Warfarina: para qué sirve, mecanismo de acción, dosis, INR objetivo, interacciones y acenocumarol (2026)

Bloque I · Práctica clínica

1 La molécula: grupo farmacológico, mecanismo y lugar que ocupa hoy

La warfarina, conocida internacionalmente como warfarin, es un antagonista de la vitamina K de administración oral que inhibe la síntesis hepática de los factores de coagulación vitamina-K dependientes (II, VII, IX y X) y de las proteínas anticoagulantes C, S y Z. Comercializada desde 1954, fue durante décadas el único anticoagulante oral disponible. La llegada de los anticoagulantes orales de acción directa a partir de 2010 cambió la anticoagulación: dosis fija, sin monitorización rutinaria y menos hemorragia intracraneal. La warfarina sigue en uso porque hay situaciones concretas en las que ninguno de ellos la sustituye.

El núcleo de su eficacia es la capacidad de reducir eventos tromboembólicos en un espectro amplio de indicaciones: reduce la tasa de ictus en la fibrilación auricular un 64 % (IC 95 %, 49-74 %) frente al control, según el metaanálisis de Hart, que reúne 29 estudios y 28.044 participantes y del que esa cifra sale de los 6 estudios con 2.900 participantes que compararon warfarina a dosis ajustada con control; es la misma cifra que recoge el informe de posicionamiento terapéutico IPT-230/V5/08022024 de la AEMPS. Mantiene también su lugar en portadores de válvulas cardiacas mecánicas, donde el estudio RE-ALIGN comparó dabigatrán con warfarina y se detuvo antes de lo previsto por un exceso de eventos tromboembólicos y hemorrágicos con el anticoagulante directo. Lo que limita su uso es la variabilidad interindividual de la dosis, las interacciones farmacológicas y dietéticas, y la necesidad de controles periódicos de INR.

El ajuste de dosis, la selección de candidatos con la escala SAMe-TT₂R₂, el manejo del INR fuera de rango y del sangrado, y la posición de la warfarina frente a los anticoagulantes de acción directa en la prótesis valvular mecánica y en el paciente frágil se desarrollan en los apartados siguientes, con lo que midieron los estudios RE-ALIGN y FRAIL-AF.

2 Indicaciones aprobadas y perfil del candidato ideal

La ficha técnica de warfarina en España recoge tres grandes indicaciones: la profilaxis y el tratamiento de las trombosis venosas y del embolismo pulmonar; la profilaxis y el tratamiento de las complicaciones tromboembólicas asociadas a la fibrilación auricular y a la sustitución de válvulas cardiacas; y, tras un infarto de miocardio, la reducción del riesgo de muerte por infarto de miocardio recurrente y por episodios tromboembólicos como el ictus o la embolización sistémica.

En la práctica actual, el uso de la warfarina se ha reducido con la llegada de los anticoagulantes orales de acción directa. La guía ESC 2024 los prefiere a los antagonistas de la vitamina K en la fibrilación auricular no valvular, con clase I y nivel de evidencia A, por su menor riesgo de hemorragia intracraneal y porque no necesitan monitorización rutinaria. Quedan, sin embargo, situaciones en las que la warfarina es la única opción oral, o en las que las guías y el informe de posicionamiento terapéutico de la AEMPS la sitúan por delante:

3 Dosificación, inicio del tratamiento y monitorización del INR

Escalada y ajuste de dosis

Objetivos de INR según indicación

Administración y dosis olvidada

La warfarina se toma una vez al día, a la misma hora. Es la práctica habitual, no una pauta de la ficha técnica, que deja la dosis y el intervalo ajustados a la respuesta del paciente. Por el mismo motivo, tomarla por la tarde —lo que permite ajustar la dosis el mismo día en que llega el resultado de un INR extraído por la mañana— es una costumbre de organización de los controles. No es necesario tomarla con comida; lo importante es la consistencia horaria. Si el paciente olvida una dosis, la ficha técnica indica tomarla tan pronto como sea posible dentro del mismo día. Si ya ha pasado al día siguiente, no se recupera la dosis olvidada: se toma con normalidad la que corresponde a ese día y se sigue con la pauta. La ficha técnica prohíbe doblar la dosis diaria para compensar la olvidada y pide que el paciente consulte a su médico.

El tiempo en rango terapéutico como indicador de calidad

El tiempo en rango terapéutico, calculado por el método de interpolación lineal de Rosendaal, es el indicador de calidad con el que la guía ESC 2024 mide el tratamiento con un antagonista de la vitamina K. Un tiempo en rango terapéutico del 70 % o más es el estándar de buen control. La guía ESC 2024 indica que debe considerarse mantenerlo por encima del 70 %, con controles de INR a la frecuencia adecuada y con educación y consejo en la consulta, con clase IIa y nivel de evidencia A; y con un tiempo en rango por debajo del 70 % recomienda cambiar a un anticoagulante de acción directa en quien sea elegible, para prevenir el tromboembolismo y la hemorragia intracraneal, con clase I y nivel de evidencia B. El umbral de decisión de esa guía es el 70 %, y no otro valor. El informe de posicionamiento terapéutico IPT-230/V5/08022024 de la AEMPS añade el criterio para la consulta en la que no se dispone del método de Rosendaal, que es la mayoría: entonces el control se considera subóptimo cuando el porcentaje de valores de INR dentro del rango terapéutico —tiempo en rango directo— es inferior al 60 %. En los dos supuestos el periodo que se valora es de al menos los últimos 6 meses, excluyendo los INR del primer mes si hubo ajuste inicial de dosis y los periodos de cambio de pauta por intervenciones quirúrgicas, dentales u otros procedimientos invasivos.

Cuánto dura el tratamiento en la tromboembolia venosa

La ficha técnica no fija plazos: dice que la duración se individualiza en cada paciente y que la anticoagulación se continúa hasta que haya pasado el peligro de trombosis y de embolia. Los plazos los gradúa la guía AHA/ACC 2026 de embolia pulmonar, a través de la guía interactiva de tromboembolia pulmonar de CardioTeca, según el desencadenante. Con un factor mayor transitorio o reversible, 3 meses y después valorar la retirada si el factor se ha resuelto, con clase 1 y nivel de evidencia B-NR, sin anticoagulación extendida de rutina. Con un factor menor transitorio, 3 meses y decisión compartida sobre prolongarla, con clase 2a y nivel de evidencia B-NR. Con un factor persistente no modificable, anticoagulación extendida —indefinida o mientras el factor persista—, con clase 1 y nivel de evidencia C-LD, y reevaluación del balance entre riesgo y beneficio cada 3 a 6 meses, con clase 1 y nivel de evidencia B-NR. En la tromboembolia pulmonar no provocada, anticoagulación extendida indefinida si el riesgo hemorrágico es bajo o moderado, con clase 1 y nivel de evidencia A. Y con cáncer activo, indefinida mientras el cáncer esté activo o continúe el tratamiento oncológico, con clase 1 y nivel de evidencia A; en ese contexto el antagonista de la vitamina K queda como alternativa cuando el anticoagulante de acción directa y la heparina de bajo peso molecular están contraindicados o no están disponibles, con clase 2b y nivel de evidencia B-NR. Las dosis reducidas de la fase extendida son propias de los anticoagulantes de acción directa; con el antagonista de la vitamina K el objetivo sigue siendo un INR de 2,0-3,0, que es el que la ficha técnica fija para la tromboembolia venosa sin distinguir fases.

Cardioversión y ablación: cuántas semanas de INR en rango hacen falta

En la fibrilación auricular de más de 24 horas de duración o de inicio incierto, la guía ESC 2024, a través de la guía interactiva de fibrilación auricular de CardioTeca, exige una de dos condiciones antes de cardiovertir: anticoagulación terapéutica durante al menos 3 semanas previas —con antagonista de la vitamina K, tres semanas con el INR dentro del rango objetivo— o una ecocardiografía transesofágica que descarte trombo en la orejuela izquierda. Cardiovertir sin cumplir ninguna de las dos no está recomendado, con clase III y nivel de evidencia C; la cardioversión guiada por ecocardiografía transesofágica tiene clase I y nivel de evidencia B. Cuando la cardioversión no es programada, esa misma fuente indica iniciar la anticoagulación lo antes posible y, en todo caso, antes del procedimiento, aunque no se puedan garantizar las tres semanas previas, con clase IIa y nivel de evidencia B. Después de toda cardioversión la anticoagulación se mantiene al menos 4 semanas, y de forma indefinida si la puntuación CHA₂DS₂-VA es de 2 o más o hay una condición de riesgo permanente, con clase I y nivel de evidencia B. Para la cardioversión, la ESC 2024 prefiere el anticoagulante de acción directa al antagonista de la vitamina K en quien sea elegible, tanto en el periodo previo como en la anticoagulación posterior, con clase I y nivel de evidencia A.

En la ablación con catéter la secuencia es distinta, y es la excepción al plazo de suspensión de 4-5 días de la tabla de precauciones: anticoagulación durante al menos 3 semanas previas si el riesgo tromboembólico es elevado, con clase I y nivel de evidencia C; anticoagulación oral ininterrumpida durante el procedimiento, sin suspenderla, con clase I y nivel de evidencia A; y al menos 2 meses de anticoagulación después, sea cual sea el resultado sobre el ritmo, con clase I y nivel de evidencia C.

4 Efectos adversos y cómo gestionarlos

El principal riesgo de la warfarina es la hemorragia, que la ficha técnica clasifica como frecuente —de 1/100 a 1/10— en cualquier tejido u órgano; la intracraneal es la de mayor mortalidad. En la fibrilación auricular no valvular, el metaanálisis de Ruff encontró que los anticoagulantes de acción directa reducen la hemorragia intracraneal a menos de la mitad frente a la warfarina (riesgo relativo 0,48; IC 95 %, 0,39-0,59), y ese es uno de los motivos para preferirlos cuando la indicación lo permite; lo que aumentó con ellos fue la hemorragia digestiva (1,25; IC 95 %, 1,01-1,55). Otros efectos adversos menos frecuentes son la necrosis cutánea, la microembolización de colesterol con síndrome del pie morado, la calcifilaxia, la nefropatía relacionada con anticoagulante y la embriopatía.

Antes de iniciar cualquier anticoagulación, la guía ESC 2024 recomienda identificar y corregir los factores de riesgo hemorrágico que se pueden modificar, con clase I y nivel de evidencia B: optimizar el tratamiento de la hipertensión mal controlada; retirar el antiagregante añadido sin indicación cardiológica; cambiar el antiinflamatorio no esteroideo por otra analgesia siempre que se pueda; reducir el alcohol a 3 unidades por semana o menos; con antagonista de la vitamina K, mantener el INR en 2,0-3,0 y el tiempo en rango terapéutico por encima del 70 %, y cambiar a un anticoagulante de acción directa si no se consigue; y corregir la anemia, las plaquetas bajas, las caídas frecuentes, la insuficiencia renal, la diabetes y la insuficiencia cardiaca mal controladas antes de dar por fijo el riesgo del paciente.

5 Contraindicaciones y precauciones relevantes

Precauciones clínicamente relevantes

6 Combinaciones farmacológicas y perspectivas por especialidad

Warfarina y antiagregantes plaquetarios

La combinación de warfarina con ácido acetilsalicílico o con un inhibidor del receptor P2Y12 aumenta el riesgo de hemorragia. Cuando la combinación está indicada, la guía ESC 2024 cambia el objetivo: debe considerarse una dosificación cuidadosa del antagonista de la vitamina K con un objetivo de INR de 2,0-2,5 —más ajustado que el rango estándar de 2,0-3,0— y un tiempo en rango terapéutico por encima del 70 %, para reducir el riesgo hemorrágico, con clase IIa y nivel de evidencia C. La ESC 2023 de síndromes coronarios agudos gradúa el mismo objetivo con clase IIa y nivel de evidencia B, y añade una excepción: deja fuera de esa rebaja la prótesis valvular mecánica en posición mitral, sin indicar qué objetivo aplicar en ella. La ficha técnica española coincide en el sentido general: en el paciente con riesgo aumentado de complicaciones hemorrágicas o que recibe ácido acetilsalicílico, sitúa el INR de mantenimiento en torno a 2,5. Cuando hay que combinar, la guía ESC 2024 prefiere el anticoagulante de acción directa al antagonista de la vitamina K, con clase I y nivel de evidencia A, y la ESC 2023 de síndromes coronarios agudos acota esa preferencia a la fibrilación auricular sin prótesis valvular mecánica ni estenosis mitral moderada o grave, sin extenderla a otras indicaciones. Cuando el antagonista de la vitamina K es obligado —el portador de prótesis mecánica—, esa misma guía describe la secuencia: triple terapia con antagonista de la vitamina K, ácido acetilsalicílico y clopidogrel hasta 1 semana (clase I, nivel de evidencia A), prolongable más de 1 semana y hasta 1 mes sólo si el riesgo isquémico, anatómico o del procedimiento se considera superior al hemorrágico (clase IIa, nivel de evidencia C); después, doble terapia con el antagonista de la vitamina K y un solo antiagregante, preferiblemente clopidogrel, hasta los 12 meses; y a partir de los 12 meses, suspender el antiagregante y mantener sola la anticoagulación oral (clase I, nivel de evidencia B). Sin implante de stent no procede esa cronología: lo que aplica es anticoagulante oral más un solo antiagregante hasta 12 meses (clase IIa, nivel de evidencia B). Añadir un antiagregante a la anticoagulación oral para prevenir el ictus isquémico o el tromboembolismo, sin indicación cardiológica específica, no está recomendado: clase III y nivel de evidencia B (ESC 2024).

Warfarina y amiodarona

Es la interacción más frecuente en cardiología. La ficha técnica de la warfarina pone la amiodarona entre los inhibidores enzimáticos que potencian su efecto anticoagulante, con riesgo de hemorragias, por inhibición de su metabolismo hepático; la ficha técnica de la amiodarona concreta que sus interacciones pasan por el CYP3A4, el CYP2C9, el CYP2D6 y la glicoproteína P. Al iniciar amiodarona en un paciente anticoagulado con warfarina se reduce la dosis entre un 30 % y un 50 % —cifra de práctica habitual, que ninguna de las dos fichas técnicas da— y se estrechan los controles de INR. Al suspenderla, el efecto potenciador no desaparece enseguida: por su semivida larga y muy variable, de 20 a 100 días, y hasta 100 días en tratamiento crónico, la ficha técnica de la amiodarona advierte de que las interacciones pueden observarse durante varios meses después de interrumpir el tratamiento.

Perspectiva del cardiólogo de valvulopatías

En el portador de prótesis valvular mecánica, el antagonista de la vitamina K es el único anticoagulante oral con indicación: la guía ESC/EACTS 2025 no recomienda los anticoagulantes de acción directa ni la doble antiagregación para prevenir la trombosis de la prótesis, con clase III y nivel de evidencia A. El umbral de INR se escribe de dos maneras según la fuente. La ficha técnica española da un único rango, 2,5-3,5, para toda prótesis mecánica. La guía ESC 2024, cuyos rangos recoge la guía interactiva de fibrilación auricular de CardioTeca, lo individualiza: INR 2,0-3,0 en la prótesis aórtica mecánica de bajo riesgo e INR 2,5-3,5 en cualquier prótesis mitral mecánica o en la prótesis aórtica de alto riesgo. Esa fuente no detalla qué factores reparten una prótesis aórtica de bajo riesgo de una de alto riesgo, y aquí no se completan con criterios que no consten en ella. La terapia puente perioperatoria con heparina de bajo peso molecular se reserva a las situaciones de mayor riesgo trombótico; en prótesis aórticas modernas de baja trombogenicidad no es sistemáticamente necesaria, criterio de práctica habitual que las guías interactivas de CardioTeca no gradúan.

Perspectiva del cardiólogo de fibrilación auricular y del internista

En la fibrilación auricular no valvular, la warfarina tiene hoy un papel secundario: la escala SAMe-TT₂R₂ permite identificar a los pacientes que probablemente alcanzarán un buen tiempo en rango terapéutico (puntuación de 0-1) y que, por tanto, son candidatos razonables a permanecer con un antagonista de la vitamina K. En el resto, la recomendación es iniciar un anticoagulante de acción directa. El escenario que cambia con el estudio FRAIL-AF (Circulation 2024) es el del anciano frágil de 75 años o más que ya lleva tiempo con warfarina y buen control: en ese paciente, cambiar al anticoagulante de acción directa sin una indicación explícita —deterioro del tiempo en rango, un fármaco nuevo que interacciona— aumentó la hemorragia. El informe de posicionamiento terapéutico IPT-230/V5/08022024 de la AEMPS lo escribe igual: en el paciente ya tratado con antagonista de la vitamina K y buen control del INR no se recomienda cambiar a los nuevos anticoagulantes, salvo que exista alguna razón adicional que lo justifique. La ESC 2024 cierra también el camino inverso, que es el que aparece en la consulta: ante un ictus recurrente bajo anticoagulación no está recomendado cambiar de un anticoagulante de acción directa a otro ni pasar a un antagonista de la vitamina K sin una indicación clínica clara, con clase III y nivel de evidencia B, porque el cambio sin investigar la causa real no ha demostrado reducir el riesgo; lo que esa guía recomienda antes es un estudio diagnóstico completo —causas no cardioembólicas, factores vasculares, dosis y adherencia—, con clase IIa y nivel de evidencia B.

Perspectiva del nefrólogo

En la enfermedad renal crónica avanzada, los anticoagulantes de acción directa tienen límites de filtrado glomerular y la warfarina no se elimina por vía renal de forma relevante. Los directos reducen la dosis o quedan contraindicados según el filtrado: el dabigatrán está contraindicado con ClCr < 30 mL/min. La ficha técnica de la warfarina contraindica las lesiones graves del parénquima renal y, aparte, en su apartado 4.4, pide sopesar el riesgo frente al beneficio en la insuficiencia renal moderada a grave: no son la misma cosa. Con esa salvedad, la warfarina es la opción cuando los directos no se recomiendan, aunque el control del INR se vuelve más impredecible y el riesgo hemorrágico aumenta. En la enfermedad renal crónica en estadio 4-5 o en diálisis, la guía AHA/ACC 2026 de embolia pulmonar, a través de la guía interactiva de tromboembolia pulmonar de CardioTeca, deja el antagonista de la vitamina K como alternativa con INR objetivo de 2,0-3,0, con clase 2b y nivel de evidencia B-NR, y sitúa al apixabán en el mismo escalón, con clase 2b y nivel de evidencia B-NR. Esa misma fuente señala que en diálisis el riesgo hemorrágico es muy elevado y que la decisión de anticoagular se toma con nefrología. Hay además un efecto adverso propio de esta población que la ficha técnica recoge: la calcifilaxia, un síndrome raro de calcificación vascular con necrosis cutánea y mortalidad elevada, que se desarrolla principalmente en la enfermedad renal en fase terminal sometida a diálisis o con factores de riesgo conocidos —déficit de proteína C o S, hiperfosfatemia, hipercalcemia, hipoalbuminemia—, con casos raros notificados también sin enfermedad renal. Si se diagnostica, la ficha técnica indica instaurar el tratamiento apropiado y considerar la interrupción de la warfarina. Su frecuencia figura como «no conocida».

Presentaciones y acceso en España

Según CIMA (AEMPS), consultado en septiembre de 2026, las cuatro presentaciones de warfarina autorizadas en España —comprimidos de 1, 3, 5 y 10 mg, todas del mismo laboratorio y sin genéricos— están comercializadas, son medicamentos sujetos a prescripción médica clasificados como tratamiento de larga duración y no tenían notificado ningún problema de suministro. La misma fuente las clasifica como no sustituibles en la dispensación, por tratarse de un principio activo de estrecho margen terapéutico. CIMA no publica la condición de financiación ni la de visado, de modo que esta ficha no las afirma. El seguimiento del INR en los centros de salud y en las consultas de hematología está ampliamente establecido en España, lo que facilita el acceso a la monitorización necesaria.

Bloque II · Farmacología y estudios

7 Efectos más allá del mecanismo anticoagulante

La warfarina actúa inhibiendo la síntesis de los factores de coagulación dependientes de la vitamina K. La misma inhibición alcanza a otras proteínas que necesitan carboxilación: las proteínas anticoagulantes C, S y Z, la proteína Gla matricial y la osteocalcina.

8 Mecanismo de acción de la warfarina: ciclo de la vitamina K, VKORC1 y farmacogenómica

El ciclo de la vitamina K y su inhibición

La vitamina K existe en forma oxidada (epóxido) y en su forma reducida activa (hidroquinona o KH2). Solo la forma reducida activa puede actuar como cofactor de la gamma-glutamil carboxilasa, enzima que carboxila los residuos de ácido glutámico de los factores II (protrombina), VII, IX, X y de las proteínas C, S y Z. Esta carboxilación es imprescindible para que estos factores se unan al calcio y puedan adherirse a las superficies fosfolipídicas, paso esencial para la cascada de coagulación.

Tras actuar como cofactor, la vitamina K queda en forma de epóxido y debe ser regenerada a su forma reducida por la enzima VKORC1 (vitamina K epóxido reductasa complejo 1). La warfarina inhibe de forma competitiva VKORC1, impidiendo esta regeneración. El resultado es la progresiva depleción de vitamina K reducida disponible, con la consecuente reducción en la síntesis de los factores vitamina-K dependientes.

Farmacogenómica: CYP2C9 y VKORC1

La respuesta a la warfarina varía mucho de un paciente a otro: la ficha técnica señala que la mayoría se mantienen con 2 a 10 mg diarios, pero la dosis necesaria para alcanzar el mismo INR cambia de forma notable entre pacientes, y los genotipos de CYP2C9 y VKORC1 explican una parte relevante de esa variabilidad. Las dos dianas genéticas principales son:

VKORC1: los portadores del haplotipo A de VKORC1 (promotor -1639G>A) tienen menor expresión de la enzima y, por tanto, necesitan dosis de warfarina menores para alcanzar el mismo INR. Los portadores del genotipo A/A alcanzan el rango terapéutico más rápido, pero también tienen mayor riesgo de INR supraterapéutico precoz.

La fuente de este apartado es la guía del Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) de 2017 para la dosificación de warfarina guiada por farmacogenética, que revisa cuatro determinantes genéticos —el CYP2C9, la VKORC1, el CYP4F2 y la variante rs12777823— para alcanzar un INR objetivo de 2,0-3,0 cuando se dispone del genotipo, e incorpora recomendaciones específicas según la ascendencia continental, en el adulto y en el niño. Esa especificidad por ascendencia es la misma variable que separó los resultados del estudio COAG y la que la escala SAMe-TT₂R₂ puntúa con 2 puntos.

CYP2C9: el alelo *1 (silvestre) tiene actividad completa; los alelos *2 y *3 la reducen, el *3 mucho más que el *2, de modo que sus portadores metabolizan la S-warfarina más despacio, necesitan dosis menores y tienen más riesgo de sobredosificación al inicio del tratamiento. Los alelos *5, *6, *8 y *11 también pueden reducir la actividad enzimática.

Farmacocinética relevante

Según la ficha técnica, la warfarina se absorbe rápida y completamente por vía oral y alcanza las concentraciones plasmáticas máximas entre 1 y 9 horas. Más del 97 % del fármaco total se une a las proteínas plasmáticas, sobre todo a la albúmina, y solo es activo el fármaco libre: de ahí la interacción con los fármacos que compiten por esa unión, entre ellos los antiinflamatorios no esteroideos y el miconazol. Su eliminación es casi exclusivamente por metabolismo hepático a través del citocromo P450, y las semividas son de aproximadamente 48 horas para el isómero R y 31 horas para el S, lo que explica la latencia entre el ajuste de dosis y el cambio del INR. El INR empieza a subir a las 24-36 horas por la caída del factor VII, pero el efecto antitrombótico completo no llega hasta los 4-5 días: la ficha técnica señala que la acción terapéutica completa no se manifiesta hasta que los factores de coagulación circulantes han sido eliminados por catabolismo normal, a velocidades distintas para cada factor.

9 El estudio FRAIL-AF (2024): continuar con antagonista de la vitamina K o cambiar a un anticoagulante de acción directa en el anciano frágil con fibrilación auricular

Diseño y población

El estudio FRAIL-AF fue un ensayo pragmático, multicéntrico, abierto, aleatorizado y de superioridad, realizado en los Países Bajos. Se incluyeron pacientes con fibrilación auricular, 75 años o más y fragilidad definida por una puntuación de 3 o más en el Groningen Frailty Indicator, que ya recibían un antagonista de la vitamina K. Se excluyeron los pacientes con filtrado glomerular menor de 30 mL/min/1,73 m² y los de fibrilación auricular valvular (prótesis mecánica o estenosis mitral). Entre enero de 2018 y junio de 2022 se cribaron 2.621 pacientes y se aleatorizaron 1.330, con una edad media de 83 años y una puntuación mediana de 4 en ese índice. Después de la aleatorización se excluyeron 7 pacientes por cumplir criterios de exclusión —6 del brazo que cambiaba y 1 del que continuaba—, de modo que la población por intención de tratar fue de 662 pacientes que pasaron a un anticoagulante de acción directa y 661 que continuaron con el antagonista de la vitamina K guiado por INR. El seguimiento fue de 12 meses y la variable principal, la aparición de hemorragia mayor o hemorragia clínicamente relevante no mayor, la que ocurriera primero, con la muerte como riesgo competitivo.

Los resultados de FRAIL-AF frente al balance global del metaanálisis de Ruff

El estudio se detuvo tras 163 episodios de la variable principal —101 en el brazo que cambiaba y 62 en el que continuaba—, con una razón de riesgos de 1,69 (IC 95 %, 1,23-2,32) para la hemorragia mayor o clínicamente relevante no mayor y de 1,26 (IC 95 %, 0,60-2,61) para los eventos tromboembólicos. Ese resultado va en dirección contraria al balance global de los anticoagulantes de acción directa frente a la warfarina. El metaanálisis de Ruff y colaboradores (Lancet, 2014), que reunió los 71.683 participantes de los cuatro estudios de fase 3 de anticoagulantes de acción directa frente a warfarina en la fibrilación auricular —42.411 con un anticoagulante nuevo y 29.272 con warfarina—, encontró globalmente una reducción del 19 % del ictus o la embolia sistémica (riesgo relativo 0,81; IC 95 %, 0,73-0,91), del 52 % de la hemorragia intracraneal (0,48; 0,39-0,59) y del 10 % de la mortalidad por cualquier causa (0,90; 0,85-0,95), con una hemorragia mayor similar. Hay un resultado en el que la warfarina queda por delante: los anticoagulantes de acción directa aumentaron la hemorragia digestiva (1,25; 1,01-1,55). Ese balance global no se trasladó al subgrupo de FRAIL-AF, cuyos pacientes ya estaban bien controlados con el antagonista de la vitamina K; entre las explicaciones propuestas están la polimedicación, la función renal fluctuante y la ingesta irregular del paciente frágil, que hacen más imprevisible la farmacocinética de los anticoagulantes de acción directa.

Implicación clínica práctica

La guía ESC 2024 de fibrilación auricular recoge este resultado como una opción que puede considerarse, no como una preferencia establecida: a partir de los 75 años, con antagonista de la vitamina K estable y polifarmacia, mantenerlo puede ser preferible a cambiar, para evitar el riesgo hemorrágico añadido de la transición, con clase IIb y nivel de evidencia B. La misma guía recomienda lo contrario cuando el control es malo: con un tiempo en rango terapéutico por debajo del 70 %, cambiar a un anticoagulante de acción directa en quien sea elegible, para prevenir el tromboembolismo y la hemorragia intracraneal, con clase I y nivel de evidencia B; y con el antagonista de la vitamina K en marcha, debe considerarse mantener el tiempo en rango por encima del 70 %, con clase IIa y nivel de evidencia A. En la práctica: un paciente frágil de 78 años que lleva cuatro años con warfarina y un tiempo en rango del 78 % no tiene indicación de cambio; si ese tiempo en rango baja al 50 % por un motivo identificable —polifarmacia nueva, pérdida de adherencia—, el cambio pasa a estar recomendado con clase I y nivel de evidencia B, tras intentar optimizar el control.

10 El estudio RE-ALIGN (2013): dabigatrán frente a warfarina en portadores de prótesis valvular mecánica

Diseño y población

RE-ALIGN fue un estudio de fase 2 de validación de dosis, aleatorizado, financiado por el fabricante del dabigatrán. Se aleatorizaron 252 pacientes con prótesis valvular mecánica aórtica o mitral en una proporción 2:1 a dabigatrán o warfarina. Se estudiaron dos poblaciones: la de los operados en los 7 días previos y la de los operados al menos 3 meses antes de la aleatorización. La dosis inicial de dabigatrán —150, 220 o 300 mg cada 12 horas— se eligió según la función renal y se ajustó para obtener una concentración valle de al menos 50 ng/mL, que era la variable principal; la dosis de warfarina se ajustó a un INR de 2,0-3,0 o de 2,5-3,5 según el riesgo tromboembólico.

Resultados principales y causa de la interrupción

El estudio se detuvo antes de lo previsto, tras incluir 252 pacientes, por un exceso de eventos tromboembólicos y hemorrágicos en el grupo de dabigatrán. Hubo ictus isquémico o no especificado en 9 pacientes del grupo de dabigatrán (5 %) y en ninguno del de warfarina, y hemorragia mayor en 7 (4 %) frente a 2 (2 %); toda la hemorragia mayor fue pericárdica. En el análisis por tratamiento recibido hubo que ajustar o suspender el dabigatrán en 52 de 162 pacientes (32 %). La publicación no ofrece prueba de significación para estas comparaciones. El mecanismo que se propone para explicar el resultado está en las preguntas frecuentes, y es una hipótesis: el resumen del estudio no enuncia ninguno.

Implicación clínica práctica

En el portador de prótesis valvular mecánica, el antagonista de la vitamina K es el único anticoagulante oral con indicación: la guía ESC/EACTS 2025 no recomienda los anticoagulantes de acción directa ni la doble antiagregación para prevenir la trombosis de la prótesis, con clase III y nivel de evidencia A, y ningún anticoagulante de acción directa está autorizado en esa indicación. Prescribir un anticoagulante de acción directa a un portador de prótesis mecánica lo deja sin protección frente a la trombosis de la prótesis. Por eso, en cualquier paciente con antecedente de cirugía valvular, el tipo de prótesis se comprueba antes de prescribir o de mantener un anticoagulante de acción directa.

11 La escala SAMe-TT₂R₂: variables, puntuación e interpretación del control esperado del INR

Variables de la escala

Interpretación y uso clínico

La escala fue derivada por Apostolakis y colaboradores (Chest, 2013) sobre la población del estudio AFFIRM, partida al azar en dos mitades para la derivación y la validación interna, y validada además en una cohorte prospectiva externa de pacientes anticoagulados. Su discriminación fue moderada: índice C de 0,72 (IC 95 %, 0,64-0,795) en la validación interna y de 0,70 (IC 95 %, 0,57-0,82) en la externa. Una puntuación de 0-1 identifica a los pacientes que, según esa derivación, se controlarán bien con un antagonista de la vitamina K. Una puntuación ≥ 2 se asocia con mayor probabilidad de control subóptimo del INR y, en la interpretación de los autores, con la necesidad de intervenciones adicionales para alcanzar un control aceptable; con indicación de fibrilación auricular no valvular, es la situación en la que cabe preferir un anticoagulante de acción directa desde el inicio.

Tabla resumen · Warfarina en la práctica clínica

Preguntas frecuentes sobre warfarina

Referencias bibliográficas principales

1. Van Gelder IC, Rienstra M, Bunting KV, et al.; ESC Scientific Document Group. 2024 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J. 2024;45(36):3314-3414.
2. Joosten LPT, van Doorn S, van de Ven PM, et al. Safety of switching from a vitamin K antagonist to a non-vitamin K antagonist oral anticoagulant in frail older patients with atrial fibrillation: results of the FRAIL-AF randomized controlled trial. Circulation. 2024;149(4):279-289. FRAIL-AF.
3. Eikelboom JW, Connolly SJ, Brueckmann M, et al.; RE-ALIGN Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with mechanical heart valves. N Engl J Med. 2013;369(13):1206-14. RE-ALIGN.
4. Apostolakis S, Sullivan RM, Olshansky B, Lip GYH. Factors affecting quality of anticoagulation control among patients with atrial fibrillation on warfarin: the SAMe-TT₂R₂ score. Chest. 2013;144(5):1555-1563. Derivación original de la escala SAMe-TT₂R₂.
5. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Ficha técnica de warfarina sódica, comprimidos de 1, 3, 5 y 10 mg. CIMA, registro 63062. Consultada el 28 de septiembre de 2026. Disponible en: https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/63062/FT_63062.html
6. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Informe de Posicionamiento Terapéutico IPT-230/V5/08022024: Criterios y recomendaciones generales para el uso de los anticoagulantes orales directos (ACOD) en la prevención del ictus y la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular (FANV). Madrid: AEMPS; 8 de febrero de 2024. Disponible en: aemps.gob.es
7. Bekka E, Liakoni E. Anticoagulation reversal (vitamin K, prothrombin complex concentrates, idarucizumab, andexanet-α, protamine). Br J Clin Pharmacol. 2025;91(3):604-614.
8. Johnson JA, Caudle KE, Gong L, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) guideline for pharmacogenetics-guided warfarin dosing: 2017 update. Clin Pharmacol Ther. 2017;102(3):397-404.
9. Pirmohamed M, Burnside G, Eriksson N, et al.; EU-PACT Group. A randomized trial of genotype-guided dosing of warfarin. N Engl J Med. 2013;369(24):2294-303. EU-PACT.
10. Kimmel SE, French B, Kasner SE, et al.; COAG Investigators. A pharmacogenetic versus a clinical algorithm for warfarin dosing. N Engl J Med. 2013;369(24):2283-93. COAG.
11. Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E, et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. Lancet. 2014;383(9921):955-62.
12. Praz F, Borger MA, Lanz J, et al.; ESC/EACTS Scientific Document Group. 2025 ESC/EACTS Guidelines for the management of valvular heart disease. Eur Heart J. 2025;46(44):4635-4736. doi:10.1093/eurheartj/ehaf194 Guía ESC/EACTS 2025 de valvulopatías
13. Køber L, Adamo M, Ruwald AC, et al.; ESC Scientific Document Group. 2026 ESC Guidelines for the management of heart failure. Eur Heart J. 2026. doi:10.1093/eurheartj/ehag100 Guía ESC 2026 de insuficiencia cardiaca
14. Connolly SJ, Karthikeyan G, Ntsekhe M, et al.; INVICTUS Investigators. Rivaroxaban in rheumatic heart disease-associated atrial fibrillation. N Engl J Med. 2022;387(11):978-988. doi:10.1056/NEJMoa2209051 Estudio INVICTUS
15. Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med. 2007;146(12):857-867. doi:10.7326/0003-4819-146-12-200706190-00007 Metaanálisis del 64 % de reducción del ictus
16. Eikelboom JW, Weitz JI. Warfarin faring better: vitamin K antagonists beat rivaroxaban and apixaban in the INVICTUS and PROACT Xa trials. J Thromb Haemost. 2023;21(11):3067-3071. doi:10.1016/j.jtha.2023.06.036 Estudios INVICTUS y PROACT Xa
17. De Backer J, Haugaa KH, Roos-Hesselink JW, et al.; ESC Scientific Document Group. 2025 ESC Guidelines for the management of cardiovascular disease and pregnancy. Eur Heart J. 2025;46(43):4462-4568. doi:10.1093/eurheartj/ehaf193 Guía ESC 2025 de enfermedad cardiovascular y embarazo