Bloque I · Práctica clínica
1La molécula: quién es, qué hace y por qué importa
Dentro de la familia de los antagonistas del receptor AT1 de angiotensina II (ARA-II), candesartán ocupa un lugar singular. No es un competidor ordinario de angiotensina II: es un bloqueador no competitivo o insurmontable del receptor AT1, lo que significa que una vez que se une al receptor se disocia con extrema lentitud. Este rasgo farmacológico, que lo diferencia de losartán o valsartán (antagonistas competitivos con disociación mucho más rápida), se traduce en un bloqueo más completo y sostenido incluso cuando los niveles de angiotensina II son elevados, como ocurre en la insuficiencia cardíaca o en el riñón dañado.
Sus beneficios clínicos descansan en tres pilares sólidos: reducción de eventos cardiovasculares en insuficiencia cardíaca con FEVI reducida (en el programa CHARM, una reducción del 18% en el evento combinado muerte cardiovascular u hospitalización por IC en el análisis de baja FEVI; HR 0,82; IC95% 0,74-0,90); control tensional eficaz y predecible en hipertensión con un perfil de tolerabilidad superior al de los IECA (sin tos, con angioedema muy infrecuente); y efecto antiproteinúrico dosis-dependiente relevante en nefropatía diabética.
Si ya prescribes candesartán, lo que sigue te ayudará a optimizar la titulación, a identificar al paciente que más se beneficia y a gestionar con precisión los efectos adversos. Si aún no lo has incorporado a tu práctica habitual en insuficiencia cardíaca, la evidencia del Bloque II probablemente cambiará esa situación.
Antagonista del receptor AT1 de angiotensina II (ARA-II). Profármaco de candesartán cilexetilo.
Bloqueador no competitivo (insurmontable) del receptor AT1. Bloqueo completo de angiotensina II independientemente de la vía de producción (ECA o quimasa).
Oral. Se activa por hidrólisis completa en la mucosa intestinal durante la absorción (no requiere conversión hepática).
Hipertensión: inicio 8-16 mg/día, máx. 32 mg/día. Insuficiencia cardíaca: inicio 4-8 mg/día, objetivo 32 mg/día. Dosis única diaria.
Hipertensión primaria en adultos. Hipertensión en niños/adolescentes 6-17 años. Insuficiencia cardíaca (FEVI reducida).
CHARM-Alternative, CHARM-Added, CHARM-Preserved, CHARM-Overall (2003); SCOPE (2003); Análisis HFmrEF (2018).
2Indicaciones aprobadas y perfil del candidato ideal
Las indicaciones autorizadas por la AEMPS para candesartán son las siguientes:
- Hipertensión primaria en adultos (primera línea, en monoterapia o combinación).
- Hipertensión en niños y adolescentes de 6 a menos de 18 años.
- Insuficiencia cardíaca con FEVI reducida en adultos (en monoterapia cuando los IECA no se toleran, o en combinación con IECA en pacientes seleccionados que no toleran un antagonista de la aldosterona).
| Perfil clínico | Razón principal | Ensayo de soporte |
|---|---|---|
| IC con FEVI ≤40% + intolerancia a IECA (tos, angioedema) | Alternativa directa con evidencia de clase I en guías ESC 2021 | CHARM-Alternative |
| IC con FEVI ≤40% + IECA tolerado, pero sin ARNI ni antagonista aldosterona disponible | Reducción adicional de eventos sobre la terapia convencional | CHARM-Added |
| IC con FEVI mildly reduced (HFmrEF, FEVI 40-49%) | Beneficio significativo en el análisis post-hoc CHARM (HR 0,76) | Análisis HFmrEF, CHARM (2018) |
| Hipertensión + intolerancia a IECA | Tolerabilidad óptima sin tos; efecto antihipertensivo predecible | Ficha técnica AEMPS; guías ESC 2024 |
| Hipertensión sistólica aislada en anciano | Reducción significativa de ictus en subgrupo SCOPE (RRR 42%) | SCOPE (subgrupo ISH) |
| Hipertensión + nefropatía diabética con proteinuria | Reducción dosis-dependiente de albuminuria; nefroprotección independiente de PA | Rossing et al. 2003; Diabetes Care |
El paciente que más se beneficia de candesartán de forma inmediata es el que tiene insuficiencia cardíaca con FEVI reducida (FEVI ≤40%), síntomas NYHA II-III y antecedente de tos o angioedema con un IECA previo. En este escenario, candesartán no es un segundo escalón resignado: es la alternativa de primera elección con evidencia de clase I (nivel de evidencia A) en las guías ESC 2021. La pregunta no es si poner candesartán, sino cuándo iniciar la titulación hasta 32 mg.
3Dosificación, inicio del tratamiento y técnica de administración
Hipertensión
| Fase | Dosis | Duración mínima / Comentario |
|---|---|---|
| Inicio | 8 mg/día | En pacientes normovolémicos sanos. Puede iniciarse a 16 mg en hipertensión moderada-grave sin depleción de volumen. |
| Ajuste | 16 mg/día | Si el objetivo tensional no se alcanza a las 4 semanas. |
| Dosis máxima | 32 mg/día | El incremento de 16 a 32 mg aporta una reducción tensional adicional pequeña (metaanálisis). Valorar combinación con diurético o calcioantagonista antes de escalar. |
Insuficiencia cardíaca
| Fase | Dosis | Duración mínima antes de subir |
|---|---|---|
| Inicio | 4 mg/día | Siempre 4 mg si hay hipotensión, disfunción renal, hiperkalemia o depleción de volumen. |
| Paso 1 | 8 mg/día | Mínimo 2 semanas. Verificar PA, creatinina y K+ antes de doblar. |
| Paso 2 | 16 mg/día | Mínimo 2 semanas. Control analítico a los 7-14 días del cambio. |
| Objetivo | 32 mg/día | Dosis diana del programa CHARM. Si no se tolera, la dosis más alta tolerada es aceptable. |
Instrucciones de administración
- Vía oral, una vez al día. Puede tomarse con o sin alimentos.
- Hora del día: no hay restricción, aunque la consistencia horaria facilita la adherencia. Algunos pacientes prefieren la noche para evitar la hipotensión matutina de primera dosis en IC.
- Dosis olvidada: si recuerda el mismo día, tomarla. Si ya es el día siguiente, continuar con la siguiente dosis habitual sin doblar.
Ajustes en poblaciones especiales
- Insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B): iniciar con 8 mg/día. Contraindicado en insuficiencia hepática grave.
- Insuficiencia renal grave (FGe <30 ml/min): iniciar con 4 mg y titular con cautela; monitorización frecuente de creatinina y potasio.
- Hemodiálisis: candesartán no se elimina eficazmente por diálisis. Contraindicado o evitar.
- Ancianos (>75 años): no se requiere ajuste de dosis sistemático, pero iniciar siempre a dosis bajas y titular despacio, especialmente si hay depleción de volumen.
- Niños de 6 a <18 años (hipertensión): dosificación ajustada por peso corporal; consultar ficha técnica para rangos específicos.
Al iniciar candesartán en IC, un aumento de creatinina de hasta el 30-50% sobre el valor basal (siempre que permanezca por debajo de 265 µmol/L, aproximadamente 3 mg/dL) generalmente no justifica suspender el tratamiento. Este fenómeno refleja el efecto hemodinámico esperado sobre la presión intraglomerular y suele estabilizarse en 2-4 semanas. Lo que sí justifica pausa o suspensión es un ascenso superior, la aparición de hiperpotasemia grave (>6,0 mEq/L) o la intolerancia hemodinámica.
Un error frecuente es retrasar indefinidamente la titulación porque el paciente "está bien" a 4 u 8 mg. La dosis objetivo de 32 mg es la que demostró beneficio en CHARM. Implementa un protocolo de revisión a las 2 semanas de cada ajuste: una llamada de enfermería con revisión de PA, síntomas y analítica de control es suficiente para mantener la cadencia de titulación.
4Efectos adversos y cómo gestionarlos
| Efecto adverso | Frecuencia | Contexto / Grupo de mayor riesgo |
|---|---|---|
| Hiperpotasemia | Frecuente en IC (≥1/100 y <1/10) | Riesgo mayor en ERC, DM2, combinación con MRA, IECA o AINE |
| Deterioro de función renal | Frecuente en IC; poco frecuente en hipertensión | Especial atención en depleción de volumen, estenosis arterias renales, ERC avanzada |
| Hipotensión sintomática | Frecuente en IC; poco frecuente en hipertensión | Primera dosis, cambios posturales, depleción de volumen, combinación con diuréticos |
| Mareo / cefalea | Poco frecuente | Generalmente relacionado con hipotensión |
| Tos | Rara (comparable a placebo) | Ausencia de inhibición de bradicinina: perfil superior al IECA |
| Angioedema | Muy rara | Mecanismo independiente de bradicinina. Precaución si angioedema previo por IECA |
| Angioedema intestinal | Muy rara (clase ARA-II) | Dolor abdominal + náuseas/vómitos de aparición aguda. Revisar si el cuadro es recurrente |
| Alteraciones hepáticas / hepatitis | Muy rara | Vigilar en pacientes con antecedentes de hepatopatía |
Hiperpotasemia: control analítico a los 7-14 días del inicio o de cada subida de dosis en IC. K+ 5,0-5,5 mEq/L: reducir diuréticos ahorrativos de potasio si los hay, revisar dieta, aumentar diurético de asa. K+ >5,5 mEq/L: reducir dosis de candesartán. K+ >6,0 mEq/L: suspender temporalmente hasta normalización.
Hipotensión: la hipotensión asintomática no es motivo de suspensión. Revisar diuréticos, reducir el diurético de asa si hay depleción de volumen, tomar candesartán por la noche. En IC, una PAS de 90-100 mmHg puede ser tolerable si el paciente está asintomático y la función renal es estable.
Angioedema: suspender de inmediato, tratamiento de soporte (adrenalina si es grave). Si el episodio fue por IECA, candesartán puede considerarse, pero con seguimiento estrecho las primeras semanas.
5Contraindicaciones y precauciones relevantes
Embarazo (segundo y tercer trimestre). Los ARA-II son teratógenos documentados: causan oligohidramnios, hipoplasia pulmonar, hipoplasia craneal, hipotensión y muerte fetal. La AEMPS indica que el tratamiento debe interrumpirse en cuanto se confirme el embarazo.
Hipersensibilidad a candesartán o a cualquier excipiente.
Combinación con aliskiren en pacientes con diabetes mellitus o con insuficiencia renal (FGe <60 ml/min/1,73 m²).
Insuficiencia hepática grave y colestasis.
Precauciones clínicamente relevantes:
- Estenosis de arteria renal: bilateral o unilateral en riñón único funcional. Riesgo de deterioro grave y agudo de función renal. Contraindicación práctica.
- Embarazo en primer trimestre y planificación de gestación: cambiar a un antihipertensivo con perfil seguro probado antes de la concepción.
- Lactancia: se desconoce si se excreta en leche materna; no recomendado.
- Hiperpotasemia preexistente (>5,0 mEq/L): corregir antes de iniciar, especialmente en IC donde el riesgo de hiperpotasemia es frecuente.
- Hipotensión de volumen: corregir depleción antes de iniciar o iniciar con 4 mg.
- Combinación con IECA o aliskiren fuera de las excepciones: el bloqueo dual del SRAA en hipertensión y nefropatía diabética no aporta beneficio adicional y aumenta el riesgo de hiperpotasemia, hipotensión e insuficiencia renal (datos de ONTARGET).
- AINE: reducen el efecto antihipertensivo y aumentan el riesgo de deterioro renal. Evitar combinación crónica; si es imprescindible, monitorización estrecha de función renal y PA.
- Litio: los ARA-II aumentan los niveles plasmáticos de litio. Monitorizar litemia si se usa la combinación.
En toda mujer en edad fértil que inicias con candesartán, es imprescindible informar del riesgo teratógeno y asegurarte de que usa anticoncepción efectiva. En las revisiones periódicas, recuerda preguntar activamente por planificación de embarazo. La AEMPS establece que ante deseo gestacional, el cambio a una alternativa segura debe hacerse antes de la concepción, no después.
6Combinaciones farmacológicas y perspectivas por especialidad
Candesartán + diurético tiazídico
La combinación con hidroclorotiazida está disponible en formulación de dosis fija (candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida) y es una de las más utilizadas en hipertensión. El diurético activa el SRAA, lo que potencia el efecto bloqueador de candesartán; a su vez, candesartán contrarresta la hipopotasemia inducida por la tiazida. El efecto antihipertensivo combinado supera ampliamente la monoterapia con cualquiera de los dos componentes. Las guías ESC 2024 recomiendan las combinaciones en comprimido único para mejorar la adherencia.
Candesartán + calcioantagonista
Otra de las combinaciones preferidas en guías ESC 2024 para hipertensión. Excelente complementariedad: el calcioantagonista reduce la resistencia periférica y la precarga, mientras candesartán bloquea la activación compensatoria del SRAA. Sin riesgo de hiperpotasemia ni deterioro renal aditivos. Combinación de elección en hipertensión con proteinuria o en ancianos con hipertensión sistólica aislada.
Candesartán + betabloqueante (contexto IC)
En la insuficiencia cardíaca, la combinación candesartán más betabloqueante es estándar: ambos actúan sobre mecanismos diferentes de progresión del remodelado ventricular. En el ensayo CHARM-Added, el beneficio de candesartán fue consistente en todos los subgrupos, incluyendo los pacientes que ya recibían betabloqueantes. La titulación debe ser secuencial y cuidadosa para evitar hipotensión.
Candesartán + antagonista de la aldosterona (MRA)
La combinación triple (IECA o ARA-II, betabloqueante y MRA) es el estándar de tratamiento en HFrEF en las guías actuales. Candesartán puede sustituir al IECA en esta triple terapia cuando el IECA no se tolera. La combinación ARA-II más MRA requiere vigilancia estricta de potasio y función renal, especialmente en ERC, dado el riesgo de hiperpotasemia acumulada.
Candesartán y el lugar del ARNI en la práctica actual
Las guías ESC 2021 establecen que en pacientes con HFrEF que permanecen sintomáticos (NYHA II-III) a pesar de tratamiento optimizado con IECA (o ARA-II), betabloqueante y MRA, la transición a sacubitril/valsartan (ARNI) es una indicación clase I (nivel de evidencia B). Esto significa que candesartán en IC no es un destino final, sino un escalón terapéutico: su misión es proporcionar el bloqueo del SRAA mientras se optimiza el tratamiento global y, si el paciente es candidato, se prepara la transición al ARNI. En la práctica, candesartán sigue siendo imprescindible en dos situaciones: cuando el ARNI no está disponible o no se tolera, y como puente o alternativa en pacientes con hipotensión que impide el inicio del ARNI.
Perspectiva del cardiólogo de insuficiencia cardíaca
La clave en IC es la titulación hasta la dosis máxima tolerada antes de plantear el cambio a ARNI. Un paciente a 4 mg de candesartán sin haberse intentado la optimización a 32 mg no está en tratamiento óptimo. El cardiólogo debe implementar programas estructurados de titulación con revisión analítica frecuente, y no diferir el escalado por miedo a efectos adversos manejables.
Perspectiva del nefrólogo
En nefropatía diabética con proteinuria, candesartán a 16 mg/día reduce la albuminuria en aproximadamente un 59% respecto al placebo en ensayos de cruce. Este efecto es, en parte, independiente de la reducción adicional de PA, lo que sugiere un efecto intrarrenal directo sobre la presión de filtración. El nefrólogo debe recordar que la eficacia antiproteinúrica aumenta con la dosis (16 mg supera a 8 mg), aunque en ERC avanzada la titulación debe hacerse con especial cautela.
Perspectiva del internista / médico de familia
En el contexto de la hipertensión del paciente polimedicado, candesartán ofrece la ventaja de la dosis única diaria, la ausencia de tos (que mejora la adherencia respecto a los IECA) y el escaso potencial de interacciones mediadas por el citocromo P450. La principal tarea del internista es garantizar la monitorización de función renal y potasio a los 15-30 días del inicio y ante cualquier cambio de dosis, especialmente en pacientes con ERC o que toman diuréticos ahorradores de potasio de forma concomitante.
El análisis económico prespecificado del programa CHARM en Italia demostró que, en los subgrupos CHARM-Alternative y CHARM-Added, la adición de candesartán al tratamiento estándar resultó en ahorros de costes o en un coste adicional pequeño, en función del ensayo. La reducción de hospitalizaciones por IC (el evento más costoso) compensó en gran medida el coste del tratamiento farmacológico, estableciendo a candesartán como una intervención coste-efectiva en HFrEF con IECA o como alternativa cuando el IECA no se tolera.
Bloque II · Farmacología y evidencia
7Efectos más allá del bloqueo tensional: perfil cardiometabólico y renal
El bloqueo del receptor AT1 por candesartán genera una constelación de efectos que van mucho más allá de la vasodilatación y la reducción de la presión arterial. La angiotensina II, al actuar sobre el receptor AT1, promueve inflamación vascular, fibrosis miocárdica, disfunción endotelial, resistencia a la insulina, apoptosis cardiomiocitaria y proliferación mesangial renal. Bloquear este receptor de forma sostenida revierte o atenúa todos estos procesos.
| Factor / Sistema | Efecto de candesartán | Fuente / Magnitud estimada |
|---|---|---|
| Remodelado ventricular izquierdo | Reducción del volumen telesistólico y telediastólico en HFrEF | CHARM; análisis ecocardiográficos del programa |
| Presión intraglomerular | Reducción de la hiperfiltración; efecto antiproteinúrico dosis-dependiente | Rossing et al. 2003; reducción albuminuria ~59% con 16 mg |
| Fibrosis miocárdica y renal | Atenuación de la síntesis de colágeno mediada por angiotensina II | Datos preclínicos y análisis de subestudios CHARM |
| Inflamación vascular | Reducción de marcadores proinflamatorios (IL-6, TNF-α) por inhibición del NF-κB dependiente de AT1 | Datos preclínicos y observacionales |
| Sensibilidad a la insulina | Los ARA-II mejoran modestamente la sensibilidad periférica a la insulina; menor incidencia de DM2 de nueva aparición vs betabloqueantes y tiazidas | Metaanálisis ARA-II clase; subestudios CHARM |
| Ácido úrico | Efecto neutro (a diferencia de losartán, que tiene acción uricosúrica propia); no eleva el ácido úrico como tiazidas | Comparaciones de clase ARB |
| Remodelado auricular / Fibrilación auricular | Reducción potencial de la recurrencia de FA tras cardioversión por antagonismo de la angiotensina II en el remodelado auricular | Ensayo CAPRAF (candesartán en FA recurrente tras cardioversión) |
En el ensayo cruzado de Rossing et al. (2003) en 23 pacientes con DM2 e hipertensión y nefropatía, la dosis de 16 mg/día de candesartán redujo la albuminuria en un 59% (IC95% 52-65%) frente al placebo, con una diferencia de PA ambulatoria de solo 5/3 mmHg respecto al placebo. Este hallazgo demuestra un efecto renoprotector en gran medida independiente del efecto tensional, mediado directamente por la reducción de la presión de filtración glomerular.
8Mecanismo de acción en profundidad: por qué candesartan va más allá de otros ARA-II
Candesartán se administra como el profármaco candesartán cilexetilo, un éster con escasa actividad intrínseca. Durante la absorción intestinal, las esterasas de la mucosa hidrolizan completamente el éster cilexetilo, liberando el principio activo candesartán con una biodisponibilidad oral de aproximadamente el 40%, alta y constante entre sujetos. Este proceso no depende del metabolismo hepático de primer paso, lo que confiere una predictibilidad farmacocinética que los profármacos de activación hepática no garantizan.
Una vez en circulación, candesartán se une al receptor AT1 con una afinidad más de 10.000 veces mayor que por el receptor AT2. Aquí reside su rasgo diferencial: el bloqueo es no competitivo o insurmontable. La disociación del receptor AT1 es extremadamente lenta, de modo que aunque se generen picos elevados de angiotensina II (como en la IC descompensada), el receptor permanece bloqueado. En contraste, losartán y valsartán son antagonistas competitivos: concentraciones altas de angiotensina II pueden desplazarlos del receptor, reduciendo el bloqueo funcional precisamente cuando más se necesita.
Imagina la consulta de IC de un paciente que lleva semanas con retención de líquidos y activación máxima del SRAA. Sus niveles de angiotensina II son varias veces mayores de lo normal. Un ARA-II competitivo verá reducida su eficacia en ese momento por simple competición. Candesartán, ligado irreversiblemente al AT1, mantiene el bloqueo incluso en ese contexto de activación neurohormonal extrema. Este es uno de los argumentos farmacodinámicos que justifican su papel de primer escalón entre los ARA-II en insuficiencia cardíaca.
Desde el punto de vista fisiopatológico, el bloqueo del receptor AT1 interrumpe dos cascadas clave en la IC: la vasoconstricción sistémica y pulmonar (que aumenta la poscarga ventricular) y la retención de sodio mediada por aldosterona (que incrementa la precarga). Al mismo tiempo, la angiotensina II que ya no puede unirse al AT1 queda disponible para actuar sobre el AT2, cuyos efectos son predominantemente vasodilatadores, antiproliferativos y proapoptóticos en células musculares lisas vasculares. Esta estimulación "compensatoria" del AT2 puede contribuir, de forma modesta, a los efectos beneficiosos del bloqueo AT1.
En cuanto al perfil de eliminación, candesartán tiene una vida media de aproximadamente 9 horas, suficiente para una dosificación diaria única con cobertura de las 24 horas. Se elimina principalmente sin cambios en orina y bilis mediante filtración glomerular y secreción tubular activa, con una pequeña fracción metabolizada por CYP2C9 a un metabolito inactivo. No hay inhibición significativa ni inducción del sistema CYP450, lo que explica su bajo perfil de interacciones farmacológicas.
9Ensayo CHARM-Alternative: candesartán cuando el IECA no se tolera
Diseño y población
CHARM-Alternative fue un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, realizado en 618 centros de 26 países. Se incluyeron 2.028 pacientes con IC sintomática (NYHA II-IV), FEVI ≤40% e intolerancia documentada a un IECA (en el 72% de los casos por tos, en el 13% por hipotensión sintomática y en el 12% por disfunción renal). Los pacientes fueron asignados a candesartán (titulado de 4-8 mg/día hasta un objetivo de 32 mg/día) o placebo, con un seguimiento mínimo de 2 años (mediana: 33,7 meses).
Resultados principales
Endpoint primario (muerte cardiovascular u hospitalización por IC): 334/1.013 (33%) en el grupo candesartán frente a 406/1.015 (40%) en el grupo placebo. HR 0,77 (IC95% 0,67-0,89; p=0,0004). HR ajustado por covariables: 0,70 (IC95% 0,60-0,81; p<0,0001).
Cada componente del endpoint primario se redujo individualmente: las hospitalizaciones por IC (HR 0,68; p<0,0001) y la mortalidad cardiovascular (HR 0,85; p=0,072, no significativa de forma aislada). El endpoint secundario compuesto de muerte CV, hospitalización por IC o infarto de miocardio también fue significativamente menor (HR 0,78; p=0,0007). La tasa de abandono del fármaco del estudio fue similar entre candesartán (30%) y placebo (29%).
Implicación clínica práctica
CHARM-Alternative establece sin ambigüedad que candesartán es el tratamiento de elección en IC con FEVI reducida cuando el IECA no se tolera. La magnitud del beneficio, una reducción del 23% en el riesgo relativo del endpoint primario, es de relevancia clínica indiscutible. Además, el estudio confirma que la tos, que motivó la intolerancia en el 72% de los casos, no reaparece con candesartán en prácticamente ningún paciente.
10Ensayo CHARM-Added: candesartán sobre el IECA
Diseño y población
CHARM-Added incluyó 2.548 pacientes con IC sintomática (NYHA II-IV) y FEVI ≤40% que ya estaban en tratamiento con un IECA. Los pacientes fueron aleatorizados a candesartán (titulado hasta 32 mg/día) o placebo, con una mediana de seguimiento de 41 meses. Se permitió el uso de betabloqueantes y aldosterona antagonistas a discreción del investigador, lo que refleja bien la práctica habitual de la época.
Resultados principales
Endpoint primario (muerte cardiovascular u hospitalización por IC): 483/1.276 (38%) en el grupo candesartán frente a 538/1.272 (42%) en el grupo placebo. HR 0,85 (IC95% 0,75-0,96; p=0,011). El beneficio fue consistente en todos los subgrupos predefinidos, incluidos los pacientes con tratamiento concomitante con betabloqueantes. Candesartán redujo significativamente cada componente del endpoint primario, así como el número total de hospitalizaciones por IC.
Implicación clínica práctica
CHARM-Added demuestra que añadir candesartán a un IECA en HFrEF reduce eventos adicionales. Sin embargo, la práctica actual ha evolucionado: con la llegada del ARNI (sacubitril/valsartan), la transición del IECA o ARA-II al ARNI es la estrategia recomendada en pacientes sintomáticos. La combinación IECA + ARA-II queda como opción de segunda línea en pacientes que no toleran los antagonistas de la aldosterona y no son candidatos al ARNI, con monitorización estrecha de función renal y potasio.
11Ensayo CHARM-Preserved: candesartán en IC con FEVI conservada
Diseño y población
CHARM-Preserved evaluó a 3.023 pacientes con IC sintomática (NYHA II-IV) y FEVI >40%, que no estaban recibiendo un IECA. Se aleatorizaron a candesartán (hasta 32 mg/día) o placebo, con una mediana de seguimiento de 36,6 meses. Este fue el primer gran ensayo aleatorizado controlado en HFpEF, un área con notable escasez de evidencia hasta entonces.
Resultados principales
Endpoint primario (muerte cardiovascular u hospitalización por IC): 333/1.514 (22%) candesartán frente a 366/1.509 (24%) placebo. HR 0,89 (IC95% 0,77-1,03; p=0,118). El resultado fue formalmente negativo para el endpoint combinado. Sin embargo, el número de pacientes hospitalizados por IC fue significativamente menor en el grupo candesartán (230 vs 279; p=0,017). La mortalidad cardiovascular fue idéntica entre grupos.
Implicación clínica práctica
CHARM-Preserved no alcanzó su endpoint primario, pero la señal de reducción de hospitalizaciones por IC es clínicamente relevante. Un análisis post-hoc del espectro continuo de FEVI en todos los ensayos CHARM mostró que el beneficio de candesartán se extiende de forma significativa hasta FEVI claramente superiores al 50%, especialmente para reducir hospitalizaciones recurrentes. En la actualidad, las guías ESC no otorgan a ningún fármaco una recomendación fuerte en HFpEF; candesartán puede considerarse una opción en este grupo cuando hay hipertensión concomitante.
12CHARM-Overall, análisis de baja FEVI y perspectiva del espectro de FEVI
CHARM-Overall: el análisis integrado de 7.601 pacientes
El análisis conjunto de los tres ensayos CHARM incluyó a 7.601 pacientes con IC sintomática a través de todo el espectro de FEVI, con una mediana de seguimiento de 37,7 meses. El endpoint primario del programa conjunto era la mortalidad por todas las causas.
Mortalidad por todas las causas: 886/3.803 (23%) en el grupo candesartán frente a 945/3.796 (25%) en el grupo placebo. HR no ajustado: 0,91 (IC95% 0,83-1,00; p=0,055). HR ajustado por covariables: 0,90 (IC95% 0,82-0,99; p=0,032). El programa CHARM demostró una reducción significativa de muertes cardiovasculares y hospitalizaciones por IC de forma global.
Análisis de baja FEVI combinado (CHARM-Alternative + CHARM-Added)
El análisis prespecificado de los 4.576 pacientes con FEVI ≤40% de los dos ensayos de FEVI reducida ofreció el resultado más contundente del programa:
Endpoint primario combinado (muerte CV u hospitalización por IC): 817/2.289 (35,7%) en el grupo candesartán frente a 944/2.287 (41,3%) en el grupo placebo. HR 0,82 (IC95% 0,74-0,90; p<0,001). Una reducción del 18% en el riesgo relativo en una población de HFrEF con tratamiento de fondo que incluía IECA y betabloqueantes en la mayoría de los casos.
Candesartán en HFmrEF (análisis 2018)
Un análisis post-hoc de los datos CHARM categorizó a los pacientes según la definición actual de IC con FEVI mildly reduced (HFmrEF: FEVI 40-49%) e IC con FEVI preservada (HFpEF: FEVI ≥50%). Los 1.322 pacientes con HFmrEF mostraron características intermedias entre HFrEF y HFpEF.
Para el endpoint primario (muerte CV u hospitalización por IC): tasa de incidencia 9,7 frente a 12,7 por 100 pacientes-año en candesartán vs control. HR 0,76 (IC95% 0,61-0,96; p=0,02). Para hospitalizaciones recurrentes por IC: IRR 0,48 (IC95% 0,33-0,70; p<0,001). El beneficio fue comparable al observado en HFrEF y significativamente mayor que en HFpEF, apuntando a que el rango de FEVI 40-49% es, en realidad, el que más se acerca clínicamente al HFrEF.
13Ensayo SCOPE: candesartán en el anciano hipertenso y prevención del ictus
Diseño y población
El estudio SCOPE (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly) fue el primer gran ensayo que evaluó un ARA-II en una población de hipertensos ancianos. Se incluyeron 4.964 pacientes de 70 a 89 años con hipertensión leve a moderada (PA sistólica 160-179 mmHg o diastólica 90-99 mmHg, sin tratamiento previo o con tratamiento de monoterapia tolerable). Los pacientes fueron asignados a candesartán (titulado hasta 16 mg/día) o placebo, con la posibilidad de añadir tratamiento abierto adicional (mayoritariamente diuréticos tiazídicos) si la PA no se controlaba. El endpoint primario fue la aparición de eventos cardiovasculares mayores (muerte CV, IAM no fatal o ictus no fatal).
Resultados principales del SCOPE general
El estudio SCOPE completo mostró una reducción del 11% en el riesgo de eventos cardiovasculares mayores con candesartán (242/2.477 vs 268/2.460), diferencia que no alcanzó significación estadística, en parte porque la proporción de pacientes del grupo placebo que recibió tratamiento antihipertensivo abierto fue elevada (84%), reduciendo la diferencia de PA entre grupos a apenas 3/1 mmHg.
Subgrupo ISH: ictus en el anciano con hipertensión sistólica aislada
El subgrupo prespecificado de pacientes con hipertensión sistólica aislada (HSA: PAS >160 mmHg y PAD <90 mmHg; n=1.518) mostró resultados destacables. Con una diferencia de PA entre grupos de tan solo 2/1 mmHg, el grupo candesartán presentó 20 ictus fatales/no fatales (7,2/1.000 pacientes-año) frente a 35 en el grupo control (12,5/1.000 pacientes-año). RR 0,58 (IC95% 0,33-1,00; p=0,050). Una reducción del riesgo relativo del 42% que sugiere efectos protectores del bloqueo AT1 más allá de la reducción tensional pura.
Implicación clínica práctica
El SCOPE posiciona a candesartán como una opción sólida en el anciano con HSA, especialmente cuando hay intolerancia a IECA o en combinación con diuréticos tiazídicos. La posible protección cerebrovascular independiente de la PA, sugerida por la magnitud del beneficio en el ictus con diferencias mínimas de presión, es consistente con los efectos pleiotrópicos del bloqueo AT1 sobre el remodelado vascular cerebral y la reactividad de las arterias cerebrales.
Tabla resumen: candesartán en cifras
| Aspecto | Dato clave | Fuente |
|---|---|---|
| Mecanismo principal | Antagonista no competitivo (insurmontable) del receptor AT1 de angiotensina II. Profármaco activado en la mucosa intestinal. | Ficha técnica AEMPS; Morsing y Abrahamsson 1999 |
| Biodisponibilidad / Vida media | ~40% (constante, sin efecto de primer paso hepático relevante). Vida media: ~9 horas. Sin acumulación. | Ficha técnica AEMPS |
| Dosis en hipertensión | Inicio: 8-16 mg/día. Máxima: 32 mg/día. Una sola toma diaria. | AEMPS |
| Dosis en IC | Inicio: 4 mg/día. Objetivo: 32 mg/día. Titulación cada 2 semanas con control analítico. | CHARM; AEMPS |
| Eficacia HFrEF (análisis conjunto) | Reducción del 18% en muerte CV u hospitalización por IC. HR 0,82 (IC95% 0,74-0,90; p<0,001). | Young et al. 2004, Circulation (CHARM low LVEF) |
| Eficacia HFrEF (IECA intolerance) | HR 0,77 (IC95% 0,67-0,89; p=0,0004) para muerte CV u hospitalización por IC. | CHARM-Alternative (Granger 2003, Lancet) |
| Eficacia HFrEF (sobre IECA) | HR 0,85 (IC95% 0,75-0,96; p=0,011) para muerte CV u hospitalización por IC. | CHARM-Added (McMurray 2003, Lancet) |
| Eficacia HFmrEF | HR 0,76 (IC95% 0,61-0,96; p=0,02). Beneficio similar al HFrEF. | Jhund et al. 2018, PMID 29431256 |
| Eficacia en HFpEF | HR 0,89 (no significativo). Reducción de hospitalizaciones sí significativa (p=0,017). | CHARM-Preserved (Yusuf 2003, Lancet) |
| Eficacia en ISH anciano | Reducción del 42% en ictus (RR 0,58; p=0,050) pese a diferencia de PA de solo 2 mmHg. | SCOPE ISH (Skoog 2004, JACC) |
| Efectos adversos principales | Hiperpotasemia, deterioro de función renal e hipotensión (frecuentes en IC). Tos: excepcional. Angioedema: muy raro. | CHARM; ficha técnica AEMPS |
| Contraindicaciones absolutas | Embarazo (2.º-3.er trimestre), hipersensibilidad, aliskiren + DM o ERC, hepatopatía grave. | AEMPS |
Preguntas frecuentes sobre candesartán
Candesartán se distingue del resto de ARA-II por ser un antagonista no competitivo (insurmontable) del receptor AT1: una vez unido, se disocia muy lentamente, lo que prolonga su bloqueo incluso en situaciones de activación intensa del SRAA. Losartán y valsartán son antagonistas competitivos, con disociación más rápida. Además, candesartán se administra como profármaco (candesartán cilexetilo) que se activa por completo durante la absorción intestinal, alcanzando una biodisponibilidad del ~40% con gran consistencia. Su vida media de unas 9 horas y su linealidad farmacocinética permiten una dosificación única diaria y predecible. En términos de evidencia en insuficiencia cardíaca, es el único ARA-II con tres ensayos aleatorizados controlados en el programa CHARM (más de 7.600 pacientes), que respaldan su uso tanto en FEVI reducida como mildly reduced.
Después de una dosis única de candesartán cilexetilo, el inicio del efecto antihipertensivo suele observarse en las primeras 2 horas. Con tratamiento continuado, la reducción máxima para cualquier dosis se alcanza generalmente dentro de las cuatro semanas y se mantiene a largo plazo sin fenómeno de tolerancia ni efecto rebote al retirar el fármaco. Un aspecto relevante es que el paso de 16 a 32 mg/día produce un beneficio tensional adicional pequeño según los metaanálisis disponibles, pero en insuficiencia cardíaca la dosis objetivo de 32 mg sí se asocia con el beneficio clínico demostrado en CHARM. Por tanto, en hipertensión, si 16 mg son suficientes para alcanzar el objetivo tensional, no es necesario escalar; en insuficiencia cardíaca, el objetivo es llegar a 32 mg según tolerancia.
En el contexto de la insuficiencia cardíaca con FEVI reducida (HFrEF), la guía ESC 2021 recoge que la combinación IECA + ARA-II puede considerarse (clase IIb) en pacientes que no toleran los antagonistas de la aldosterona. El ensayo CHARM-Added demostró que añadir candesartán a un IECA reducía el evento combinado de muerte cardiovascular u hospitalización por IC en un 15% adicional (HR 0,85; IC95% 0,75-0,96; p=0,011). Sin embargo, la combinación se asocia a mayor riesgo de hiperpotasemia e insuficiencia renal y requiere monitorización estrecha. En la práctica actual, la prioridad en HFrEF es escalar a sacubitril/valsartan (ARNI) si el paciente permanece sintomático: candesartán queda como opción cuando el IECA no se tolera o cuando el ARNI tampoco es viable y el antagonista de la aldosterona está contraindicado.
En insuficiencia cardíaca, la dosis inicial recomendada es 4 mg una vez al día. En pacientes con hipotensión, insuficiencia renal o que también reciben diuréticos de asa a dosis altas, conviene mantener 4 mg durante más tiempo antes de doblar. La dosis objetivo es 32 mg una vez al día. La titulación debe realizarse doblando la dosis no antes de cada dos semanas, siempre que la presión arterial, la función renal y los electrolitos sean aceptables. Es obligatorio monitorizar creatinina y potasio a las 1-2 semanas de cada ajuste. En pacientes hospitalizados por descompensación, el inicio puede hacerse antes del alta, con revisión ambulatoria en las primeras dos semanas. Tolerar la dosis máxima no siempre es posible: la dosis más alta tolerada tiene eficacia clínica significativa.
Candesartán puede prescribirse en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC), aunque con precauciones importantes. En ERC moderada (FGe 30-60 ml/min/1,73 m²), no se requiere ajuste de dosis pero sí monitorización regular de creatinina y potasio. En ERC grave (FGe <30 ml/min/1,73 m²), la farmacocinética del fármaco se altera: el área bajo la curva y la concentración máxima se duplican aproximadamente, por lo que conviene iniciar con 4 mg y titular con cautela. En pacientes en hemodiálisis o con estenosis bilateral de arterias renales, el fármaco está contraindicado o debe evitarse. Desde el punto de vista nefrológico, candesartán reduce la proteinuria de forma dosis-dependiente y ofrece nefroprotección en nefropatía diabética, con un beneficio antiproteinúrico en parte independiente de la reducción tensional.
Los IECA producen tos seca en un 10-15% de los pacientes (y hasta en un 30-40% en ciertas poblaciones de origen asiático) por acumulación de bradicinina. Candesartán no inhibe la ECA ni bloquea la degradación de bradicinina, por lo que la tos es prácticamente inexistente con este fármaco. En el ensayo CHARM-Alternative, el 72% de los pacientes incluidos habían presentado tos con IECA, y la tolerabilidad de candesartán fue comparable al placebo. En cuanto al angioedema: los ARA-II no causan angioedema por el mismo mecanismo que los IECA. Pueden producirlo raramente por vía independiente de la bradicinina. La mayoría de pacientes con angioedema previo por IECA toleran candesartán sin problemas, aunque la ficha técnica recomienda precaución y seguimiento cuidadoso en este grupo.
Referencias bibliográficas principales
- Granger CB, McMurray JJ, Yusuf S, et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function intolerant to angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Alternative trial. Lancet. 2003;362(9386):772-776. CHARM-ALTERNATIVE
- McMurray JJ, Östergren J, Swedberg K, et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function taking angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Added trial. Lancet. 2003;362(9386):767-771. CHARM-ADDED
- Yusuf S, Pfeffer MA, Swedberg K, et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fraction: the CHARM-Preserved Trial. Lancet. 2003;362(9386):777-781. CHARM-PRESERVED
- Pfeffer MA, Swedberg K, Granger CB, et al. Effects of candesartan on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure: the CHARM-Overall programme. Lancet. 2003;362(9386):759-766. CHARM-OVERALL
- Young JB, Dunlap ME, Pfeffer MA, et al. Mortality and morbidity reduction with candesartan in patients with chronic heart failure and left ventricular systolic dysfunction: results of the CHARM low-left ventricular ejection fraction trials. Circulation. 2004;110(17):2618-2626. CHARM LOW LVEF (análisis combinado)
- Jhund PS, Claggett B, Voors AA, et al. Heart failure with mid-range ejection fraction in CHARM: characteristics, outcomes and effect of candesartan across the entire ejection fraction spectrum. Eur J Heart Fail. 2018;20(8):1230-1239. CHARM HFmrEF
- Lithell H, Hansson L, Skoog I, et al. The Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE): principal results of a randomized double-blind intervention trial. J Hypertens. 2003;21(5):875-886. SCOPE
- Skoog I, Lithell H, Hansson L, et al. Stroke prevention with the angiotensin II type 1-receptor blocker candesartan in elderly patients with isolated systolic hypertension: The Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE). J Am Coll Cardiol. 2004;44(6):1175-1180. SCOPE (subgrupo ISH)
- Rossing K, Christensen PK, Andersen S, et al. Optimal dose of candesartan for renoprotection in type 2 diabetic patients with nephropathy: a double-blind randomized cross-over study. Diabetes Care. 2003;26(1):150-155.
- Morsing P. Candesartan: a new-generation angiotensin II AT1 receptor blocker: pharmacology, antihypertensive efficacy, renal function, and renoprotection. J Am Soc Nephrol. 1999;10 Suppl 11:S248-S254.
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- Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Centro de Información online de Medicamentos (CIMA). Ficha técnica de candesartán cilexetilo. Consultado mayo 2025. Disponible en: cima.aemps.es
