Levosimendán (levosimendan): evidencia y práctica clínica

1La molécula: quién es, qué hace y por qué importa

El levosimendán, conocido internacionalmente como levosimendan, es un inodilador de clase farmacológica propia: el único sensibilizador del calcio aprobado para uso clínico en Europa y en España. Mientras todos los demás inotrópicos disponibles, las catecolaminas y los inhibidores de la fosfodiesterasa, actúan incrementando las concentraciones intracelulares de calcio o de AMPc para generar más contractilidad, el levosimendán toma un camino radicalmente diferente: se une a la troponina C y aumenta la sensibilidad del aparato contráctil al calcio que ya está presente. El resultado es más fuerza de contracción sin que el miocito tenga que consumir más oxígeno, y sin los riesgos proarrítmicos que conlleva la sobrecarga intracelular de calcio. A esto se suma su acción vasodilatadora sistémica y pulmonar a través de la apertura de canales de potasio sensibles al ATP en el músculo liso vascular.

Los beneficios hemodinámicos son bien conocidos y reproducibles: aumento del gasto cardíaco en torno a un 30-40%, reducción de la presión capilar pulmonar de enclavamiento, descenso de las resistencias vasculares sistémicas y pulmonares, y mejoría de los síntomas en horas. En el ensayo LIDO, levosimendán mejoró el gasto cardíaco en más del 30% en el 28% de los pacientes frente al 15% con dobutamina (p=0,022), con una reducción asociada de la mortalidad a 180 días. En el programa REVIVE, redujo la estancia hospitalaria en casi 2 días respecto a placebo (7,0 frente a 8,9 días; p<0,001). Y en el ensayo LION-HEART, las infusiones repetidas redujeron las rehospitalizaciones por IC en un 75% (HR 0,25; IC95%: 0,11-0,56; p=0,001). La señal hemostática es clara, la señal de mortalidad, como se desarrolla en el Bloque II, sigue siendo objeto de debate.

Si ya usas levosimendán en tu práctica, lo que sigue te ayudará a optimizar cada decisión: cuándo omitir el bolus, cómo manejar la hipotensión inicial, qué pacientes son los candidatos con mejor relación beneficio-riesgo y dónde está la frontera de la evidencia. Si aún no lo incorporas de forma habitual, la farmacología del Bloque II y los ensayos que la sustentan probablemente te darán argumentos para reconsiderarlo en el perfil de paciente adecuado.

2Indicaciones aprobadas y perfil del candidato ideal

La indicación aprobada en ficha técnica por la AEMPS es única: tratamiento a corto plazo de la descompensación aguda grave de la insuficiencia cardíaca crónica en situaciones donde el tratamiento convencional no es suficiente o en casos donde se considere apropiado un soporte inotrópico. Es, por tanto, un fármaco de rescate en el escenario de la IC descompensada con bajo gasto cardíaco, no un fármaco de primera línea ni para el manejo ambulatorio.

Las guías ESC 2021 sitúan a levosimendán, junto al resto de inotrópicos, en una recomendación de clase IIb con nivel de evidencia C: pueden considerarse en pacientes con IC aguda y bajo gasto cardíaco, hipoperfusión periférica o hipotensión que no responden al tratamiento estándar. Lo que sí distingue a levosimendán del resto es la recomendación específica de que sea el agente preferido cuando el paciente ya está en tratamiento con betabloqueantes, dada la independencia de su mecanismo respecto a los receptores betaadrenérgicos.

3Dosificación, inicio del tratamiento y técnica de administración

Levosimendán se administra exclusivamente en unidades con monitorización continua y experiencia en el uso de inotrópicos. El esquema de dosificación que describe la ficha técnica consta de dos fases: una dosis de carga y una perfusión de mantenimiento de 24 horas.

Preparación y administración

Levosimendán se presenta como concentrado para solución para perfusión (2,5 mg/ml). Debe diluirse antes de su administración, habitualmente en suero glucosado al 5% (o en cloruro sódico al 0,9% en pacientes diabéticos) hasta obtener una concentración de trabajo de 0,025-0,05 mg/ml. Puede administrarse por vía periférica o central. La solución preparada es fotosensible y debe protegerse de la luz. No requiere ajuste de dosis por peso en el rango habitual, pero la dosis diaria máxima está definida por el peso del paciente (ejemplo: 20,86 mg/día para un paciente de 70 kg a dosis máxima de 0,2 µg/kg/min).

Manejo de la dosis olvidada o interrupción

Al tratarse de una perfusión hospitalaria continua de 24 horas, el contexto de dosis olvidada no aplica en el sentido tradicional. Si se interrumpe por error o por efecto adverso, los efectos hemodinámicos persisten varias horas por la vida media del fármaco original (1,3 horas, con distribución a tejidos) y días por el metabolito OR-1896. No se han descrito fenómenos de rebote ni de tolerancia tras la suspensión, a diferencia de lo que ocurre con algunos vasodilatadores o con la infusión prolongada de inotrópicos simpáticomiméticos.

4Efectos adversos y cómo gestionarlos

El perfil de efectos adversos del levosimendán es predecible a partir de su mecanismo: los más frecuentes son consecuencia directa de la vasodilatación (hipotensión) y del aumento del gasto cardíaco (taquicardia refleja). Los efectos proarrítmicos existen pero son moderados y muy inferiores a los de los inotrópicos catecolaminérgicos. No existe el problema de la modulación adversa del consumo de oxígeno miocárdico que caracteriza a la dobutamina.

5Contraindicaciones y precauciones relevantes

Precauciones clínicamente relevantes

• Presión sistólica entre 85-100 mmHg: usar la dosis de carga mínima (6 µg/kg) o suprimirla; monitorización continua de la presión arterial.
• Insuficiencia renal leve-moderada (ClCr 30-60 ml/min): puede administrarse con precaución; monitorizar función renal durante la infusión.
• Insuficiencia hepática leve-moderada: no requiere ajuste de dosis, pero monitorización estrecha.
• Taquicardia o fibrilación auricular con respuesta ventricular rápida al inicio: valorar control de la frecuencia antes de iniciar; el fármaco puede aumentar la frecuencia cardíaca de forma refleja.
• Hipovolemia: corregir antes de iniciar la infusión; la vasodilatación sobre un volumen circulante inadecuado agrava la hipotensión.
• Hipopotasemia: corregir antes del inicio (objetivo: K⁺ >4 mEq/l).
• Vasodilatadores IV concomitantes: mayor riesgo de hipotensión; usar la dosis de carga mínima o suprimirla.
• Embarazo y lactancia: datos insuficientes; no se recomienda su uso salvo situaciones de riesgo vital sin alternativa.
• Pediatría: no autorizado para menores de 18 años en la indicación aprobada. Datos farmacocinéticos limitados disponibles.

6Combinaciones farmacológicas y perspectivas por especialidad

Levosimendán y betabloqueantes

Esta combinación es la que más define el nicho clínico del levosimendán. Cuando un paciente con IC está correctamente tratado con betabloqueantes y se descompensa, no se debe retirar el betabloqueante. La dobutamina pierde gran parte de su efecto porque su vía receptorial está bloqueada. Levosimendán actúa por encima de ese bloqueo, sensibilizando el aparato contráctil directamente. En el subanálisis del estudio SURVIVE, los pacientes en tratamiento con betabloqueantes al inicio mostraron una mortalidad significativamente menor en los primeros 5 días con levosimendán frente a dobutamina (p=0,03). La lección práctica: si ya has tomado la decisión de usar inotrópicos en un paciente betabloqueado, levosimendán es la primera opción.

Levosimendán y vasodilatadores (nitratos, nesiritida)

La asociación con vasodilatadores IV aumenta el riesgo de hipotensión y requiere reducción o supresión de la dosis de carga. En la IC aguda con congestión grave y presiones de llenado muy elevadas, la combinación puede ser clínicamente útil (mayor descenso de las presiones de llenado y las resistencias vasculares) pero exige monitorización hemodinámica continua y ajuste cuidadoso de ambos fármacos.

Levosimendán y vasopresores (noradrenalina, dopamina)

En el shock cardiogénico con hipotensión grave (PAS <85 mmHg), las guías recomiendan no usar levosimendán en monoterapia sino asociarlo a vasopresores. La noradrenalina es el vasopresor de elección en este contexto. La combinación permite mantener la presión de perfusión (vasopresor) mientras se mejora el gasto cardíaco y se reducen las resistencias vasculares (levosimendán). Esta estrategia es más fisiológica que el uso de dosis crecientes de dobutamina, que genera taquicardia, consumo de oxígeno y proarritmia.

Perspectiva del cardiólogo de insuficiencia cardíaca avanzada

Para el especialista en IC avanzada, levosimendán ocupa una posición particular en la estrategia de puente a decisión o a trasplante. Las infusiones periódicas cada 2-4 semanas permiten mantener al paciente estable, mejorar los síntomas y facilitar la optimización de la terapia médica dirigida por guías. El consenso de la Heart Failure Association de la ESC sobre terapia inotrópica en IC avanzada (2019) incluye esta estrategia como opción razonable. El debate es si hacerlo en hospital de día o en domicilio, y con qué frecuencia, preguntas que los ensayos LION-HEART y LeoDOR han abordado con resultados contrapuestos (ver Bloque II).

Perspectiva del intensivista cardiovascular

En la UCI cardiovascular, el levosimendán se usa fundamentalmente en dos escenarios: el shock cardiogénico de causa potencialmente reversible (miocarditis, aturdimiento post-IAM, postcardiotomía) y la disfunción ventricular derecha aguda. La evidencia en el primer escenario acaba de recibir el golpe más riguroso con el ensayo LEVOECMO (JAMA 2026), que fue negativo para el destete de la ECMO-VA. En la disfunción ventricular derecha, el efecto sobre las resistencias vasculares pulmonares y el inotropismo del ventrículo derecho lo convierte en una opción racional, aunque la evidencia se basa principalmente en estudios observacionales y series de casos.

Financiación y acceso en España

Levosimendán es de uso hospitalario exclusivo y está disponible en los sistemas públicos de salud como medicamento de uso en condiciones especiales y a través de los formularios hospitalarios. Existen varias presentaciones con denominación genérica aprobadas por la AEMPS, además de la presentación original. No se incluye en el catálogo de medicamentos con financiación ambulatoria, por lo que las infusiones repetidas en hospital de día deben contemplarse dentro de los recursos de cada centro.

7Efectos más allá del mecanismo principal

El levosimendán no es un simple inotrópico con vasodilatación añadida. Su actividad sobre canales iónicos y sobre la biología celular miocárdica y vascular se traduce en un conjunto de efectos que van bastante más allá del gasto cardíaco y la presión de llenado.

8Mecanismo de acción en profundidad

El levosimendán (derivado de la dinitrilopiridazinona) actúa a través de dos mecanismos moleculares independientes que convergen en el mismo resultado funcional: más gasto cardíaco con menos consumo de oxígeno miocárdico y menor resistencia vascular.

Mecanismo 1: sensibilización del calcio a la troponina C

Durante la contracción miocárdica, el calcio intracelular libre se une a la subunidad C de la troponina (troponina C), lo que desencadena el deslizamiento de los filamentos de actina y miosina y genera fuerza contráctil. En el miocardio insuficiente, la afinidad de la troponina C por el calcio está reducida: el corazón necesita más calcio para generar la misma fuerza, lo que significa mayor consumo de energía y mayor riesgo de sobrecargar el retículo sarcoplásmico. Levosimendán se une a la troponina C en presencia de calcio y estabiliza el cambio conformacional que permite la interacción actina-miosina, aumentando así la sensibilidad del aparato contráctil al calcio disponible sin necesidad de elevar su concentración intracelular. El resultado es más fuerza con menos calcio: más eficiencia contráctil. Y lo más importante: la unión de levosimendán a la troponina C es dependiente del calcio, lo que significa que el efecto inotrópico se potencia en la sístole (cuando el calcio es alto) y se libera en la diástole (cuando el calcio baja), preservando la función diastólica y evitando la rigidez sistólica que caracteriza a otros sensibilizadores del calcio.

Mecanismo 2: apertura de canales K-ATP vasculares

En el músculo liso vascular, levosimendán abre los canales de potasio sensibles al ATP (canales K-ATP). La apertura de estos canales hiperpolariza la membrana celular, reduce la entrada de calcio a través de los canales de calcio voltaje-dependientes y provoca relajación del músculo liso vascular. El efecto se produce en las arterias sistémicas, las venas (reducción de la precarga), las arterias pulmonares (reducción de la postcarga del ventrículo derecho) y las arterias coronarias (mejora de la perfusión miocárdica). El resultado hemodinámico es la vasodilatación arterial y venosa, que reduce tanto la postcarga como la precarga del ventrículo izquierdo, facilitando el vaciado ventricular y reduciendo las presiones de llenado.

El metabolito OR-1896: el responsable del efecto prolongado

La vida media plasmática del levosimendán es de solo 1,3 horas. Sin embargo, durante el metabolismo hepático e intestinal, aproximadamente el 5% del fármaco se convierte en el metabolito activo OR-1896. Este metabolito comparte el mecanismo sensibilizador del calcio y la capacidad de abrir canales K-ATP, pero su vida media de eliminación es de 75-80 horas. Esto explica por qué los efectos hemodinámicos del levosimendán persisten durante 7-9 días tras una infusión de 24 horas: no es el fármaco original, sino su metabolito activo de larga vida media, el que mantiene el efecto. Estudios mecanísticos han mostrado que OR-1896 también inhibe débilmente la fosfodiesterasa III, lo que puede contribuir en parte a su efecto inotrópico.

9Ensayo LIDO — La promesa inicial

Diseño y población: El ensayo LIDO (Levosimendan Infusion versus Dobutamine), publicado en The Lancet en 2002, fue el primero en establecer la superioridad hemodinámica de levosimendán frente a dobutamina en un ensayo aleatorizado. Incluyó 203 pacientes con IC grave de bajo gasto cardíaco (índice cardíaco ≤2,5 L/min/m² y presión capilar pulmonar ≥15 mmHg) de 26 centros europeos. Comparó levosimendán (bolus 24 µg/kg + perfusión 0,1 µg/kg/min, 24h) frente a dobutamina (5-10 µg/kg/min).

Resultados principales: El endpoint primario fue la mejora hemodinámica definida como aumento del índice cardíaco superior al 30% con reducción de la presión capilar pulmonar superior al 25% a las 24 horas. El 28% de los pacientes con levosimendán alcanzaron este criterio frente al 15% con dobutamina (p=0,022). La mortalidad a 180 días fue el 26% con levosimendán frente al 38% con dobutamina (p=0,029). Los pacientes tratados con levosimendán pasaron significativamente más días vivos y fuera del hospital en el seguimiento a 180 días (mediana 157 días frente a 133 días; p=0,027).

Implicación clínica: El LIDO estableció que levosimendán es hemodinámicamente superior a dobutamina en el corto plazo, y generó la expectativa de un beneficio en mortalidad que los ensayos posteriores, con mayor potencia estadística, no pudieron confirmar con la misma consistencia. La comparación con una dosis limitada de dobutamina es uno de los sesgos metodológicos más citados del LIDO.

10Ensayos REVIVE I y REVIVE II — Frente a placebo

Diseño y población: Los estudios REVIVE (Randomized Multicenter Evaluation of Intravenous Levosimendan Efficacy) evaluaron levosimendán frente a placebo en pacientes con IC aguda descompensada (ICAD). REVIVE I fue un estudio piloto de 100 pacientes; REVIVE II fue el ensayo definitivo con 600 pacientes con disnea persistente pese a diuréticos IV. El endpoint primario de REVIVE II fue un endpoint clínico compuesto a 5 días (mejoría, sin cambios, empeoramiento).

Resultados principales: En REVIVE II, significativamente más pacientes mejoraron y menos empeoraron en el grupo levosimendán (p=0,015 en el endpoint compuesto). La estancia hospitalaria fue 1,9 días más corta en el grupo levosimendán (7,0 frente a 8,9 días; p<0,001). Los niveles de BNP fueron significativamente menores a 24 y 72 horas. Sin embargo, la mortalidad no fue significativamente diferente entre los grupos (10,9% vs 12,6% a 90 días; p=0,21) y se registró un aumento de hipotensión, taquicardia y taquiarritmias en el grupo levosimendán.

Implicación clínica: REVIVE II confirma que levosimendán mejora la situación clínica a corto plazo y reduce la estancia, pero introduce la advertencia de que los efectos adversos hemodinámicos (hipotensión, taquicardia) son reales y clínicamente relevantes. El efecto sobre mortalidad, objetivo que REVIVE no tenía poder estadístico para demostrar, quedó pendiente para SURVIVE.

11Ensayo SURVIVE — La gran prueba frente a dobutamina

Diseño y población: El estudio SURVIVE (Survival of Patients with Acute Heart Failure in Need of Intravenous Inotropic Support), publicado en JAMA en 2007, fue el ensayo aleatorizado más grande en IC aguda con levosimendán hasta la fecha: 1.327 pacientes con ICAD en 75 centros de 9 países, comparando levosimendán frente a dobutamina. El endpoint primario fue la mortalidad por cualquier causa a 180 días. La mediana de FEVI era del 20%.

Resultados principales: La mortalidad a 180 días fue del 26% con levosimendán frente al 28% con dobutamina (HR 0,91; IC95%: 0,74-1,13; p=0,40). No hubo diferencias significativas en mortalidad en ningún momento del seguimiento. El único parámetro que favoreció claramente a levosimendán fue la reducción de NT-proBNP a las 24 horas, significativamente mayor que con dobutamina (p<0,001). No hubo diferencias en reingresos por IC ni en síntomas a largo plazo.

Implicación clínica: SURVIVE no demostró beneficio de mortalidad sobre dobutamina en el total de pacientes, pero tampoco mostró daño. El fármaco es, al menos, no inferior a dobutamina en mortalidad, y superioren reducción de NT-proBNP. Los datos del subanálisis de pacientes betabloqueados son los que más influyen en la práctica clínica actual.

12Ensayo LION-HEART — Infusiones repetidas en IC avanzada

Diseño y población: El estudio LION-HEART (Levosimendan Intermittent administration in Outpatients: effects on Natriuretic peptides in advanced Chronic Heart fAiluRe and venTricular function), publicado en European Journal of Heart Failure en 2018, fue el primer ensayo aleatorizado que evaluó las infusiones periódicas de levosimendán en ambulatorio. Incluyó 69 pacientes con IC avanzada (FEVI media 24%) de 12 centros, aleatorizados 2:1 a levosimendán frente a placebo. El tratamiento fue una infusión de 6 horas (0,2 µg/kg/min, sin bolus) cada 2 semanas durante 12 semanas.

Resultados principales: El endpoint primario fue el área bajo la curva de NT-proBNP durante el período de tratamiento. Los niveles de NT-proBNP fueron significativamente menores en el grupo levosimendán (AUC 344 × 10³ frente a 535 × 10³ pg·día/ml; p=0,003). Como endpoint secundario destacado, la tasa de rehospitalizaciones por IC fue un 75% menor con levosimendán (HR 0,25; IC95%: 0,11-0,56; p=0,001). El perfil de seguridad fue aceptable, con baja incidencia de hipotensión sintomática.

Implicación clínica: Los datos de LION-HEART son lo más sólido disponible para respaldar el uso de infusiones periódicas en IC avanzada antes del trasplante o el implante de DAV. Su limitación de tamaño muestral obliga a la prudencia en la extrapolación, y los resultados del ensayo LeoDOR en el mismo campo fueron menos alentadores.

13Ensayo LeoDOR — La prueba definitiva del intermitente

Diseño y población: El ensayo LeoDOR (Repetitive LevosimenDan infusions fOR patients with advanced chronic heart failure), publicado en European Journal of Heart Failure en 2023, fue el ensayo multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo diseñado para confirmar definitivamente los resultados de LION-HEART. Incluyó 145 pacientes con IC avanzada (FEVI ≤30%) aleatorizados al final de una hospitalización por IC aguda, con seguimiento de 12 semanas. La intervención fue levosimendán (infusiones de 6h a 0,2 µg/kg/min cada 2 semanas, o de 24h a 0,1 µg/kg/min cada 3 semanas) frente a placebo. El ensayo fue truncado por la pandemia de COVID-19, alcanzando solo 145 de los 240 pacientes planificados y perdiendo el 60% de la potencia estadística para detectar una reducción del 20% en el endpoint primario.

Resultados principales: El endpoint primario compuesto (muertes, urgentes trasplantes cardíacos, implante urgente de DAV, hospitalizaciones por IC descompensada y cambios en NT-proBNP) no fue significativamente diferente entre grupos (puntuación media 72,55 en levosimendán frente a 73,81 en placebo; p=0,863). Hay que destacar una señal preocupante: la incidencia de los componentes individuales del endpoint fue numéricamente mayor en el grupo levosimendán que en placebo en las primeras 14 semanas (HR 2,94; IC95%: 1,12-7,68; p=0,021), aunque este hallazgo desapareció a las 26 semanas (HR 1,64; IC95%: 0,87-3,11; p=0,122).

Implicación clínica: LeoDOR no apoya el uso sistemático de levosimendán intermitente en el período vulnerable post-hospitalización. Pero dado el truncamiento por COVID y la pérdida de potencia, tampoco puede considerarse evidencia definitivamente negativa. Los centros que usan infusiones periódicas deben hacerlo dentro de programas estructurados con monitorización, en perfiles de pacientes más estables que los de LeoDOR, y sin extrapolar los datos de LION-HEART más allá de lo que el propio ensayo permite.

14Ensayo LEVOECMO — El destete de la ECMO: respuesta definitivamente negativa

Diseño y población: El ensayo LEVOECMO, publicado en JAMA en enero de 2026, es el ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo más riguroso realizado hasta la fecha en shock cardiogénico bajo soporte con ECMO-VA. Incluyó 205 pacientes adultos con shock cardiogénico agudo que habían iniciado ECMO-VA en las 48 horas previas, en 11 UCI de Francia. Los pacientes fueron aleatorizados 1:1 a levosimendán (0,15 µg/kg/min aumentado a 0,20 µg/kg/min a las 2 horas) frente a placebo en infusión de 24 horas. Las principales causas de shock fueron postcardiotomía (38,5%), IAM (27,3%) y miocarditis (13,7%).

Resultados principales: El endpoint primario fue el tiempo hasta el destete exitoso de la ECMO-VA a 30 días. La tasa de destete exitoso fue del 68,3% en ambos grupos (69/101 en levosimendán frente a 71/104 en placebo; diferencia de riesgo 0,0%; HC de subdistribución: 1,02; IC95%: 0,74-1,39; p=0,92). No hubo diferencias en ninguno de los endpoints secundarios: días libres de ECMO, días libres de ventilación mecánica, estancia en UCI, mortalidad a 30 días ni mortalidad a 60 días.

Implicación clínica: LEVOECMO cierra la puerta a la hipótesis de que levosimendán facilita el destete de la ECMO-VA en el shock cardiogénico de causa potencialmente reversible. Esa hipótesis era atractiva, biológicamente plausible (mejorar el inotropismo mientras el corazón se recupera) y apoyada por datos retrospectivos. Sin embargo, el ensayo aleatorizado y controlado no la confirma. Como señaló la Sociedad Española de Cardiología en su análisis del ensayo, levosimendán podría contemplarse de forma individualizada en la fase de destete, pero el riesgo aumentado de arritmias ventriculares documentado en el grupo activo añade un elemento de cautela adicional.

Tabla resumen

Preguntas frecuentes

Referencias bibliográficas principales

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