIVE-A (7.554 pacientes que no podían o no querían tomar un antagonista de la vitamina K, seguidos 5 años), clopidogrel con AAS redujo el objetivo combinado de ictus, IAM, embolia sistémica no cerebral o muerte vascular del 24,4 % al 22,1 % (reducción relativa del riesgo del 11,1 %; IC 95 % 2,4-19,1; p=0,013), a cuenta sobre todo de los ictus (7,8 % frente a 10,8 %), con más hemorragias graves (6,7 % frente a 4,3 %) y más hemorragias intracraneales (1,4 % frente a 0,8 %).

A estas indicaciones de la ficha técnica se suma la monoterapia de mantenimiento tras una ICP: la guía ESC 2024 de síndromes coronarios crónicos (SCC) recoge el clopidogrel 75 mg al día como alternativa eficaz y segura al AAS como antiagregante único a largo plazo, con clase I y nivel de evidencia A (Recommendation Table 17).

Tabla 1. Perfiles de paciente con mayor beneficio de clopidogrel
Perfil clínico	Razón principal	Estudios de soporte
Post-ICP estable, en fase de mantenimiento crónico	En monoterapia de mantenimiento redujo el objetivo combinado frente al AAS (hazard ratios de 0,71 a 0,74 en los tres estudios), sin aumento del sangrado mayor	HOST-EXAM, HOST-EXAM Extended, SMART-CHOICE 3
SCA en paciente ≥75 años o con alto riesgo de sangrado	En el estudio TRITON-TIMI 38 el prasugrel produjo más hemorragia mayor que el clopidogrel (2,4 % frente a 1,8 %; HR 1,32; IC 95 % 1,03-1,68; p=0,03), incluida la mortal (0,4 % frente a 0,1 %; p=0,002). En el estudio PLATO la hemorragia mayor global no difirió entre ticagrelor y clopidogrel (11,6 % frente a 11,2 %; p=0,43), pero la no relacionada con la cirugía de revascularización fue mayor con ticagrelor (4,5 % frente a 3,8 %; p=0,03). La ficha técnica del prasugrel no recomienda su uso de forma general a partir de los 75 años y, si aun así se considera necesario tras valorar el beneficio y el riesgo, indica dosis de carga de 60 mg y mantenimiento de 5 mg	TRITON-TIMI 38, PLATO
Enfermedad arterial periférica sintomática	En el subgrupo de EAP del estudio CAPRIE, reducción relativa del riesgo del 23,7 % (IC 95 % 8,9-36,2; p=0,003), frente al 7,3 % del subgrupo de infarto cerebral (sin diferencia significativa) y a un resultado numéricamente desfavorable en el de IAM reciente (ficha técnica, apartado 5.1)	CAPRIE
SCA o FA con anticoagulación concomitante	La guía ESC 2024 de FA señala el clopidogrel como el inhibidor del P2Y₁₂ preferido con cualquier anticoagulante oral (Figura 14, que no gradúa el inciso); el ticagrelor y el prasugrel no se recomiendan en la triple terapia con AAS y anticoagulante oral, con clase III y nivel de evidencia C	ESC 2023 de síndromes coronarios agudos; ESC 2024 de fibrilación auricular
IAMCEST tratado con fibrinólisis (no ICP primaria)	Mejora la permeabilidad de la arteria responsable y reduce los episodios isquémicos; es el único inhibidor del P2Y₁₂ con datos en este escenario	CLARITY-TIMI 28, COMMIT/CCS2
Ictus isquémico o AIT reciente (portador CYP2C19 funcionante)	Con AAS y durante 21 días tiene indicación en la ficha técnica (AIT con ABCD2 ≥4 o ictus isquémico menor con NIHSS ≤3); en portadores de alelos de función reducida del CYP2C19, el ticagrelor redujo el ictus a 90 días frente al clopidogrel en el estudio CHANCE-2 (6,0 % frente a 7,6 %; HR 0,77; IC 95 % 0,64-0,94)	CAPRIE, CHANCE-2

⚕️ Perla clínica — El paciente que pasa de doble antiagregación a monoterapia

Al terminar la terapia antiagregante dual tras una ICP hay que elegir el antiagregante único indefinido. La guía ESC 2024 de SCC recoge el AAS 75-100 mg al día y, como alternativa eficaz y segura, el clopidogrel 75 mg al día, con clase I y nivel de evidencia A. En los estudios HOST-EXAM y SMART-CHOICE 3 el clopidogrel redujo el objetivo combinado frente al AAS sin aumentar el sangrado mayor. La guía no indica cambiar de fármaco a quien ya está estable con AAS: la elección se individualiza por tolerancia digestiva, alergia y preferencia del paciente.

📖 Qué dicen las guías en 2026

Síndromes coronarios crónicos (guía ESC 2024). El clopidogrel 75 mg al día está recomendado como alternativa eficaz y segura al ácido acetilsalicílico 75-100 mg al día en la monoterapia antiagregante a largo plazo del paciente con infarto previo o angioplastia previa, con clase I y nivel de evidencia A (Recommendation Table 17). La misma guía le da un segundo papel: en el paciente con riesgo isquémico aumentado y sin alto riesgo hemorrágico, debe considerarse añadir un segundo antitrombótico al ácido acetilsalicílico para la prevención secundaria extendida, y el clopidogrel 75 mg al día es una de las tres opciones, junto al ticagrelor 60 mg cada 12 horas y al rivaroxabán 2,5 mg cada 12 horas, con clase IIa y nivel de evidencia A. Tras una angioplastia electiva, la doble antiagregación con ácido acetilsalicílico y clopidogrel dura 6 meses (clase I, nivel de evidencia A), y con alto riesgo hemorrágico sin alto riesgo isquémico se acorta a 1-3 meses seguida de antiagregación única (clase I, nivel de evidencia A). En el stent de alto riesgo trombótico —tronco común, bifurcación con dos stents, resultado subóptimo, trombosis previa de stent o portador conocido de los alelos CYP2C19 *2 o *3— debe considerarse prasugrel o ticagrelor en lugar de clopidogrel durante al menos el primer mes y hasta los 3-6 meses, con clase IIb y nivel de evidencia C. Y tras una cirugía de revascularización coronaria, con bajo riesgo hemorrágico y mayor riesgo de oclusión del injerto venoso, puede considerarse añadir el clopidogrel al ácido acetilsalicílico, con clase IIb y nivel de evidencia B. El recorrido por perfil de paciente está en la guía interactiva de síndrome coronario crónico de CardioTeca.

Síndromes coronarios agudos (guía ESC 2023). Los inhibidores del P2Y₁₂ de elección son el prasugrel y el ticagrelor, los dos con clase I y nivel de evidencia B. El clopidogrel está recomendado cuando aquellos no están disponibles, no se toleran o están contraindicados —alto riesgo hemorrágico, necesidad de anticoagulación oral concomitante y, en el caso del prasugrel, antecedente de ictus o de accidente isquémico transitorio, que su ficha técnica recoge como contraindicación sin distinguir entre el ictus isquémico y el hemorrágico—, con clase I y nivel de evidencia C; y en la edad avanzada, sobre todo con alto riesgo hemorrágico, puede considerarse, con clase IIb y nivel de evidencia B. En el infarto con elevación del ST tratado con fibrinólisis la coterapia antiagregante es ácido acetilsalicílico con clopidogrel, con clase I y nivel de evidencia A. El inhibidor del P2Y₁₂ se mantiene 12 meses, con clase I y nivel de evidencia A; con alto riesgo hemorrágico y sin alto riesgo isquémico puede considerarse la monoterapia tras 1 mes (clase IIb, nivel de evidencia B), y sin episodios a los 3-6 meses y sin alto riesgo isquémico debe considerarse la monoterapia, preferentemente con el inhibidor del P2Y₁₂ (clase IIa, nivel de evidencia A). Sobre el momento de la carga la guía se pronuncia dos veces en sentidos distintos: con anatomía coronaria desconocida y manejo invasivo precoz previsto —angiografía en las primeras 24 horas— el pretratamiento sistemático no está recomendado (clase III, nivel de evidencia A), mientras que antes de la angioplastia primaria puede considerarse (clase IIb, nivel de evidencia B). El recorrido completo está en la guía interactiva de síndrome coronario agudo de CardioTeca.

Fibrilación auricular (guía ESC 2024). Conviene separarlo del apartado anterior: en la fibrilación auricular el tratamiento antitrombótico es la anticoagulación, y la guía no recomienda usar antiagregantes —ácido acetilsalicílico, clopidogrel— como alternativa a la anticoagulación para prevenir el ictus isquémico y el tromboembolismo: clase III, nivel de evidencia A. La combinación de clopidogrel y ácido acetilsalicílico que recoge la ficha técnica corresponde al paciente que no es candidato a un antagonista de la vitamina K y tiene un índice de hemorragia bajo, un escenario cada vez más estrecho desde que existen los anticoagulantes de acción directa. Cuando hay que combinar antiagregación y anticoagulación, la guía señala el clopidogrel como el inhibidor del P2Y₁₂ preferido con cualquier anticoagulante oral, en una figura que no gradúa ese inciso: tras una angioplastia no complicada por síndrome coronario agudo, triple terapia hasta 1 semana, después anticoagulante con clopidogrel hasta los 12 meses y luego anticoagulante solo (clase I, nivel de evidencia A); tras una angioplastia electiva por síndrome coronario crónico, la misma secuencia con 6 meses de doble terapia (clase I, nivel de evidencia A). Prolongar la triple terapia más de 1 semana, hasta un máximo de 1 mes, debe considerarse cuando el riesgo de trombosis del stent supera al hemorrágico (clase IIa, nivel de evidencia B), y con alto riesgo isquémico tras un síndrome coronario agudo (clase IIa, nivel de evidencia C). El ticagrelor y el prasugrel no se recomiendan en la triple terapia con ácido acetilsalicílico y anticoagulante oral: clase III, nivel de evidencia C. El recorrido está en la guía interactiva de fibrilación auricular de CardioTeca.

3 Dosificación, inicio del tratamiento y técnica de administración

Tabla 2. Dosificación de clopidogrel según contexto clínico
Contexto clínico	Dosis de carga	Mantenimiento	Duración orientativa
IAM reciente, infarto cerebral reciente o EAP establecida (monoterapia)	No se requiere	75 mg/día	Indefinida
SCASEST (con AAS)	300 mg o 600 mg; los 600 mg se pueden considerar en menores de 75 años cuando está prevista una ICP, y no se recomiendan a partir de los 75 años (ficha técnica, apartados 4.2 y 4.4)	75 mg/día con AAS 75-100 mg	12 meses (ESC 2023, clase I, nivel de evidencia A). Con alto riesgo hemorrágico y sin alto riesgo isquémico, puede considerarse la monoterapia tras 1 mes (clase IIb, nivel de evidencia B); sin episodios a los 3-6 meses y sin alto riesgo isquémico, debe considerarse la monoterapia, preferentemente con el inhibidor del P2Y₁₂ (clase IIa, nivel de evidencia A)
IAMCEST tratado médicamente con fibrinólisis (≤75 años)	300 mg	75 mg/día con AAS	Al menos 4 semanas; en este contexto la ficha técnica no ha estudiado el beneficio de la combinación más allá de las 4 semanas (apartado 4.2)
IAMCEST tratado médicamente con fibrinólisis (>75 años)	Sin dosis de carga	75 mg/día con AAS	Al menos 4 semanas (ficha técnica, apartado 4.2)
IAMCEST con ICP primaria, o con ICP pasadas 24 h de la fibrinólisis	600 mg; a partir de los 75 años, administrar con precaución (ficha técnica, apartados 4.2 y 4.4)	75 mg/día con AAS 75-100 mg	Hasta 12 meses (ficha técnica, apartado 4.2)
IAMCEST con ICP dentro de las 24 h siguientes a la fibrinólisis	300 mg	75 mg/día con AAS 75-100 mg	Hasta 12 meses (ficha técnica, apartado 4.2)
AIT de riesgo moderado a alto (ABCD2 ≥4) o ictus isquémico menor (NIHSS ≤3), con AAS	300 mg, dentro de las primeras 24 h desde el episodio	75 mg/día con AAS 75-100 mg	21 días y después un solo antiagregante (ficha técnica, apartado 4.2)
ICP electiva por SCC	300-600 mg. La ICP electiva por enfermedad coronaria estable no figura entre las indicaciones de la ficha técnica, y el rango de carga es el que da la guía ESC 2023 para el clopidogrel (Tabla 6); la antelación mínima no consta en ninguna de las dos fuentes	75 mg/día con AAS	6 meses y después un solo antiagregante, AAS o clopidogrel (ESC 2024, clase I, nivel de evidencia A); con alto riesgo hemorrágico y sin alto riesgo isquémico, 1-3 meses (clase I, nivel de evidencia A)
Monoterapia de mantenimiento al terminar la TAPD (guía ESC 2024 de SCC)	No se requiere	75 mg/día	Indefinida; alternativa eficaz y segura al AAS, con clase I y nivel de evidencia A
FA anticoagulada tras una ICP: anticoagulante de acción directa con clopidogrel	No se requiere	75 mg/día	Hasta 12 meses tras un SCA y hasta 6 meses tras una ICP electiva por SCC; después, el anticoagulante solo (guía ESC 2024 de FA, clase I, nivel de evidencia A)

Instrucciones de administración

El clopidogrel se administra por vía oral, una vez al día, y puede tomarse con o sin alimentos (ficha técnica, apartado 4.2). La ficha técnica no fija ninguna hora: la hora concreta es indiferente y lo que importa es mantener siempre la misma, porque el efecto sobre cada plaqueta es irreversible y la inhibición se sostiene con la toma diaria. No existe presentación intravenosa: cuando se necesita un efecto antiagregante rápido y no es posible la vía oral, el único inhibidor del P2Y₁₂ intravenoso es el cangrelor, del que en España hay una sola presentación comercializada según CIMA.

Manejo de dosis olvidada

Si el olvido se advierte dentro de las 12 horas siguientes a la hora habitual, la ficha técnica indica tomar la dosis en ese momento y la siguiente a su hora. Pasadas las 12 horas, se toma la siguiente a su hora y no se dobla la dosis (apartado 4.2). El cumplimiento es más crítico en los primeros meses tras una ICP, cuando la omisión de varias dosis eleva el riesgo de trombosis del stent.

⚕️ Perla clínica — La carga de 300 mg y la carga de 600 mg

La ficha técnica reparte las dos cargas por escenario, no por preferencia: 600 mg en la ICP primaria y en la ICP pasadas 24 h de la fibrinólisis, con precaución a partir de los 75 años; 300 mg en la ICP dentro de las primeras 24 h tras la fibrinólisis y en la fibrinólisis tratada médicamente, sin carga por encima de los 75 años; y 300 o 600 mg en el SCASEST, donde los 600 mg se pueden considerar en menores de 75 años con ICP prevista y no se recomiendan a partir de los 75 (apartados 4.2 y 4.4). De la cinética la ficha técnica da estas cifras: la concentración máxima del metabolito activo aparece 30-60 minutos después de la toma y es el doble con una carga única de 300 mg que tras cuatro días de mantenimiento con 75 mg (apartado 5.2); sin carga, la inhibición de la agregación alcanza el estado estacionario entre el día 3 y el día 7, con un nivel medio del 40-60 % (apartado 5.1). El estudio CLARITY-TIMI 28, que sostiene el escenario de la fibrinólisis, usó 300 mg.

⚕️ Perla clínica — A quién aleatorizó cada estudio antes de cambiar de antiagregante

El estudio HOST-EXAM aleatorizó al terminar 6-18 meses de terapia antiagregante dual sin episodios isquémicos ni hemorrágicos, no a pacientes que ya llevaran tiempo en monoterapia con AAS. El estudio SMART-CHOICE 3 aleatorizó tras completar la duración estándar de la terapia antiagregante dual, con una mediana de 17,5 meses desde la ICP (rango intercuartílico 12,6-36,1), y ahí sí hay pacientes que ya estaban en monoterapia. El cambio se hace con 75 mg al día, sin dosis de carga y sin periodo de solapamiento. En el seguimiento prolongado del estudio HOST-EXAM Extended la diferencia se mantuvo a una mediana de 5,8 años, con una reducción absoluta de 4,1 puntos porcentuales del objetivo combinado.

4 Efectos adversos y cómo gestionarlos

El efecto adverso más relevante y más frecuente de clopidogrel es el sangrado, consecuencia directa de su mecanismo antiagregante. El riesgo es proporcional a la potencia del régimen antitrombótico (monoterapia, TAPD o triple terapia) y a los factores individuales del paciente.

Tabla 3. Efectos adversos de clopidogrel por frecuencia y relevancia clínica
Efecto adverso	Frecuencia	Gravedad	Observaciones
Hemorragia (en general)	Frecuente (≥1/100 a <1/10): hematoma, epistaxis, hemorragia digestiva. Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): hematuria, hemorragia cutánea en forma de púrpura, hemorragia ocular	Variable	Ficha técnica, apartado 4.8. En el estudio CAPRIE la incidencia de cualquier hemorragia fue del 9,3 % y la de los casos graves, similar a la del AAS.
Hemorragia mayor (BARC ≥3)	Poco frecuente en monoterapia	Grave	Riesgo aumentado en TAPD, triple terapia, o procedimientos. No superior a AAS en HOST-EXAM.
Hemorragia intracraneal	Poco frecuente (≥1/1.000 a <1/100), según la ficha técnica, apartado 4.8	Muy grave	Se han notificado casos con desenlace mortal. En el estudio ACTIVE-A, con AAS y en fibrilación auricular, las hemorragias intracraneales fueron del 1,4 % frente al 0,8 % con AAS solo.
Púrpura trombocitopénica trombótica (PTT)	Muy rara (<1/10.000)	Potencialmente mortal	La ficha técnica la notifica muy raramente, «en ocasiones tras una exposición corta», sin dar un plazo. Cursa con trombocitopenia y anemia hemolítica microangiopática, con alteraciones neurológicas, disfunción renal y fiebre; requiere tratamiento inmediato, incluida la plasmaféresis (apartados 4.4 y 4.8).
Exantema y prurito	Poco frecuentes (ficha técnica, apartado 4.8)	Leve-moderada	Puede obligar a cambiar de inhibidor del P2Y₁₂ si persiste. Distintos de las reacciones cutáneas graves de la fila siguiente.
Síntomas digestivos	Frecuentes: diarrea, dolor abdominal y dispepsia. Poco frecuentes: náuseas, vómitos, estreñimiento, flatulencia, úlcera gástrica y duodenal, gastritis (ficha técnica, apartado 4.8)	Leve	Menor incidencia de úlcera gástrica que con AAS en uso crónico.
Neutropenia y aplasia medular	Neutropenia, incluida la grave: rara (≥1/10.000 a <1/1.000). Anemia aplásica, pancitopenia y agranulocitosis: muy raras (ficha técnica, apartado 4.8)	Grave	Mucho menos frecuentes que con ticlopidina. No requieren monitorización sistemática del hemograma.
Hemofilia adquirida A	Muy rara o de frecuencia no conocida (ficha técnica, apartados 4.4 y 4.8)	Grave	Hay que pensar en ella ante un tiempo de tromboplastina parcial activado alargado de forma aislada y confirmada, con o sin hemorragia. Con el diagnóstico confirmado se interrumpe el clopidogrel y el paciente pasa a control por el especialista.
Insuficiencia hepática aguda, hepatitis, alteración de las pruebas hepáticas	Muy raras o de frecuencia no conocida (ficha técnica, apartado 4.8)	Grave	Obliga a considerar el clopidogrel entre las causas antes de buscar otra.
Pancreatitis, colitis (ulcerosa o linfocítica), estomatitis	Muy raras o de frecuencia no conocida (ficha técnica, apartado 4.8)	Grave	Una diarrea persistente bajo clopidogrel no siempre es una molestia digestiva banal.
Reacciones cutáneas graves: dermatitis bullosa (necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, pustulosis exantematosa generalizada aguda), angioedema y erupción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS)	Muy raras o de frecuencia no conocida (ficha técnica, apartado 4.8)	Muy grave	Obligan a suspender el fármaco y a no reexponer a otra tienopiridina, por la reactividad cruzada.
Síndrome de Kounis (angina vasoespástica alérgica o infarto alérgico)	Frecuencia no conocida (ficha técnica, apartado 4.8)	Muy grave	En el contexto de una reacción de hipersensibilidad al clopidogrel.
Síndrome de insulina autoinmune, con hipoglucemia grave	Frecuencia no conocida (ficha técnica, apartado 4.8)	Grave	Sobre todo en portadores del subtipo HLA DRA4, más frecuente en población japonesa.

⚠️ Gestión práctica del sangrado con clopidogrel

Sangrado menor (epistaxis, hematomas, sangrado gingival): no suspender el tratamiento. Valorar si existe causa local tratable. Tranquilizar al paciente explicando que es esperable cierto grado de equimosis. Revisar interacciones con AINEs u otros fármacos que alteren la hemostasia.

Sangrado mayor o procedimiento urgente: no hay antídoto, y la ficha técnica indica que si se requiere una corrección rápida de la prolongación del tiempo de sangrado la transfusión de plaquetas puede revertir los efectos del clopidogrel (apartado 4.9). Las plaquetas transfundidas quedan expuestas al metabolito activo circulante durante las primeras horas, así que el rendimiento es mayor cuanto más tiempo ha pasado desde la última dosis.

Cirugía electiva: la ficha técnica manda suspender el clopidogrel 7 días antes de una intervención programada cuando temporalmente no se desea un efecto antiagregante (apartado 4.4). El plazo de 5 días que se maneja en la práctica quirúrgica tiene dos respaldos en la misma ficha técnica: la agregación plaquetaria y el tiempo de sangrado vuelven a los valores basales en los 5 días siguientes a la suspensión (apartado 5.1), y en el estudio CURE no hubo más hemorragias graves tras una cirugía de revascularización coronaria en quienes lo habían interrumpido más de 5 días antes, mientras que en quienes lo mantuvieron durante los 5 días previos las hemorragias graves fueron del 9,6 % frente al 6,3 % (apartado 4.8). Valorar el riesgo de trombosis, sobre todo en los primeros meses tras una ICP, frente al riesgo hemorrágico quirúrgico.

PTT: ante trombocitopenia súbita con hemólisis microangiopática en las primeras semanas de tratamiento, suspender inmediatamente y consultar de urgencia con hematología.

📊 Datos — Sangrado del clopidogrel frente al del AAS en monoterapia

En el estudio SMART-CHOICE 3, la hemorragia mayor a 3 años fue del 3,0 % con clopidogrel 75 mg al día y del 3,0 % con AAS 100 mg al día (HR 0,97; IC 95 % 0,67-1,42). En el seguimiento prolongado del estudio HOST-EXAM Extended, la hemorragia BARC de tipo 2 o mayor fue del 4,5 % con clopidogrel y del 6,1 % con AAS (HR 0,74; IC 95 % 0,57-0,94), a una mediana de 5,8 años. En el estudio CAPRIE, entre las reacciones adversas graves notificadas, la hemorragia digestiva fue del 0,52 % con clopidogrel y del 0,72 % con AAS 325 mg al día, y la hemorragia intracraneal del 0,33 % y del 0,47 %.

5 Contraindicaciones y precauciones relevantes

🚫 Contraindicaciones absolutas

Hemorragia activa patológica (úlcera péptica activa sangrante, hemorragia intracraneal activa). Suspender hasta que la hemorragia esté controlada y el beneficio/riesgo sea favorable.

Insuficiencia hepática grave. La ficha técnica la recoge como contraindicación sin graduarla por la clasificación de Child-Pugh (apartado 4.3), y en la insuficiencia hepática moderada pide precaución porque la experiencia es limitada y puede haber diátesis hemorrágica (apartado 4.4). No es por pérdida de eficacia: con dosis repetidas de 75 mg al día en insuficiencia hepática grave, la inhibición plaquetaria inducida por ADP y la prolongación del tiempo de sangrado fueron similares a las de los sujetos sanos (apartado 5.2).

Hipersensibilidad conocida a clopidogrel o a cualquier componente de la formulación.

Precauciones clínicamente relevantes

Metabolizadores lentos del CYP2C19: la ficha técnica indica que metabolizan el clopidogrel en menor cantidad a metabolito activo y tienen un menor efecto sobre la función plaquetaria (apartado 4.4). En el alto riesgo isquémico, la guía ESC 2024 de SCC pide considerar prasugrel o ticagrelor en lugar de clopidogrel en el stent de alto riesgo trombótico, y entre sus criterios está ser portador conocido de los alelos CYP2C19 *2 o *3: clase IIb, nivel de evidencia C. Existen pruebas para determinar el genotipo, que en España no se hacen de rutina.
Inhibidores del CYP2C19: la ficha técnica desaconseja el uso concomitante de los inhibidores potentes o moderados y los enumera: omeprazol y esomeprazol, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemida, voriconazol, fluconazol, ticlopidina, carbamazepina y efavirenz (apartado 4.5). Con omeprazol 80 mg al día la exposición al metabolito activo baja un 45 % con la dosis de carga y un 40 % con la de mantenimiento, con una inhibición de la agregación un 39 % y un 21 % menor. El lansoprazol no está en esa lista: la ficha técnica lo sitúa, junto al pantoprazol, entre los que reducen menos la exposición al metabolito, y del pantoprazol dice expresamente que el clopidogrel puede administrarse con él (un 20 % y un 14 % de caída de exposición, y un 15 % y un 11 % de inhibición). Si hace falta gastroprotección, se prefiere el pantoprazol. Los antagonistas H2 y los antiácidos no interfieren con su actividad antiagregante.
Inductores potentes del CYP2C19 (rifampicina): el efecto contrario. Aumentan la formación del metabolito activo y la inhibición plaquetaria, y con ello el riesgo de sangrado; la ficha técnica desaconseja el uso concomitante (apartados 4.4 y 4.5).
Sustratos del CYP2C8 (repaglinida, paclitaxel): el metabolito glucurónido del clopidogrel inhibe el CYP2C8, y la ficha técnica documenta un aumento de la exposición a repaglinida en voluntarios sanos y pide precaución con los fármacos que se metabolizan principalmente por esa vía (apartados 4.4 y 4.5). En el paciente diabético tratado con repaglinida, vigilar la hipoglucemia al iniciar el clopidogrel.
Tratamiento antirretroviral potenciado con ritonavir o cobicistat: la ficha técnica documenta una reducción significativa de la inhibición plaquetaria en pacientes con VIH tratados con esas pautas, y notificaciones de episodios reoclusivos tras una desobstrucción y de episodios trombóticos con dosis de carga de clopidogrel. Desaconseja el uso concomitante (apartado 4.5).
Agonistas opioides: la morfina y los demás agonistas opioides retrasan y reducen la absorción del clopidogrel, probablemente por el vaciamiento gástrico lento; se desconoce la relevancia clínica. La ficha técnica pide considerar un antiagregante parenteral en el SCA que necesita morfina (apartado 4.5).
Rosuvastatina: el clopidogrel aumenta su exposición al doble (área bajo la curva) y 1,3 veces la concentración máxima tras una dosis de 300 mg, y 1,4 veces el área bajo la curva con 75 mg repetidos (apartado 4.5). No obliga a cambiar de estatina, y entra en el diagnóstico diferencial de las mialgias si aparecen mialgias al añadir el clopidogrel.
Anticoagulantes orales: la ficha técnica no recomienda administrarlos junto con clopidogrel porque puede aumentar la intensidad de las hemorragias (apartados 4.4 y 4.5). Cuando la combinación se usa, es porque la indica una guía para un escenario concreto —el tratamiento antitrombótico combinado tras una ICP—, no porque la ficha técnica la avale.
Triple antiagregación con dipiridamol: la ficha técnica no recomienda combinar clopidogrel, AAS y dipiridamol en la prevención secundaria del ictus isquémico no cardioembólico ni del AIT, por el aumento del riesgo de hemorragia. En el estudio TARDIS, que la propia ficha técnica describe, esa triple antiagregación produjo más hemorragias y de mayor gravedad que el clopidogrel solo o que el AAS con dipiridamol (razón de odds común ajustada 2,54; IC 95 % 2,05-3,16; p<0,0001) (apartados 4.4 y 4.8).
Insuficiencia renal: la ficha técnica no fija ajuste de dosis, pero pide precaución porque la experiencia terapéutica es limitada (apartados 4.2 y 4.4). Con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina de 5 a 15 mL/min) la inhibición de la agregación fue menor, del 25 %, aunque la prolongación del tiempo de sangrado fue similar a la de los voluntarios sanos y la tolerancia clínica fue buena (apartado 5.2). En la insuficiencia renal grave el riesgo hemorrágico basal está aumentado.
Cirugía programada: la ficha técnica manda suspender el clopidogrel 7 días antes cuando temporalmente no se desea un efecto antiagregante (apartado 4.4). El plazo de 5 días de la práctica quirúrgica tiene dos respaldos en la misma ficha técnica: la agregación plaquetaria y el tiempo de sangrado vuelven a los valores basales en los 5 días siguientes a la suspensión (apartado 5.1), y en el estudio CURE no hubo más hemorragias graves tras una cirugía de revascularización coronaria en quienes lo habían interrumpido más de 5 días antes (apartado 4.8). Con un stent reciente, coordinar con el equipo quirúrgico y con el cardiólogo intervencionista para minimizar el tiempo sin antiagregación.
Ictus isquémico y AIT: los límites de la doble antiagregación. La ficha técnica la restringe al AIT de riesgo moderado a alto y al ictus isquémico menor, iniciada no más tarde de 24 horas después del episodio y mantenida 21 días. En el ictus isquémico no menor (NIHSS >4) no se recomienda por falta de datos, y ahí la monoterapia con clopidogrel se inicia solo después de los primeros 7 días. Tampoco se recomienda si está indicada o prevista una endarterectomía carotídea, una trombectomía intravascular, una trombólisis o la anticoagulación, y no hay datos sobre su balance en quien tiene antecedente de hemorragia intracraneal no traumática (apartado 4.4).
Hemofilia adquirida: la ficha técnica recoge casos notificados tras la administración de clopidogrel y pide tenerla en cuenta ante un tiempo de tromboplastina parcial activado alargado de forma aislada y confirmada, con o sin hemorragia. Con el diagnóstico confirmado se interrumpe el clopidogrel y el paciente pasa a control y tratamiento por el especialista (apartado 4.4).
Embarazo, lactancia y fertilidad: no se dispone de datos clínicos de exposición durante el embarazo, así que como medida preventiva la ficha técnica prefiere no administrarlo en ese periodo; los estudios en animales no muestran efectos dañinos directos ni indirectos sobre el embarazo, el desarrollo embriofetal, el parto ni el desarrollo posnatal. Se desconoce si pasa a la leche materna humana y en animales sí lo hace, por lo que la ficha técnica indica interrumpir la lactancia durante el tratamiento. Los estudios en animales no han mostrado que altere la fertilidad (apartado 4.6).
Población pediátrica: la ficha técnica indica que no debe utilizarse en niños, y lo motiva por eficacia, no por seguridad: en el estudio CLARINET, con 906 recién nacidos y lactantes con cardiopatía congénita cianótica paliada con una fístula sistémico-pulmonar, 0,2 mg/kg no mejoró el objetivo de muerte, trombosis de la fístula o intervención cardiaca antes de los 120 días de edad frente a placebo (19,1 % frente a 20,5 %), sin diferencias en hemorragia (apartados 4.2 y 5.1).
Reacción cruzada entre tienopiridinas: la ficha técnica pide evaluar si hay antecedentes de hipersensibilidad a una tienopiridina —clopidogrel, ticlopidina, prasugrel— porque se ha notificado reactividad cruzada, con exantema, angioedema, trombocitopenia y neutropenia (apartado 4.4). Con antecedente de una reacción cutánea grave, valorar el ticagrelor, que no es una tienopiridina.
Antiinflamatorios no esteroideos e inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina: la ficha técnica pide precaución con los dos por el aumento del riesgo de hemorragia; con naproxeno, en voluntarios sanos, aumentó la sangre oculta en heces (apartados 4.4 y 4.5). Evitar los antiinflamatorios siempre que sea posible y, si son imprescindibles, añadir un inhibidor de la bomba de protones.
Excipientes: la ficha técnica de referencia advierte de que el comprimido contiene lactosa —el paciente con intolerancia hereditaria a la galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no debe tomarlo— y aceite de ricino hidrogenado, que puede producir molestias de estómago y diarrea (apartado 4.4). Los excipientes varían entre presentaciones, así que conviene comprobarlos en la ficha técnica de la que se dispense.

6 Combinaciones farmacológicas y perspectivas por especialidad

Clopidogrel con AAS: la terapia antiagregante dual

La combinación de clopidogrel con AAS es el pilar del tratamiento en el SCA y tras ICP. Actúan de forma complementaria: AAS inhibe la vía del tromboxano A2 (COX-1) y clopidogrel bloquea la vía del ADP (P2Y₁₂). Los estudios CURE y PCI-CURE establecieron la duración estándar de 12 meses en el SCASEST, y CLARITY-TIMI 28 la validó para IAMCEST con fibrinólisis. En el SCC, la TAPD se mantiene 6 meses tras una ICP electiva (guía ESC 2024, clase I, nivel de evidencia A). Pasado ese periodo queda un antiagregante único indefinido, y la misma guía recoge el clopidogrel 75 mg al día como alternativa eficaz y segura al AAS, con clase I y nivel de evidencia A. Tras una cirugía de revascularización coronaria la pauta de base es el AAS 75-100 mg al día de por vida (clase I, nivel de evidencia A), y puede considerarse añadirle el clopidogrel en el paciente con bajo riesgo hemorrágico y mayor riesgo de oclusión del injerto venoso —por ejemplo tras una endarterectomía o con un injerto venoso de mala calidad—, con clase IIb y nivel de evidencia B.

Triple terapia y doble terapia con un anticoagulante de acción directa

Cuando el paciente con FA o con indicación de anticoagulación oral presenta un SCA o se somete a ICP, surge la necesidad de combinar anticoagulación y antiagregación. Las guías ESC 2024 de FA y ESC 2023 de SCA acortan al máximo la fase de triple terapia (anticoagulante de acción directa + AAS + clopidogrel). Tras una ICP no complicada por un SCA: triple terapia hasta 1 semana, después doble terapia con el anticoagulante y el clopidogrel hasta los 12 meses, y luego el anticoagulante solo, con clase I y nivel de evidencia A. Tras una ICP electiva por SCC la secuencia es la misma, pero la doble terapia dura 6 meses, también con clase I y nivel de evidencia A. Prolongar la triple terapia más de 1 semana, hasta un máximo de 1 mes, debe considerarse cuando el riesgo de trombosis del stent supera al hemorrágico (clase IIa, nivel de evidencia B), y con alto riesgo isquémico tras un SCA (clase IIa, nivel de evidencia C). El inhibidor del P2Y₁₂ de esta combinación es el clopidogrel: la guía ESC 2024 de FA lo señala como el preferido con cualquier anticoagulante oral, y el ticagrelor y el prasugrel no se recomiendan en la triple terapia con AAS y anticoagulante oral, con clase III y nivel de evidencia C. En este punto la ficha técnica va por detrás de las guías: no recomienda la administración concomitante de clopidogrel y anticoagulantes orales porque puede aumentar la intensidad de las hemorragias (apartados 4.4 y 4.5), de modo que la combinación se usa porque la indica una guía para un escenario concreto, no porque la ficha técnica la avale.

Perspectiva del cardiólogo intervencionista

El momento de la carga no es el mismo en todas las ramas. Con anatomía coronaria desconocida y manejo invasivo precoz previsto —angiografía en las primeras 24 horas—, la guía ESC 2023 no recomienda el pretratamiento sistemático con un inhibidor del P2Y₁₂: clase III, nivel de evidencia A. Antes de la ICP primaria del IAMCEST el pretratamiento puede considerarse: clase IIb, nivel de evidencia B. Y cuando no se prevé estrategia invasiva precoz y no hay alto riesgo hemorrágico, también puede considerarse: clase IIb, nivel de evidencia C. En la ICP primaria la carga de la ficha técnica es de 600 mg, con precaución a partir de los 75 años. Para el paciente que va a una ICP urgente sin inhibidor del P2Y₁₂ previo y en el que no se puede esperar, el cangrelor intravenoso es la alternativa —en España hay una sola presentación comercializada, según CIMA—, y el paso al inhibidor oral tiene su pauta: 600 mg de clopidogrel inmediatamente después de suspender la perfusión de cangrelor (Tabla 6 de la ESC 2023). Son 600 mg fijos, no el rango de 300-600 mg de la carga general. En la ICP programada, la elección entre clopidogrel, prasugrel y ticagrelor se individualiza según el riesgo isquémico y hemorrágico, el genotipo del CYP2C19 y las comorbilidades.

Perspectiva del cardiólogo de insuficiencia cardiaca y el nefrólogo

En el paciente con insuficiencia cardiaca de origen isquémico, el clopidogrel no modifica por sí mismo el pronóstico de la insuficiencia cardiaca, pero es esencial para el manejo de la cardiopatía isquémica subyacente. La ficha técnica no describe interacción farmacocinética relevante con los pilares del tratamiento de la insuficiencia cardiaca (sacubitrilo/valsartán, betabloqueantes, inhibidores del SGLT2, antagonistas del receptor mineralocorticoide); sí con la rosuvastatina, cuya exposición duplica tras una dosis de 300 mg y multiplica por 1,4 con 75 mg repetidos (apartado 4.5), sin que eso obligue a cambiar de estatina. En el paciente con enfermedad renal crónica la ficha técnica no fija ajuste de dosis, pero pide precaución porque la experiencia terapéutica es limitada (apartados 4.2 y 4.4); el riesgo hemorrágico basal está aumentado y la disfunción plaquetaria urémica puede aumentar el sangrado sin que eso obligue a reducir el antiagregante.

Perspectiva del angiólogo y cirujano vascular en EAP

La EAP establecida es una de las indicaciones del clopidogrel en monoterapia de la ficha técnica. En el subgrupo de EAP del estudio CAPRIE la reducción relativa del riesgo frente al AAS fue del 23,7 % (IC 95 % 8,9-36,2; p=0,003), la mayor de los tres subgrupos de inclusión, aunque el estudio no se diseñó para calcular la eficacia en subgrupos y la propia ficha técnica advierte de que no está claro si esas diferencias son reales o resultado del azar (apartado 5.1). Tras una revascularización periférica se usa habitualmente un periodo de terapia antiagregante dual antes de pasar a la monoterapia; ese plazo no se da aquí con clase ni nivel porque la guía europea de enfermedad arterial periférica y aórtica no está entre las fuentes de esta ficha. Sin revascularización, la antiagregación única de por vida es la pauta.

💡 Disponibilidad del clopidogrel en España

Según CIMA (AEMPS, consultado el 28/09/2026) hay 73 presentaciones de clopidogrel autorizadas y 41 comercializadas, 28 de ellas genéricas: 39 comprimidos de 75 mg, uno de 300 mg y una combinación a dosis fijas de clopidogrel 75 mg con ácido acetilsalicílico 100 mg. El comprimido de 300 mg está clasificado como de uso hospitalario, con un envase clínico de 30 comprimidos como única presentación. La guía ESC 2024 de síndromes coronarios crónicos recoge el clopidogrel 75 mg al día como alternativa eficaz y segura al ácido acetilsalicílico en la monoterapia antiagregante a largo plazo, con clase I y nivel de evidencia A; en ese escenario el prasugrel y el ticagrelor no tienen indicación. Esta ficha no da precios ni aportación del paciente.

A partir de aquí, la farmacología y los estudios. Los apartados siguientes desarrollan el mecanismo de acción y los estudios que sostienen cada una de las recomendaciones prácticas de los apartados anteriores.

Bloque II · Farmacología y evidencia

7 Efectos más allá de la inhibición del P2Y₁₂

La inhibición del receptor P2Y₁₂ no agota el espectro de acciones de clopidogrel. La señalización por ADP en las plaquetas desencadena, además de la agregación, la liberación de mediadores proinflamatorios y proaterogénicos. Al bloquear el P2Y₁₂, clopidogrel reduce la secreción de CD40L soluble desde las plaquetas activadas, molécula implicada en la inflamación vascular y en la desestabilización de placa. También se han descrito efectos sobre la expresión de P-selectina plaquetaria y sobre la interacción plaqueta-leucocito, que facilita la adherencia inflamatoria al endotelio.

Tabla 4. Efectos pleiotrópicos de clopidogrel más allá de la antiagregación directa
Factor	Efecto	Tipo de estudio del que procede
CD40L soluble (sCD40L)	Reducción de la liberación plaquetaria de este mediador proinflamatorio	Estudios in vitro y en sangre periférica; magnitud variable según respuesta al fármaco
P-selectina plaquetaria	Menor expresión de P-selectina en superficie; inhibe la adhesión de plaquetas a leucocitos y endotelio	Estudios in vitro y ex vivo; no se ha medido la traducción clínica de la magnitud del efecto
Micropartículas plaquetarias	Reducción de la generación de micropartículas procoagulantes tras activación plaquetaria	Estudios de función plaquetaria; no hay un estudio con resultados clínicos que lo mida
Interacción plaqueta-leucocito	Disminución de la formación de agregados plaqueta-neutrófilo y plaqueta-monocito	Estudios ex vivo; relevancia en inflamación coronaria aguda
Vasorreactividad coronaria	Reducción de la vasoconstricción mediada por ADP plaquetario; mejora del flujo microvascular	Dato indirecto, de los estudios que midieron el flujo TIMI tras la reperfusión

📊 Datos — Qué encontraron los análisis genéticos del CYP2C19 en los estudios

La ficha técnica (apartado 5.2) enumera los análisis retrospectivos disponibles y separa lo que encontró cada uno. En el TRITON-TIMI 38 y en tres estudios de cohorte, el grupo combinado de metabolizadores intermedios y lentos tuvo una tasa más alta de acontecimientos cardiovasculares o de trombosis del stent que los metabolizadores rápidos; en el CHARISMA y en otro estudio de cohorte, esa tasa superior se vio solo en los metabolizadores lentos; y en el CURE, el CLARITY, el ACTIVE-A y un cuarto estudio de cohorte no se observó un aumento del número de acontecimientos según el estado metabolizador. La propia ficha técnica advierte de que ninguno de esos análisis tenía un tamaño adecuado para detectar diferencias en los metabolizadores lentos, y que la influencia del genotipo sobre los resultados clínicos no se ha evaluado en estudios prospectivos y aleatorizados. De una ausencia de diferencias no se puede concluir que el efecto se mantenga.

8 Mecanismo de acción en profundidad

El clopidogrel es un profármaco inactivo que debe bioactivarse en el hígado para generar su metabolito tiol activo. Se absorbe al menos el 50 % de la dosis, calculado por la excreción urinaria de sus metabolitos, y se metaboliza por dos rutas: una mediada por esterasas, que lo hidroliza a su derivado carboxílico inactivo y da el 85 % de los metabolitos circulantes, y otra mediada por los citocromos P450, que pasa primero por el metabolito intermedio 2-oxo-clopidogrel y produce después el metabolito activo. Ese metabolito activo se forma sobre todo por el CYP2C19, con la contribución del CYP1A2, el CYP2B6 y el CYP3A4 (ficha técnica, apartado 5.2). La ficha técnica no da el porcentaje de la dosis que acaba convertido en metabolito activo.

El metabolito activo se une de forma covalente e irreversible al residuo cisteína del receptor P2Y₁₂ de la superficie plaquetaria. Este receptor es un receptor acoplado a proteína G (Gi) que, cuando es activado por ADP, inhibe la adenilato ciclasa y reduce el AMPc intracelular. La caída del AMPc activa la proteína quinasa MAPK y favorece el cambio conformacional del receptor GPIIb/IIIa, lo que facilita la unión de fibrinógeno y la agregación plaquetaria. Al bloquear el P2Y₁₂, clopidogrel interrumpe esta cascada: el AMPc se mantiene elevado, el GPIIb/IIIa permanece en su conformación de baja afinidad y la agregación mediada por ADP queda inhibida.

Como la unión es irreversible, las plaquetas expuestas quedan afectadas durante el resto de su vida —unos 7-10 días— y la función plaquetaria se recupera a una velocidad que depende de la renovación de plaquetas (ficha técnica, apartado 5.1). La cifra concreta que da la ficha técnica es esta: la agregación plaquetaria y el tiempo de sangrado vuelven gradualmente a los valores basales en los 5 días siguientes a la suspensión del tratamiento. De ahí sale el plazo de 5 días que se maneja en la práctica quirúrgica, mientras que la instrucción de la ficha técnica para una intervención programada es suspenderlo 7 días antes (apartado 4.4).

💡 Concepto — El CYP2C19 y la variabilidad de respuesta al clopidogrel

Los alelos CYP2C19*2 y CYP2C19*3 no son funcionales y reúnen la mayoría de los alelos de función reducida en metabolizadores lentos caucásicos (85 %) y asiáticos (99 %); hay otros menos frecuentes (*4 a *8). Un metabolizador lento tiene los dos alelos no funcionales, y las frecuencias publicadas de metabolizadores lentos son del 2 % en caucásicos, el 4 % en negros y el 14 % en chinos (ficha técnica, apartado 5.2). En el metaanálisis de Mega (JAMA 2010, 9.685 pacientes), el 26,3 % era portador de un alelo de función reducida y el 2,2 % de dos. La consecuencia farmacológica está medida: en los metabolizadores lentos la exposición al metabolito activo fue un 63-71 % menor que en los rápidos, y con el régimen de 300/75 mg la inhibición media de la agregación fue del 24 % a las 24 horas y del 37 % al quinto día, frente al 39 % y el 58 % de los metabolizadores rápidos. En cambio, entre los metabolizadores ultrarrápidos, rápidos e intermedios no se observó ninguna diferencia sustancial en la exposición al metabolito activo ni en la inhibición media de la agregación, de modo que el alelo de ganancia de función *17 no se traduce en una respuesta distinta en ese estudio. Existen pruebas para determinar el genotipo, que en España no se hacen de rutina.

9 El estudio CAPRIE (1996): clopidogrel frente a ácido acetilsalicílico en prevención secundaria de la enfermedad aterotrombótica

Diseño y población

CAPRIE (Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events) fue un ensayo aleatorizado, doble ciego e internacional publicado en The Lancet en 1996. Incluyó 19.185 pacientes con enfermedad aterotrombótica establecida, distribuidos en tres subgrupos: ictus isquémico reciente, IAM reciente y EAP sintomática. Los pacientes fueron aleatorizados a clopidogrel 75 mg/día o aspirina 325 mg/día, con un seguimiento medio de 1,91 años.

Resultados principales

El objetivo primario compuesto de ictus isquémico, IAM o muerte vascular ocurrió en el 5,32%/año del grupo clopidogrel frente al 5,83%/año del grupo aspirina, con una reducción relativa del riesgo del 8,7% (IC95% 0,3-16,5%; p=0,043). En términos absolutos, clopidogrel evitó aproximadamente 5 eventos por cada 1.000 pacientes-año frente a aspirina. El perfil de seguridad fue similar: la tasa de hemorragia grave intracraneal y gastrointestinal fue comparable entre grupos, y entre las reacciones adversas graves notificadas, la hemorragia digestiva fue del 0,52 % con clopidogrel y del 0,72 % con AAS, y la hemorragia intracraneal del 0,33 % y del 0,47 %.

📊 Datos — El subgrupo de arteriopatía periférica del estudio CAPRIE

El análisis por subgrupos de inclusión dio tres resultados distintos, que la ficha técnica recoge con sus intervalos de confianza (apartado 5.1): en los pacientes con EAP, reducción relativa del riesgo del 23,7 % (IC 95 % 8,9-36,2; p=0,003); en los incluidos por infarto cerebral, del 7,3 % (IC 95 % −5,7 a 18,7; p=0,258), sin diferencia significativa frente al AAS; y en los incluidos únicamente por un IAM reciente, un resultado numéricamente desfavorable al clopidogrel y no significativo (−4,0 %; IC 95 % −22,5 a 11,7; p=0,639). La propia ficha técnica advierte de que el estudio no se diseñó para calcular la eficacia en subgrupos individuales, y que no está claro si esas diferencias son reales o resultado del azar.

Implicación clínica práctica

El estudio CAPRIE redujo el objetivo combinado de ictus isquémico, IAM y muerte vascular frente al AAS en pacientes con enfermedad vascular establecida, y de ahí salió la indicación en monoterapia para el IAM reciente, el infarto cerebral reciente y la EAP establecida. La reducción relativa del riesgo del 8,7 % corresponde, según la ficha técnica, a 10 pacientes por cada 1.000 tratados durante 2 años en los que se evita un nuevo episodio isquémico (IC 95 % 0 a 20). La mortalidad total, variable secundaria, no difirió: 5,8 % con clopidogrel y 6,0 % con AAS.

10 Los estudios CURE y PCI-CURE (2001): clopidogrel añadido al ácido acetilsalicílico en el síndrome coronario agudo sin elevación del ST

Diseño y población

CURE (Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events) fue el primer estudio grande que evaluó la terapia antiagregante dual (TAPD) en el SCA sin elevación del ST. Publicado en el NEJM en 2001, incluyó 12.562 pacientes hospitalizados dentro de las 24 horas del inicio de los síntomas de un SCASEST, sin elevación del ST. Se aleatorizaron a clopidogrel (300 mg de carga seguidos de 75 mg/día) más aspirina o a aspirina más placebo, durante 3-12 meses (media 9 meses). Dos datos del diseño: se realizó antes del stent farmacoactivo y con una dosis de carga de 300 mg, no de 600 mg.

Resultados principales

El objetivo primario compuesto (muerte cardiovascular, IAM no fatal o ictus) ocurrió en el 9,3% del grupo clopidogrel frente al 11,4% del grupo placebo (riesgo relativo 0,80; IC 95 % 0,72-0,90; p<0,001), con una reducción relativa del riesgo del 20 % y una reducción absoluta de 2,1 puntos porcentuales. El resultado fue consistente en los subgrupos preespecificados, incluidos los pacientes sometidos a ICP. En cuanto al sangrado, la hemorragia mayor fue más frecuente con clopidogrel (3,7 % frente a 2,7 %; riesgo relativo 1,38; p=0,001), mientras que la hemorragia potencialmente mortal no mostró diferencias significativas (2,2 % frente a 1,8 %; p=0,13) ni los ictus hemorrágicos (0,1 % en los dos grupos).

PCI-CURE, subestudio de 2.658 pacientes del CURE que se sometieron a ICP, confirmó que el pretratamiento con clopidogrel y su continuación post-ICP reducía el objetivo compuesto de muerte cardiovascular, IAM o revascularización urgente un 30 % (4,5 % frente a 6,4 %; riesgo relativo 0,70; IC 95 % 0,50-0,97; p=0,03), sin diferencia significativa en la hemorragia mayor durante el seguimiento (p=0,64).

Tabla 5. Resultados de CURE: principales objetivos
Objetivo	Clopidogrel + AAS	Placebo + AAS	RR (IC95%)	p
Muerte CV + IAM + ictus (1.º)	9,3%	11,4%	0,80 (0,72-0,90)	<0,001
Muerte CV + IAM + ictus + isquemia refractaria	16,5%	18,8%	0,86 (0,79-0,94)	<0,001
Hemorragia mayor	3,7%	2,7%	1,38 (el resumen del estudio no publica el intervalo)	0,001
Hemorragia potencialmente mortal	2,2%	1,8%	El resumen del estudio no publica el riesgo relativo	0,13 (no significativo)

Implicación clínica práctica

El estudio CURE estableció la TAPD en el SCASEST y sentó las bases de la duración de 12 meses. El aumento de la hemorragia mayor fue de 1 punto porcentual, sin aumento de la hemorragia potencialmente mortal. Un dato del diseño: el CURE usó AAS a dosis de hasta 325 mg diarios, y la ficha técnica recomienda hoy no pasar de 100 mg porque las dosis mayores se asocian a más hemorragia. La propia ficha técnica añade que, por intervalos, la reducción del riesgo se concentró en los tres primeros meses y que después el beneficio no aumentó mucho más, mientras el riesgo de hemorragia persistió.

11 Los estudios CLARITY-TIMI 28 y COMMIT/CCS2 (2005): clopidogrel añadido al ácido acetilsalicílico en el IAMCEST tratado con fibrinólisis

El estudio CLARITY-TIMI 28 (2005): clopidogrel añadido al AAS en el IAMCEST tratado con fibrinólisis

Este estudio aleatorizado y doble ciego incluyó 3.491 pacientes de 18 a 75 años con IAMCEST tratados con fibrinólisis dentro de las 12 horas del inicio de los síntomas. Recibieron, además del fibrinolítico, AAS y heparina cuando procedía, y se aleatorizaron a clopidogrel (300 mg de carga y después 75 mg/día) o placebo hasta la angiografía, programada 48-192 horas después. El objetivo primario fue un compuesto: arteria responsable ocluida en la angiografía —definida por un flujo TIMI de grado 0 o 1— o muerte o reinfarto antes de la angiografía.

📊 Datos — El estudio CLARITY-TIMI 28 (2005): 36 % menos objetivo compuesto de arteria ocluida, muerte o reinfarto

El objetivo primario ocurrió en el 15,0 % del grupo de clopidogrel y en el 21,7 % del de placebo: una reducción absoluta de 6,7 puntos porcentuales y una reducción del 36 % de la odds del objetivo (IC 95 % 24-47 %; p<0,001), que corresponde a una odds ratio de 0,64. A los 30 días, el objetivo compuesto de muerte cardiovascular, reinfarto o isquemia recurrente con necesidad de revascularización urgente bajó un 20 %, del 14,1 % al 11,6 % (p=0,03). Las tasas de hemorragia mayor y de hemorragia intracraneal fueron similares en los dos grupos.

El estudio COMMIT/CCS2 (2005): clopidogrel añadido al AAS en 45.852 pacientes con infarto agudo

El estudio COMMIT/CCS2 incluyó 45.852 pacientes chinos con IAM ingresados en 1.250 hospitales dentro de las 24 horas del inicio de los síntomas; el 93 % tenía elevación del ST o bloqueo de rama y el 7 %, descenso del ST. Los pacientes fueron aleatorizados a clopidogrel 75 mg/día (sin dosis de carga) más aspirina o a aspirina sola, hasta el alta hospitalaria o durante un máximo de 28 días. La ausencia de dosis de carga fue una decisión deliberada de los investigadores para incluir también a pacientes mayores con mayor riesgo hemorrágico.

📊 Datos — El estudio COMMIT/CCS2 (2005): mortalidad a los 28 días

El objetivo compuesto de muerte, reinfarto o ictus se redujo con clopidogrel frente a placebo: 9,2 % frente a 10,1 %, una reducción proporcional del 9 % (IC 95 % 3-14 %; p=0,002). La mortalidad por cualquier causa bajó del 8,1 % al 7,5 %, una reducción proporcional del 7 % (IC 95 % 1-13 %; p=0,03). Considerando juntas las hemorragias mortales, las que necesitaron transfusión y las cerebrales, no hubo exceso significativo con clopidogrel (0,58 % frente a 0,55 %; p=0,59), tampoco en los mayores de 70 años ni en quienes recibieron fibrinólisis. El efecto sobre muerte, reinfarto e ictus fue consistente en un rango amplio de pacientes. El estudio no usó dosis de carga, una decisión de diseño que permitió incluir a pacientes de más edad.

Implicación clínica práctica

Los estudios CLARITY-TIMI 28 y COMMIT/CCS2 mostraron que, en el IAMCEST tratado con fibrinólisis, añadir clopidogrel al AAS reduce los episodios isquémicos sin aumento significativo de la hemorragia mayor. En ese escenario la guía ESC 2023 gradúa la coterapia antiagregante con AAS y clopidogrel: clase I, nivel de evidencia A. En el IAMCEST tratado con ICP primaria los inhibidores del P2Y₁₂ de elección son el prasugrel y el ticagrelor, los dos con clase I y nivel de evidencia B, aunque la ficha técnica del clopidogrel también cubre ese escenario, con una carga de 600 mg. La ausencia de dosis de carga por encima de los 75 años en el paciente tratado médicamente con fibrinólisis la fija la ficha técnica (apartado 4.2); el COMMIT/CCS2 no usó carga en ningún paciente.

12 Los estudios HOST-EXAM (2021) y SMART-CHOICE 3 (2025): clopidogrel frente a ácido acetilsalicílico en monoterapia de mantenimiento tras angioplastia

Los estudios de este apartado compararon el clopidogrel con el AAS como antiagregante único después de completar la terapia antiagregante dual tras una ICP. De ellos sale la recomendación de la guía ESC 2024 de SCC, que recoge el clopidogrel 75 mg al día como alternativa eficaz y segura al AAS en la monoterapia antiagregante a largo plazo, con clase I y nivel de evidencia A.

El estudio HOST-EXAM (2021): clopidogrel frente a AAS al terminar la terapia antiagregante dual

Ensayo aleatorizado abierto realizado en 37 centros de Corea del Sur. Incluyó 5.438 pacientes que habían completado 6-18 meses de TAPD post-ICP con stent farmacoactivo sin eventos isquémicos ni hemorrágicos mayores. Se aleatorizaron a clopidogrel 75 mg/día o aspirina 100 mg/día durante 24 meses adicionales.

📊 Datos — El estudio HOST-EXAM a los 2 años

El objetivo primario compuesto (muerte por cualquier causa, IAM no mortal, ictus, reingreso por SCA y hemorragia BARC de tipo 3 o mayor) ocurrió en el 5,7 % del grupo de clopidogrel y en el 7,7 % del grupo de AAS a los 24 meses (HR 0,73; IC 95 % 0,59-0,90; p=0,0035): una reducción absoluta de 2,0 puntos porcentuales, es decir un episodio evitado por cada 50 pacientes tratados 2 años. La reducción se observó tanto en el componente isquémico como en el hemorrágico.

El estudio HOST-EXAM Extended (2023): seguimiento prolongado de la misma cohorte

La cohorte original fue seguida hasta una mediana de 5,8 años (rango intercuartílico 4,8-6,2), y el análisis se hizo por protocolo, sobre 4.717 de los 5.438 aleatorizados (2.431 en clopidogrel y 2.286 en AAS). El objetivo primario ocurrió en el 12,8 % del grupo de clopidogrel y en el 16,9 % del de AAS (HR 0,74; IC 95 % 0,63-0,86; p<0,001): una reducción absoluta de 4,1 puntos porcentuales, es decir un episodio evitado por cada 24 pacientes. El objetivo trombótico secundario también favoreció al clopidogrel (7,9 % frente a 11,9 %; HR 0,66; IC 95 % 0,55-0,79; p<0,001), igual que el hemorrágico (hemorragia BARC de tipo 2 o mayor, 4,5 % frente a 6,1 %; HR 0,74; IC 95 % 0,57-0,94; p=0,016). La mortalidad por cualquier causa no difirió (6,2 % frente a 6,0 %; HR 1,04; IC 95 % 0,82-1,31; p=0,742).

El estudio SMART-CHOICE 3 (2025): clopidogrel frente a AAS en pacientes de alto riesgo isquémico

El estudio SMART-CHOICE 3, aleatorizado, abierto y multicéntrico, incluyó 5.506 pacientes de 26 centros de Corea del Sur que habían completado la duración estándar de la terapia antiagregante dual tras una ICP y tenían al menos una condición de alto riesgo isquémico: IAM previo en cualquier momento, diabetes en tratamiento farmacológico o lesiones coronarias complejas. Se aleatorizaron a clopidogrel 75 mg/día o AAS 100 mg/día, con una mediana de 17,5 meses entre la ICP y la aleatorización (rango intercuartílico 12,6-36,1) y una mediana de seguimiento de 2,3 años (rango intercuartílico 1,6-3,0).

📊 Datos — El estudio SMART-CHOICE 3 (2025): objetivo primario y sangrado

El objetivo primario (muerte por cualquier causa, IAM o ictus) ocurrió en 92 pacientes del grupo de clopidogrel y en 128 del de AAS: una incidencia estimada a 3 años por Kaplan-Meier del 4,4 % (IC 95 % 3,4-5,4) frente al 6,6 % (IC 95 % 5,4-7,8), con un HR de 0,71 (IC 95 % 0,54-0,93; p=0,013). La reducción absoluta es de 2,2 puntos porcentuales, es decir un episodio evitado por cada 45 pacientes. La hemorragia fue igual en los dos grupos (3,0 % frente a 3,0 %; HR 0,97; IC 95 % 0,67-1,42). La diferencia del objetivo primario vino sobre todo del IAM (1,0 % frente a 2,2 %; HR 0,54; IC 95 % 0,33-0,90); la muerte por cualquier causa fue del 2,4 % frente al 4,0 % (HR 0,71; IC 95 % 0,49-1,02) y el ictus, del 1,3 % en los dos grupos.

Tabla 6. Comparativa de los estudios HOST-EXAM y SMART-CHOICE 3
Estudio	n	Seguimiento	Población	HR (IC95%)	NNT
HOST-EXAM (Lancet 2021)	5.438	24 meses	Post-ICP, sin eventos en TAPD	0,73 (0,59-0,90)	50,6
HOST-EXAM Extended (Circulation 2023)	4.717 analizados por protocolo, de los 5.438 aleatorizados	Mediana 5,8 años (RIQ 4,8-6,2)	La misma cohorte, seguimiento prolongado	0,74 (0,63-0,86)	24
SMART-CHOICE 3 (Lancet 2025)	5.506	Mediana 2,3 años (RIQ 1,6-3,0)	Post-ICP, alto riesgo isquémico	0,71 (0,54-0,93)	45

💡 Concepto — Hipótesis del efecto diferencial entre el clopidogrel y el AAS en el mantenimiento crónico

El mecanismo que explicaría la diferencia observada entre el clopidogrel y el AAS en la fase de mantenimiento crónico no está establecido. La hipótesis más plausible es que, en la enfermedad coronaria estable, el ADP es una vía de activación plaquetaria más relevante que el tromboxano A2. La aspirina bloquea la vía TXA2 (el fundamento de su efecto antiagregante), pero las plaquetas pueden activarse igualmente a través del ADP, la trombina y el colágeno. Clopidogrel, al bloquear el P2Y₁₂, interrumpe una vía de amplificación de la activación plaquetaria especialmente activa en la aterosclerosis crónica. Además, la ausencia de inhibición de la ciclooxigenasa hace que clopidogrel no comprometa la síntesis de prostaciclina en el endotelio vascular (efecto vasoprotector), a diferencia de la aspirina a dosis altas.

Limitaciones de los tres estudios

Los tres se hicieron en centros de Corea del Sur. La prevalencia de metabolizadores lentos del CYP2C19 es mayor en población del este de Asia que en población europea —la ficha técnica da un 2 % en caucásicos y un 14 % en chinos (apartado 5.2)—, de modo que la respuesta media al clopidogrel en estas cohortes pudo ser menor que la esperable en España. Los estudios HOST-EXAM y SMART-CHOICE 3 fueron abiertos, sin cegamiento del tratamiento. Y con estos datos no se puede establecer si el genotipo del CYP2C19 modifica la respuesta en esta indicación: ninguno de los tres se diseñó para responderlo.

Tabla resumen general

Tabla 7. Resumen de los aspectos clave de clopidogrel
Aspecto	Dato clave	Fuente
Mecanismo	Inhibición irreversible del receptor P2Y₁₂ del ADP por un metabolito tiol activo, formado sobre todo por el CYP2C19	Ficha técnica, apartados 5.1 y 5.2
Dosis	Mantenimiento: 75 mg/día. Carga: 600 mg en la ICP primaria y en la ICP pasadas 24 h de la fibrinólisis (con precaución a partir de los 75 años); 300 mg en la ICP dentro de las 24 h siguientes a la fibrinólisis, en la fibrinólisis tratada médicamente (sin carga por encima de los 75 años) y en el AIT de riesgo moderado-alto o el ictus isquémico menor; 300 o 600 mg en el SCASEST	Ficha técnica, apartados 4.2 y 4.4
Eficacia frente al AAS en la monoterapia de mantenimiento tras una ICP	HR 0,73 (HOST-EXAM); HR 0,71 (SMART-CHOICE 3); NNT 24-50 según seguimiento	HOST-EXAM, SMART-CHOICE 3
Eficacia en SCASEST (TAPD)	Reducción relativa del riesgo del 20 % en muerte cardiovascular, IAM o ictus; riesgo relativo 0,80 (IC 95 % 0,72-0,90) frente a AAS solo	CURE (NEJM 2001)
Eficacia en IAMCEST + fibrinólisis	Reducción del 36 % de la odds del objetivo compuesto de arteria ocluida, muerte o reinfarto (CLARITY-TIMI 28); reducción proporcional del 9 % de muerte, reinfarto o ictus (COMMIT/CCS2)	CLARITY-TIMI 28, COMMIT/CCS2
Eficacia frente al AAS en prevención secundaria (global)	Reducción relativa del riesgo del 8,7 % (IC 95 % 0,3-16,5); en el subgrupo de EAP, del 23,7 % (IC 95 % 8,9-36,2)	CAPRIE (Lancet 1996)
Sangrado en la monoterapia, frente al AAS	Hemorragia mayor a 3 años, 3,0 % frente a 3,0 % (SMART-CHOICE 3). Hemorragia BARC de tipo 2 o mayor a una mediana de 5,8 años, 4,5 % frente a 6,1 % (HOST-EXAM Extended)	HOST-EXAM, SMART-CHOICE 3
Principal efecto adverso	Hemorragia (especialmente en TAPD o combinación con anticoagulantes). PTT (muy raro)	CURE, ficha técnica
Contraindicaciones absolutas	Hemorragia activa, insuficiencia hepática grave, hipersensibilidad	AEMPS
Interacción clave	Inhibidores del CYP2C19: el omeprazol 80 mg al día reduce la exposición al metabolito activo un 45 % con la dosis de carga y un 40 % con la de mantenimiento; con pantoprazol la reducción es del 20 % y del 14 %, y la ficha técnica concluye que el clopidogrel puede administrarse con pantoprazol	Ficha técnica, apartado 4.5
Recomendación ESC 2024 (SCC)	Clase I, nivel de evidencia A: clopidogrel 75 mg/día como alternativa eficaz y segura al AAS en la monoterapia antiagregante a largo plazo	Guía ESC 2024 de síndromes coronarios crónicos, Recommendation Table 17
Recuperación plaquetaria tras suspensión	La agregación plaquetaria y el tiempo de sangrado vuelven a los valores basales en los 5 días siguientes a la suspensión; la ficha técnica manda suspenderlo 7 días antes de una intervención programada	Ficha técnica, apartados 4.4, 4.8 y 5.1
Guías 2023-2024	ESC 2024 (síndromes coronarios crónicos): clopidogrel 75 mg/día como alternativa eficaz y segura al ácido acetilsalicílico en la monoterapia antiagregante a largo plazo tras infarto o angioplastia, clase I nivel de evidencia A; como segundo antitrombótico añadido al ácido acetilsalicílico en la prevención secundaria extendida con riesgo isquémico aumentado, clase IIa nivel de evidencia A; doble antiagregación de 6 meses tras angioplastia electiva, clase I nivel de evidencia A. ESC 2023 (síndromes coronarios agudos): prasugrel y ticagrelor preferidos (clase I nivel de evidencia B); el clopidogrel, cuando aquellos no se pueden usar (clase I nivel de evidencia C), en la edad avanzada (clase IIb nivel de evidencia B) y en la fibrinólisis del infarto con elevación del ST (clase I nivel de evidencia A); 12 meses de inhibidor del P2Y₁₂ (clase I nivel de evidencia A). ESC 2024 (fibrilación auricular): los antiagregantes no se recomiendan como alternativa a la anticoagulación, clase III nivel de evidencia A.	ESC 2024; ESC 2023

Preguntas frecuentes sobre clopidogrel

¿Para qué sirve el clopidogrel?

Para impedir que las plaquetas se agreguen y formen un trombo sobre una placa de ateroma. La ficha técnica recoge cuatro escenarios: la prevención secundaria a largo plazo tras un infarto de miocardio, un infarto cerebral o en la arteriopatía periférica establecida, en monoterapia; la doble antiagregación con ácido acetilsalicílico en el síndrome coronario agudo sin elevación del ST y en el infarto con elevación del ST, tanto si se trata con angioplastia como si se trata con fibrinólisis; la doble antiagregación durante 21 días en el accidente isquémico transitorio de riesgo moderado a alto y en el ictus isquémico menor; y, en la fibrilación auricular, la combinación con ácido acetilsalicílico en el paciente que no es candidato a un antagonista de la vitamina K y tiene un índice de hemorragia bajo. Desde la guía ESC 2024 de síndromes coronarios crónicos tiene además un papel graduado en la monoterapia de mantenimiento: es alternativa eficaz y segura al ácido acetilsalicílico como antiagregante único a largo plazo, con clase I y nivel de evidencia A.

¿Cuál es la dosis de clopidogrel y cuándo se da la dosis de carga?

La dosis de mantenimiento es de 75 mg una vez al día, con o sin alimentos. La dosis de carga se reserva a la situación aguda y la ficha técnica la reparte por escenario. En el síndrome coronario agudo sin elevación del ST, 300 mg o 600 mg: los 600 mg se pueden considerar en menores de 75 años cuando está prevista una angioplastia, y el apartado 4.4 no los recomienda a partir de los 75 años por el riesgo hemorrágico. En la angioplastia primaria del infarto con elevación del ST y en la angioplastia que se hace pasadas 24 horas de la fibrinólisis, 600 mg, y a partir de los 75 años hay que administrarlos con precaución, que no es lo mismo que no administrarlos. En la angioplastia dentro de las primeras 24 horas tras la fibrinólisis, 300 mg. En el infarto con elevación del ST tratado médicamente con fibrinólisis, 300 mg, y por encima de los 75 años se empieza directamente con 75 mg, sin carga. En el accidente isquémico transitorio de riesgo moderado a alto y en el ictus isquémico menor, 300 mg dentro de las primeras 24 horas. Cuando el clopidogrel se inicia como prevención secundaria estable, no hace falta ninguna carga: se empieza con 75 mg.

¿El clopidogrel es un anticoagulante o un antiagregante? ¿Es lo mismo que el ácido acetilsalicílico?

El clopidogrel es un antiagregante plaquetario, no un anticoagulante. Actúa sobre la plaqueta: bloquea el receptor P2Y₁₂ del ADP e impide que las plaquetas se agreguen. Los anticoagulantes —acenocumarol, warfarina, apixabán, rivaroxabán, edoxabán, dabigatrán, heparinas— actúan sobre los factores de la coagulación y frenan la formación de fibrina. Esa diferencia decide dónde se usa cada uno: el antiagregante, en el trombo que se forma sobre una placa de ateroma de una arteria (infarto, stent, ictus aterotrombótico, arteriopatía periférica); el anticoagulante, en el trombo que se forma con sangre estancada (fibrilación auricular, trombosis venosa, prótesis valvular mecánica). Por eso el clopidogrel no sustituye a la anticoagulación en la fibrilación auricular, y la guía ESC 2024 lo recoge con clase III y nivel de evidencia A. Tampoco es un trombolítico: no deshace un trombo ya formado. Frente al ácido acetilsalicílico no es lo mismo, aunque los dos sean antiagregantes: el ácido acetilsalicílico bloquea de forma irreversible la ciclooxigenasa 1 y con ella la vía del tromboxano A₂, y el clopidogrel bloquea la vía del ADP. Se pueden dar juntos, y eso es la doble antiagregación.

¿Es mejor el clopidogrel que el ácido acetilsalicílico a largo plazo?

La guía ESC 2024 de síndromes coronarios crónicos recoge el clopidogrel 75 mg al día como alternativa eficaz y segura al ácido acetilsalicílico 75-100 mg al día en la monoterapia antiagregante crónica del paciente con infarto o angioplastia previos que ya ha terminado la doble antiagregación, con clase I y nivel de evidencia A. Los estudios midieron otra cosa: en el estudio HOST-EXAM (5.438 pacientes que habían completado 6-18 meses de doble antiagregación), el objetivo combinado ocurrió en el 5,7 % con clopidogrel frente al 7,7 % con ácido acetilsalicílico a los 24 meses; en el estudio SMART-CHOICE 3 (5.506 pacientes de alto riesgo isquémico), la incidencia estimada a 3 años fue del 4,4 % frente al 6,6 %; en los dos sin aumento del sangrado. La guía no dice que haya que cambiar de fármaco a quien ya está estable con ácido acetilsalicílico: recoge las dos opciones, y la elección se individualiza por tolerancia digestiva, alergia y preferencia del paciente.

¿Cuánto tiempo hay que tomar clopidogrel después de un stent?

Depende de por qué se puso el stent. Tras una angioplastia electiva por enfermedad coronaria estable, la doble antiagregación con clopidogrel dura 6 meses (guía ESC 2024 de síndromes coronarios crónicos, clase I, nivel de evidencia A), y con alto riesgo hemorrágico sin alto riesgo isquémico se acorta a 1-3 meses seguida de antiagregación única, con la misma clase y el mismo nivel. Tras un síndrome coronario agudo la referencia son 12 meses (guía ESC 2023, clase I, nivel de evidencia A), aunque ahí el inhibidor del P2Y₁₂ preferido es el ticagrelor o el prasugrel; con alto riesgo hemorrágico y sin alto riesgo isquémico puede considerarse pasar a monoterapia tras 1 mes (clase IIb, nivel de evidencia B), y sin episodios a los 3-6 meses y sin alto riesgo isquémico debe considerarse la monoterapia, preferentemente con el inhibidor del P2Y₁₂ (clase IIa, nivel de evidencia A). Al terminar la doble antiagregación no se suspende todo: queda un antiagregante único de por vida, que puede ser el ácido acetilsalicílico o el propio clopidogrel.

¿Cuál es el mecanismo de acción del clopidogrel?

Es una tienopiridina y, sobre todo, un profármaco: el comprimido no es activo. Se absorbe —al menos el 50 % de la dosis— y en el hígado sigue dos rutas: una mediada por esterasas, que lo hidroliza a su derivado carboxílico inactivo y da el 85 % de los metabolitos circulantes, y otra mediada por los citocromos P450, que pasa primero por el 2-oxo-clopidogrel y produce después un metabolito tiol activo, formado sobre todo por el CYP2C19 con la contribución del CYP1A2, el CYP2B6 y el CYP3A4 (ficha técnica, apartado 5.2). Ese metabolito se une de forma rápida e irreversible al receptor P2Y₁₂ de la plaqueta y bloquea la vía del ADP, con lo que la plaqueta no puede activar el receptor de la glucoproteína IIb/IIIa ni agregarse. Como la unión es irreversible, las plaquetas expuestas quedan afectadas el resto de su vida, unos 7-10 días, y la función se recupera al ritmo de la renovación plaquetaria: la agregación plaquetaria y el tiempo de sangrado vuelven a los valores basales en los 5 días siguientes a la suspensión (apartado 5.1).

¿Qué pasa si el paciente es portador de un polimorfismo del CYP2C19?

Que genera menos metabolito activo y la inhibición plaquetaria es menor. Los alelos de función reducida más frecuentes son el *2 y el *3, que reúnen la mayoría de los alelos no funcionales en metabolizadores lentos caucásicos (85 %) y asiáticos (99 %); las frecuencias publicadas de metabolizadores lentos son del 2 % en caucásicos, el 4 % en negros y el 14 % en chinos, y en ellos la exposición al metabolito activo fue un 63-71 % menor que en los metabolizadores rápidos (ficha técnica, apartado 5.2). En el metaanálisis de Mega (JAMA 2010, 9.685 pacientes), los portadores de un alelo de función reducida tuvieron más episodios cardiovasculares mayores (HR 1,55; IC 95 % 1,11-2,17) y más trombosis del stent (HR 2,67; IC 95 % 1,69-4,22) que los no portadores. En la práctica española el genotipado no es rutinario, pero la guía ESC 2024 de síndromes coronarios crónicos sí lo usa en un supuesto concreto: en el stent de alto riesgo trombótico —tronco común, bifurcación con dos stents, resultado subóptimo, trombosis previa de stent o portador conocido de los alelos CYP2C19 *2 o *3— debe considerarse prasugrel o ticagrelor en lugar de clopidogrel durante al menos el primer mes y hasta los 3-6 meses, con clase IIb y nivel de evidencia C. En el ictus isquémico menor y en el accidente isquémico transitorio hay un estudio propio: en el estudio CHANCE-2, en portadores de alelos de función reducida, el ticagrelor redujo el ictus a 90 días frente al clopidogrel (6,0 % frente a 7,6 %; HR 0,77; IC 95 % 0,64-0,94).

¿Se puede tomar clopidogrel con omeprazol?

Es la interacción más consultada y la respuesta tiene dos partes. La ficha técnica cuantifica el efecto farmacológico: con omeprazol 80 mg al día la exposición al metabolito activo baja un 45 % con la dosis de carga y un 40 % con la de mantenimiento, con una inhibición de la agregación plaquetaria un 39 % y un 21 % menor, y desaconseja como precaución el uso concomitante de omeprazol o esomeprazol. Con pantoprazol la caída es menor —un 20 % y un 14 % de exposición, y un 15 % y un 11 % de inhibición—, y la propia ficha técnica concluye que el clopidogrel puede administrarse con pantoprazol; con lansoprazol también describe una reducción menos pronunciada. La segunda parte son los resultados clínicos: el estudio COGENT, aleatorizado y controlado con placebo en 3.873 pacientes que tomaban ácido acetilsalicílico con clopidogrel, redujo los episodios digestivos con omeprazol (1,1 % frente a 2,9 % a 180 días; HR 0,34; IC 95 % 0,18-0,63) sin diferencia en los episodios cardiovasculares (4,9 % frente a 5,7 %; HR 0,99; IC 95 % 0,68-1,44), aunque se interrumpió antes de tiempo al quedarse sin financiación y sus autores señalan que no descarta una diferencia cardiovascular clínicamente relevante. La ficha técnica resume que los datos sobre las implicaciones clínicas de esta interacción han sido inconsistentes. La protección gástrica no se retira: la guía ESC 2024 de síndromes coronarios crónicos recomienda el inhibidor de la bomba de protones mientras dure el tratamiento antitrombótico combinado en el paciente con riesgo aumentado de hemorragia digestiva, con clase I y nivel de evidencia A, y fuera de esa condición debe considerarse según el riesgo digestivo individual, con clase IIa y nivel de evidencia A. Lo que se cambia es el inhibidor, no la indicación: con clopidogrel se prefiere el pantoprazol.

¿En qué se diferencia el clopidogrel del prasugrel y del ticagrelor?

En la potencia, en la rapidez y en la reversibilidad. El clopidogrel es un profármaco que necesita activación hepática, tiene un efecto más lento y más variable y bloquea el receptor de forma irreversible. El prasugrel también es un profármaco, pero su activación es más eficiente: bloquea más y más rápido, también de forma irreversible. El ticagrelor no es un profármaco, actúa directamente, se une de forma reversible y se toma cada 12 horas. En sus estudios de referencia frente al clopidogrel, el prasugrel redujo el objetivo primario (9,9 % frente a 12,1 %; HR 0,81) con más hemorragia mayor (2,4 % frente a 1,8 %; HR 1,32; IC 95 % 1,03-1,68; p=0,03), incluida la mortal (0,4 % frente a 0,1 %; p=0,002) —estudio TRITON-TIMI 38—; y el ticagrelor redujo muerte vascular, infarto o ictus (9,8 % frente a 11,7 %; HR 0,84) sin aumentar la hemorragia mayor global (11,6 % frente a 11,2 %; p=0,43), pero con más hemorragia mayor no relacionada con la cirugía de revascularización (4,5 % frente a 3,8 %; p=0,03) —estudio PLATO—. Por eso la guía ESC 2023 los prefiere en el síndrome coronario agudo, los dos con clase I y nivel de evidencia B. El clopidogrel queda para el paciente en el que aquellos no se pueden usar (clase I, nivel de evidencia C), para la edad avanzada, sobre todo con alto riesgo hemorrágico (clase IIb, nivel de evidencia B), para la fibrinólisis del infarto con elevación del ST (clase I, nivel de evidencia A), para el paciente que necesita anticoagulación oral y para la monoterapia de mantenimiento a largo plazo.

¿Hay que suspender el clopidogrel antes de una cirugía?

La ficha técnica manda suspenderlo 7 días antes de una intervención programada cuando temporalmente no se desea un efecto antiagregante (apartado 4.4). En la práctica quirúrgica y anestésica se trabaja con 5 días, y ese plazo tiene dos respaldos en la misma ficha técnica: la agregación plaquetaria y el tiempo de sangrado vuelven a los valores basales en los 5 días siguientes a la suspensión (apartado 5.1), y en el estudio CURE no hubo más hemorragias graves tras una cirugía de revascularización coronaria en quienes lo habían interrumpido más de 5 días antes, mientras que en quienes lo mantuvieron durante los 5 días previos las hemorragias graves fueron del 9,6 % frente al 6,3 % (apartado 4.8). Antes de cualquier intervención y antes de iniciar cualquier otro tratamiento, la ficha técnica pide que el paciente informe a su médico y a su odontólogo de que toma clopidogrel. La decisión difícil es la del paciente con un stent reciente, en el que suspender la doble antiagregación conlleva riesgo de trombosis: ahí conviene retrasar la cirugía si es posible, y si no lo es, decidirlo con el equipo quirúrgico y con el cardiólogo intervencionista, manteniendo el ácido acetilsalicílico siempre que el campo quirúrgico lo permita. La reintroducción se hace en cuanto la hemostasia esté asegurada.

¿Qué efectos adversos tiene el clopidogrel?

El principal es la hemorragia, y su frecuencia depende mucho de con qué se combine: en el estudio CAPRIE la incidencia de cualquier tipo de hemorragia fue del 9,3 % y la de los casos graves, similar a la del ácido acetilsalicílico; en doble antiagregación o asociado a un anticoagulante, sube. Según la tabla del apartado 4.8, son frecuentes el hematoma, la epistaxis, la hemorragia digestiva, la diarrea, el dolor abdominal, la dispepsia y los hematomas cutáneos; poco frecuentes, la hemorragia intracraneal, la cefalea, el mareo, las parestesias, la hemorragia ocular, la hematuria, la hemorragia cutánea en forma de púrpura, el exantema, el prurito, la úlcera gástrica y duodenal, la gastritis, las náuseas, los vómitos, el estreñimiento, la trombocitopenia, la leucopenia y la eosinofilia; raras, la neutropenia, incluida la grave, y la hemorragia retroperitoneal; y muy raras o de frecuencia no conocida, la púrpura trombocitopénica trombótica, la anemia aplásica, la pancitopenia, la hemofilia adquirida A, la insuficiencia hepática aguda y la hepatitis, la pancreatitis, la colitis, las reacciones cutáneas graves como la necrólisis epidérmica tóxica, el síndrome de Stevens-Johnson y la erupción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos, el síndrome de Kounis y el síndrome de insulina autoinmune con hipoglucemia grave. La hipersensibilidad cruzada con otras tienopiridinas existe y la ficha técnica pide buscarla en la anamnesis. En un paciente con sangrado digestivo bajo clopidogrel, lo primero es descartar una lesión: el fármaco no provoca la lesión, la hace sangrar.

¿Qué se hace ante un sangrado grave con clopidogrel?

No hay antídoto: la ficha técnica dice que no se ha encontrado ninguno contra la actividad farmacológica del clopidogrel, y que si se requiere una corrección rápida de la prolongación del tiempo de sangrado la transfusión de plaquetas puede revertir sus efectos (apartado 4.9). Esa es la medida específica, y se considera en la hemorragia con riesgo vital o antes de una cirugía urgente que no puede esperar, teniendo en cuenta que su rendimiento es menor si el fármaco se ha tomado en las últimas horas, porque el metabolito activo circulante bloqueará también las plaquetas transfundidas. El resto es el manejo general: suspender el fármaco, control local del sangrado, reposición de volumen, corrección de la anemia y tratamiento de la lesión sangrante. Al resolver el episodio hay que decidir cuándo reintroducir la antiagregación, que rara vez se suspende de forma definitiva si hay un stent.

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El clopidogrel es el inhibidor del receptor P2Y₁₂ con más recorrido clínico y, desde la guía ESC 2024, una alternativa de clase I al ácido acetilsalicílico como antiagregante único a largo plazo. Esta ficha práctica de 2026 resume para qué sirve, la dosis de mantenimiento de 75 mg y cuándo se da la carga de 300 o de 600 mg en cada escenario, la doble antiagregación de 21 días del accidente isquémico transitorio y del ictus isquémico menor, cuánto tiempo se mantiene la doble antiagregación tras un stent, el mecanismo de acción como profármaco que depende del CYP2C19, qué significa ser portador de un alelo de función reducida, la interacción con el omeprazol y qué inhibidor de la bomba de protones elegir, la diferencia entre antiagregante y anticoagulante, cómo manejarlo antes de una cirugía, sus efectos adversos y qué hacer ante un sangrado grave.