Bloque I · Práctica clínica
1 La molécula: quién es, qué hace y por qué importa
La prostaciclina (PGI2) es uno de los vasculoprotectores más potentes que fabrica el endotelio, pero su vida media de apenas 3-5 minutos en plasma y su inestabilidad química a temperatura ambiente hacen imposible cualquier uso clínico práctico. El iloprost nació en los años ochenta como solución a ese problema: un análogo sintético que comparte con la PGI2 la afinidad por el receptor IP, pero con una semivida de 20-30 minutos y estabilidad suficiente para permitir tanto la infusión intravenosa programada como la nebulización inhalada. Esta singularidad lo convierte, todavía hoy, en el único prostanoide disponible en España en formulación intravenosa e inhalada, y le otorga un papel que ningún otro fármaco de su clase puede replicar exactamente.
Los beneficios clínicos del iloprost se despliegan en tres contextos bien diferenciados. En la isquemia crítica de miembros inferiores y en la tromboangeitis obliterante (enfermedad de Buerger), la perfusión intravenosa reduce el dolor isquémico, favorece la cicatrización de úlceras y disminuye la necesidad de amputación, con un efecto que persiste semanas después de finalizar el ciclo de tratamiento. En el fenómeno de Raynaud grave secundario a esclerodermia, ciclos mensuales de perfusión intravenosa reducen la frecuencia y la intensidad de los ataques y aceleran la curación de úlceras digitales. En la hipertensión arterial pulmonar (HAP) en clase funcional III de la NYHA, el iloprost inhalado mejora la distancia en la prueba de 6 minutos en una media de 36 metros respecto a placebo, reduce las resistencias vasculares pulmonares y retrasa el deterioro clínico según el ensayo AIR, el estudio pivotal de registro.
Si ya prescribes iloprost, lo que sigue te ayudará a optimizar cada decisión: desde la escalada de dosis en el primer ciclo IV hasta el momento óptimo para añadir un inhibidor de la fosfodiesterasa-5 en el paciente con HAP que empieza a deteriorarse. Si aún no lo haces, la evidencia del Bloque II probablemente cambiará esa situación, sobre todo si tratas pacientes con esclerodermia o con HAP de difícil acceso a prostanoides intravenosos continuos.
Análogo sintético de la prostaciclina (PGI2). Prostanoide. Agonista del receptor IP. ATC: B01AC11
Agonismo sobre receptor IP acoplado a proteína Gs → activación adenilato ciclasa → ↑cAMP → vasodilatación + antiagregación plaquetaria + efectos antiproliferativos
Infusión intravenosa (isquemia periférica, Raynaud); inhalación por nebulizador (HAP). No existe formulación oral aprobada en España
IV: 0,5–2,0 ng/kg/min en 6 h/día (máx 4 sem). Inhalada: 2,5–5 µg/sesión × 6–9 sesiones/día (máx 45 µg/día)
EAOP grave con riesgo de amputación · Tromboangeitis obliterante avanzada · Fenómeno de Raynaud grave · HAP clase III NYHA (inhalada)
AIR (NEJM 2002) · TAO Study (Lancet 1990) · European TAO Study (Eur J Vasc 2000) · STEP (Ann Int Med 2002)
2 Indicaciones aprobadas y perfil del candidato ideal
Las indicaciones autorizadas por la AEMPS para el iloprost se distribuyen entre sus dos formulaciones, con poblaciones diana prácticamente no solapadas:
| Indicación | Formulación | Condición |
|---|---|---|
| Enfermedad arterial oclusiva periférica grave | IV | Riesgo de amputación, cirugía o angioplastia no posibles |
| Tromboangeitis obliterante avanzada (Buerger) | IV | Isquemia grave de extremidades, sin indicación de revascularización |
| Fenómeno de Raynaud grave e invalidante | IV | Sin respuesta a otras medidas terapéuticas (calcioantagonistas, sildenafilo) |
| Hipertensión arterial pulmonar primaria | Inhalada | Adultos, clase funcional III NYHA |
Perfiles de paciente con mayor beneficio
| Perfil clínico | Razón principal | Ensayo de soporte |
|---|---|---|
| Buerger con úlceras digitales activas, fumador que ha abandonado el tabaco | Respuesta excepcional al iloprost IV; único tratamiento farmacológico con evidencia sólida en esta entidad | TAO Study (Lancet 1990); European TAO Study Group |
| Esclerodermia con Raynaud refractario a calcioantagonistas y sildenafilo | Ciclos IV mensuales reducen ataques, curan úlceras y previenen amputaciones digitales | Cochrane 1998; EUSTAR Grade A |
| HAP idiopática o asociada a conectivopatía, clase III NYHA, sin acceso a epoprostenol IV | Única formulación inhalada de prostanoide disponible en España; selectividad pulmonar ventajosa | AIR (NEJM 2002) |
| HAP en deterioro bajo antagonista del receptor de endotelina o iPDE5 | La adición de iloprost inhalado en terapia combinada mejora la capacidad funcional y la hemodinámica | STEP (Ann Int Med 2002); Rubin et al. (AJRCCM 2007) |
| EAOP estadio III-IV de Fontaine, no revascularizable | Reduce dolor en reposo, favorece cicatrización y puede evitar amputación mayor | Ensayos europeos ICAI Group |
El candidato que más claramente se beneficia de iloprost IV es el paciente con esclerodermia (especialmente el subtipo difuso o con anti-SCL70 positivo) que llega a urgencias con dos o tres úlceras digitales activas, dolor isquémico en reposo y fracaso previo a calcioantagonistas. En este perfil, un ciclo de iloprost IV de 5 días (las primeras 3-5 sesiones en hospitalización convencional o hospital de día) puede curar las úlceras y espaciar los ciclos mensuales posteriores a ambulatorio supervisado. No esperes a que el dedo esté en franco riesgo de amputación: la respuesta es mejor cuanto antes se actúa.
3 Dosificación, inicio del tratamiento y técnica de administración
Iloprost intravenoso — escalada de dosis
| Fase | Velocidad de infusión (ng/kg/min) | Duración del escalón | Objetivo |
|---|---|---|---|
| Inicio | 0,5 | 30 minutos | Tolerabilidad cardiovascular |
| Escalado 1 | 1,0 | 30 minutos | Respuesta hemodinámica |
| Escalado 2 | 1,5 | 30 minutos | Aproximación a dosis diana |
| Mantenimiento | Hasta 2,0 (máxima tolerada) | Hasta completar 6 horas totales de infusión diaria | Efecto terapéutico sostenido |
Preparación: diluir una ampolla de 20 µg/ml en suero fisiológico o glucosado al 5% hasta una concentración de 2 µg/ml. Administrar mediante bomba de infusión de precisión por vía venosa periférica de buen calibre o catéter venoso central. Proteger de la luz.
Duración del ciclo: hasta 4 semanas. El primer ciclo puede ser de 5 días consecutivos (habitual en isquemia crítica aguda o Raynaud con úlceras activas); los ciclos de mantenimiento en esclerodermia suelen ser de 1-3 días al mes.
Antes de iniciar la perfusión, mide la presión arterial y la frecuencia cardíaca. Si la presión sistólica es inferior a 90 mmHg, no inicies el tratamiento ese día. Durante los primeros 30-60 minutos de cada sesión, toma la presión cada 15 minutos. Los efectos adversos (cefalea, rubor, hipotensión) aparecen principalmente en la fase de escalada. Una vez alcanzada la dosis de mantenimiento tolerada, la supervisión puede hacerse cada hora. La mayoría de los pacientes toleran bien la infusión sin precisar ingreso completo si la primera sesión se realiza en hospital de día con acceso a urgencias.
Iloprost inhalado — escalada de dosis
| Fase | Dosis por sesión | Sesiones por día | Intervalo mínimo |
|---|---|---|---|
| Inicio | 2,5 µg | 6 | 2 horas |
| Mantenimiento | 5 µg (si bien tolerada) | 6-9 | 2 horas |
| Insuficiencia hepática | 2,5 µg | Máximo 6 | 3-4 horas |
Técnica de inhalación: usar exclusivamente el nebulizador específico (I-neb AAD, Breelib u otro validado para iloprost). El paciente debe respirar a través de la boquilla de forma tranquila, sin apneas ni maniobras forzadas. Cada sesión dura aproximadamente 5-10 minutos según el dispositivo. El nebulizador debe limpiarse y desinfectarse diariamente según las instrucciones del fabricante.
Dosis olvidada: si una sesión se omite, continuar con la siguiente dosis programada en el horario establecido. No doblar la dosis. Si se pierden varias sesiones consecutivas por cualquier causa, retomar desde la dosis de inicio (2,5 µg) y reescalar.
Estilo de vida: en pacientes con HAP, cada sesión de inhalación debe realizarse antes del ejercicio programado o de cualquier esfuerzo físico previsto, para aprovechar el pico del efecto vasodilatador pulmonar (máximo a los 15-30 minutos postinhalación). En pacientes con enfermedad vascular periférica, mantener las extremidades abrigadas y evitar el tabaco, la cafeína en exceso y la exposición al frío, que actúan como desencadenantes vasoespásticos.
La mayor debilidad del iloprost inhalado en la HAP no es su eficacia sino su adherencia. Seis o nueve sesiones diarias suponen una carga real para un paciente ya con limitación funcional. En la práctica, muchos pacientes mantienen 4-5 sesiones diarias, lo que reduce la eficacia. La clave es negociar el horario con el paciente: primera sesión antes de levantarse, última antes de dormir, y las intermedias ligadas a actividades cotidianas (comidas, descansos). El nebulizador portátil ayuda a la adherencia durante los desplazamientos. Plantéate la transición a selexipag oral o treprostinil subcutáneo en pacientes con adherencia claramente insuficiente.
4 Efectos adversos y cómo gestionarlos
Los efectos adversos del iloprost son en su mayoría consecuencia directa de su mecanismo vasodilatador y, por tanto, predecibles y manejables. Raramente obligan a la suspensión definitiva del tratamiento.
| Efecto adverso | Frecuencia | Vía | Mecanismo |
|---|---|---|---|
| Rubor facial, vasodilatación cutánea | Muy frecuente (>10%) | IV e inhalada | Vasodilatación sistémica por ↑cAMP |
| Cefalea | Muy frecuente (>10%) | IV e inhalada | Vasodilatación cerebral |
| Náuseas y vómitos | Frecuente (1-10%) | IV (mayor incidencia) | Estimulación de receptores IP intestinales |
| Hipotensión | Frecuente (1-10%) | IV | Vasodilatación sistémica en exceso |
| Tos irritativa, irritación orofaríngea | Frecuente (1-10%) | Inhalada | Depósito local del aerosol |
| Espasmo bronquial (en broncopatía subyacente) | Poco frecuente (0,1-1%) | Inhalada | Estimulación no selectiva vías aéreas |
| Síncope, presíncope | Poco frecuente | Inhalada | Caída transitoria de la presión sistémica |
| Diarrea | Poco frecuente | IV | Estimulación de receptores IP en músculo liso intestinal |
| Prolongación del tiempo de hemorragia | Variable | Ambas | Inhibición de la agregación plaquetaria |
Cefalea y rubor: suelen aparecer en los primeros 15-30 minutos de la infusión o inhalación y remiten espontáneamente. En la vía IV, reducir la velocidad de infusión al escalón anterior; en inhalada, completar la sesión a menor profundidad respiratoria. El paracetamol a demanda es suficiente en la mayoría de casos. Náuseas: administrar la infusión IV después de una ingesta ligera. Metoclopramida o domperidona 30 minutos antes si el paciente es propenso. Hipotensión: monitorizar la presión arterial los primeros 60 minutos de cada ciclo; si la presión sistólica cae por debajo de 80 mmHg, suspender la perfusión y posicionar al paciente en Trendelenburg. Tos irritativa en inhalada: técnica de inhalación más superficial, boca enjuagada con agua fría tras la sesión. Si persiste, evaluar presencia de patología bronquial subyacente.
Uno de los aspectos más llamativos del iloprost intravenoso es que el beneficio clínico (reducción del dolor isquémico, cicatrización de úlceras) persiste entre 2 y 6 semanas después de finalizar el ciclo de infusiones. Esto no se explica solo por la semivida del fármaco (20-30 minutos). La evidencia reciente apunta a mecanismos dependientes del endotelio: el iloprost restaura la expresión de VE-cadherina en las uniones adherentes endoteliales, mejora la función de barrera endotelial y reduce la transición endotelio-mesénquima, efectos con una duración temporal mucho mayor que la presencia plasmática del fármaco. Este efecto "remodelador" del endotelio es especialmente relevante en la esclerodermia, donde la disfunción endotelial es el sustrato fisiopatológico central.
5 Contraindicaciones y precauciones relevantes
Embarazo: el iloprost está contraindicado durante el embarazo. En mujeres en edad fértil, descartar gestación antes de iniciar el tratamiento y garantizar anticoncepción eficaz durante el mismo. Los estudios en animales muestran toxicidad reproductiva. Infarto agudo de miocardio reciente o cirugía cardíaca mayor en los últimos 3 meses. Inestabilidad hemodinámica activa (presión arterial sistólica <85 mmHg). Insuficiencia cardíaca congestiva descompensada no relacionada con HAP (riesgo de edema pulmonar cardiogénico en HP de grupo 2). Obstrucción venosa pulmonar (enfermedad venooclusiva pulmonar, hemangiomatosis capilar pulmonar): la vasodilatación arterial pulmonar puede precipitar edema pulmonar grave. Trastornos hemorrágicos activos o riesgo significativo de hemorragia (úlcera péptica activa, traumatismo grave reciente). Insuficiencia respiratoria global grave (para la formulación inhalada).
Precauciones clínicamente relevantes
| Situación | Recomendación |
|---|---|
| Insuficiencia renal (diálisis) | Reducir dosis IV máxima a 1,0 ng/kg/min. Mayor riesgo de hipotensión |
| Insuficiencia hepática | Reducir dosis IV a la mitad. Para inhalada: inicio con 2,5 µg, máx 6 sesiones/día a intervalos de 3-4 h |
| Anticoagulación concomitante | Mayor riesgo hemorrágico por efecto antiagregante aditivo. Monitorizar tiempo de hemorragia |
| Hipotensores sistémicos | Efecto hipotensor aditivo. Especial vigilancia con IECA/ARA-II, calcioantagonistas, nitratos |
| Enfermedad pulmonar obstructiva subyacente | Riesgo de broncoespasmo con iloprost inhalado. Tener broncodilatador de rescate disponible |
| Población pediátrica | No hay datos suficientes. Uso solo bajo supervisión especializada en centros de referencia |
| Hemodiálisis activa | El iloprost puede utilizarse durante la diálisis (a dosis reducidas), pero requiere monitorización estrecha de la presión arterial |
6 Combinaciones farmacológicas y perspectivas por especialidad
Iloprost inhalado + inhibidores de la fosfodiesterasa-5 (sildenafilo, tadalafilo)
Esta combinación es la más estudiada y la de mayor relevancia práctica en la HAP. El fundamento mecanístico es sólido: el iloprost eleva el cAMP en el músculo liso vascular pulmonar a través del receptor IP, mientras que los iPDE5 elevan el cGMP al inhibir su degradación. Ambas vías convergen en la relajación del músculo liso vascular y se potencian mutuamente. En el estudio STEP, la adición aguda de 50 mg de sildenafilo a una sesión de iloprost inhalado produjo una caída de las resistencias vasculares pulmonares del 44,2% (IC 95%: 49,5-38,8%), significativamente mayor que cualquiera de los fármacos por separado. En el seguimiento a largo plazo, el añadir sildenafilo a pacientes en deterioro bajo iloprost se asoció con mejora sostenida de la distancia en la prueba de 6 minutos (+50-60 m sobre el basal) y del índice cardíaco durante 9-12 meses. En el registro de Giessen, los pacientes tratados con la combinación iloprost + sildenafilo mostraron mayor supervivencia libre de trasplante que los tratados con cualquiera de los dos fármacos en monoterapia.
Iloprost inhalado + antagonistas del receptor de endotelina (bosentán, ambrisentán, macitentán)
El estudio STEP-2 (Rubin et al., 2007) evaluó la adición de iloprost inhalado (5 µg, 6-9 veces al día) a pacientes en tratamiento estable con bosentán. En 67 pacientes con HAP, la distancia en la prueba de 6 minutos aumentó una media de 30 metros con iloprost frente a 4 metros con placebo (p = 0,001). La clase funcional mejoró en el 34% del grupo iloprost frente al 6% del grupo placebo (p = 0,002), y el tiempo hasta deterioro clínico se retrasó significativamente (p = 0,0219). Las guías ESC/ERS 2022 respaldan esta combinación como opción en pacientes con HAP de riesgo intermedio que progresan bajo tratamiento oral doble.
El iloprost inhalado, aunque requiere inversión en el nebulizador específico y en el seguimiento ambulatorio frecuente, tiene una relación coste-efectividad favorable respecto a las alternativas parenterales continuas (epoprostenol IV, treprostinil SC) en pacientes con HAP clase III que no han alcanzado clase IV. Su principal ventaja es que evita la necesidad de catéter venoso central permanente y la cadena de frío estricta que requiere el epoprostenol. En el contexto del sistema nacional de salud, la financiación del iloprost inhalado está sujeta a visado de inspección para la indicación de HAP.
Perspectiva del cardiólogo de hipertensión pulmonar
Para el especialista en HAP, el iloprost inhalado encaja principalmente en dos escenarios: como terapia de escalada en pacientes que progresan bajo doble terapia oral (ERA + iPDE5), y como puente terapéutico en pacientes que esperan trasplante o acceso a prostanoides parenterales continuos. Su selectividad pulmonar relativa, respecto a la infusión IV sistémica, y la ausencia de catéter permanente lo hacen atractivo en pacientes con acceso venoso difícil o con trombocitopenia.
Perspectiva del reumatólogo o internista que trata esclerodermia
En la esclerodermia, el iloprost IV ocupa el tercer escalón terapéutico para el fenómeno de Raynaud grave (tras calcioantagonistas e inhibidores de la fosfodiesterasa-5 orales) y el segundo escalón para las úlceras digitales activas (tras iPDE5). Las recomendaciones EUSTAR (European Scleroderma Trials and Research Group) le otorgan grado de recomendación A tanto para el tratamiento de los ataques graves de Raynaud refractario como para la cicatrización y prevención de úlceras digitales. El protocolo de ciclos mensuales ambulatorios ha demostrado mantener el beneficio en estudios observacionales de 2 años de seguimiento.
Perspectiva del cirujano vascular y angiólogo
En la isquemia crítica de miembro inferior no revascularizable y en la tromboangeitis obliterante, el iloprost IV representa una de las pocas opciones farmacológicas con evidencia robusta para reducir el dolor en reposo, favorecer la granulación de las úlceras isquémicas y reducir el riesgo de amputación mayor. La condición indispensable en la tromboangeitis obliterante es el abandono completo del tabaco: sin él, cualquier ciclo de iloprost ofrece beneficio solo transitorio. El iloprost puede combinarse con antiagregantes plaquetarios en este contexto, aunque el beneficio de añadir ácido acetilsalicílico sobre el iloprost solo no está demostrado de forma concluyente.
Financiación y acceso en España
Las presentaciones de iloprost disponibles en España son el concentrado para solución para perfusión (IV) y la solución para nebulización. Para la indicación de HAP inhalada, la dispensación requiere receta médica con visado de inspección de los servicios de salud autonómicos. Para las indicaciones de isquemia periférica y Raynaud, la administración es hospitalaria o en hospital de día, por lo que el acceso se gestiona a través del sistema de farmacia hospitalaria.
Bloque II · Farmacología y evidencia
7 Efectos más allá del mecanismo principal: pleiotrópicos, vasculares y remodeladores
El iloprost no es simplemente un vasodilatador de acción breve. Décadas de investigación han revelado un perfil farmacológico más rico, con efectos sobre la función endotelial, la inflamación vascular y la proliferación celular que explican por qué su beneficio clínico dura mucho más que su semivida plasmática.
| Factor / Sistema | Efecto del iloprost | Fuente y magnitud estimada |
|---|---|---|
| Resistencias vasculares pulmonares | Reducción aguda del 25-35% con una sesión de inhalación de 5 µg | AIR study (NEJM 2002); STEP (Ann Int Med 2002) |
| Agregación plaquetaria | Inhibición de la activación por ADP, colágeno y trombina (CE50 ~13 nM) | Estudios in vitro; datos PTGIR |
| Función de barrera endotelial | Restauración de la expresión de VE-cadherina en uniones adherentes; reducción de la permeabilidad vascular | Ciurtin et al. (Front Immunol 2021) |
| Transición endotelio-mesénquima | Inhibición en células endoteliales de esclerodermia; reducción de la fibrosis vascular | Estudios mecanísticos SSc |
| Proliferación de células musculares lisas vasculares | Antiproliferativo por activación de PKA; reducción del remodelado vascular pulmonar | Estudios in vitro y modelos animales de HAP |
| Angiogénesis | Estimulación de la formación de estructuras tubulares endoteliales (efecto proangiogénico) | Modelos Matrigel en células endoteliales SSc |
| Redistribución del flujo pulmonar | Mejora de la relación ventilación-perfusión por vasodilatación selectiva de zonas ventiladas | Comparativo prostacilina IV vs iloprost inhalado (ERS Rev 2009) |
| Presión arterial sistémica | Reducción leve a moderada (efecto indeseable en algunos pacientes); menor con vía inhalada que IV | AIR study; datos farmacodinámicos |
Un estudio comparativo directo demostró que el iloprost inhalado reduce las resistencias vasculares pulmonares de forma equivalente a la prostaciclina intravenosa, pero con una diferencia fundamental: solo el iloprost inhalado mejora la saturación arterial de oxígeno, mientras que la prostaciclina IV puede empeorarla al vasodilatare zonas pulmonares no ventiladas. Este efecto de redistribución del flujo (hacia alvéolos ventilados y alejándolo de regiones hipoventiladas) es la base fisiopatológica del uso de iloprost inhalado en el síndrome de distress respiratorio del adulto (SDRA) con hipertensión pulmonar asociada, aunque esta indicación no está formalmente aprobada.
8 Mecanismo de acción del iloprost (iloprost) en profundidad
Para entender el iloprost es necesario empezar por la prostaciclina que imita. La PGI2 es sintetizada por el endotelio vascular a partir del ácido araquidónico mediante la acción secuencial de la ciclooxigenasa (principalmente COX-2) y la prostaciclina sintasa. En condiciones fisiológicas, la PGI2 actúa de forma paracrina sobre las células musculares lisas adyacentes y sobre las plaquetas circulantes para contrarrestar los efectos vasoconstrictores y proagregantes del tromboxano A2. Este equilibrio prostacilina/tromboxano es uno de los ejes centrales de la homeostasis vascular.
El problema clínico de la PGI2 nativa es su semivida de 3-5 minutos y su inestabilidad hidrolítica a pH fisiológico. El iloprost resuelve ambas limitaciones mediante modificaciones estructurales de la cadena lateral de los prostanoides: la introducción de un grupo carba en la posición 13 y una doble configuración en C16 que le confieren una semivida de 20-30 minutos y estabilidad en solución acuosa a temperatura ambiente.
A nivel molecular, el iloprost se une de forma selectiva al receptor de prostaciclina (IP), un receptor acoplado a proteína G de la familia de los GPCR, expresado en células musculares lisas vasculares, plaquetas, células endoteliales y células inmunes. La unión iloprost-IP activa la subunidad Gsα, que a su vez estimula la adenilato ciclasa (AC). La AC convierte ATP en AMPc (cAMP), cuya elevación intracelular activa la proteína quinasa A (PKA). La PKA fosforila múltiples dianas:
- En el músculo liso vascular: fosforila e inactiva la quinasa de la cadena ligera de la miosina (MLCK), impidiendo la contracción y provocando relajación y vasodilatación.
- En las plaquetas: fosforila la fosfoproteína estimulada por vasodilatador (VASP) y la proteína de unión a GTP Rac1, inhibiendo la activación de la integrina αIIbβ3, la exposición de P-selectina y la liberación de ADP y tromboxano.
- En las células endoteliales: activa cascadas antiinflamatorias y promueve la integridad de las uniones adherentes (VE-cadherina).
Una observación que llama especialmente la atención es que el iloprost intravenoso ejerce efectos beneficiosos sobre las úlceras digitales en la esclerodermia durante semanas después de que el fármaco ha desaparecido completamente del plasma. La explicación más convincente es que el iloprost activa en el endotelio patológico de la esclerodermia un programa de "reparación de junciones": restaura el clustering de VE-cadherina en las uniones adherentes endoteliales, mejora la barrera vascular y estimula la angiogénesis local. Estos cambios estructurales del endotelio son mucho más duraderos que el simple efecto vasodilatador, y explican por qué ciclos mensuales de perfusión mantienen el beneficio clínico a largo plazo sin necesidad de infusión continua.
Contexto fisiopatológico en la HAP: en la HAP idiopática y en la asociada a conectivopatías, la producción endotelial de PGI2 está significativamente reducida, mientras que la expresión de tromboxano A2 y endotelina-1 (ambos vasoconstrictores y proagregantes) está elevada. La restauración farmacológica de la señalización IP mediante iloprost inhalado actúa directamente sobre este desequilibrio. Además, la vía IP/cAMP tiene efectos antiproliferativos sobre las células musculares lisas vasculares pulmonares, contribuyendo a frenar el remodelado vascular que caracteriza la HAP establecida.
9 Ensayo AIR · El estudio pivotal del iloprost inhalado en la HAP
Diseño y población
El estudio AIR (Aerosolized Iloprost Randomized Study) fue el ensayo controlado con placebo, aleatorizado y doble ciego que condujo a la aprobación regulatoria del iloprost inhalado para la HAP. Publicado en NEJM en 2002 por Olschewski y colaboradores, incluyó 203 pacientes adultos con HAP grave (incluida HAP idiopática, asociada a conectivopatías, HIV y síndrome de Eisenmenger) o con hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTEC), todos en clase funcional III o IV de la NYHA. Los pacientes fueron aleatorizados a recibir iloprost inhalado (2,5 o 5 µg por sesión, 6-9 veces al día, mediana de dosis diaria 30 µg) o placebo durante 12 semanas.
Variable principal y resultados
La variable principal fue un punto final combinado riguroso: mejora simultánea de al menos una clase funcional NYHA y al menos un 10% en la distancia de la prueba de 6 minutos, en ausencia de deterioro clínico definido o muerte. Este criterio fue alcanzado por el 16,8% del grupo iloprost frente al 4,9% del grupo placebo (p = 0,007). La distancia en la prueba de 6 minutos aumentó en una media de 36,4 metros con iloprost (p = 0,004), y en el subgrupo de HAP idiopática el incremento fue de 58,8 metros.
Variable principal: respuesta clínica combinada: 16,8% iloprost vs. 4,9% placebo (p = 0,007). Prueba de 6 minutos: +36,4 m en el total del grupo iloprost (p = 0,004); +58,8 m en el subgrupo de HAP idiopática. Clase funcional NYHA: mejora significativa en el grupo iloprost (p = 0,03). Disnea (escala de Borg): mejora significativa (p = 0,015). Calidad de vida: mejora en el grupo iloprost (p = 0,026). Mortalidad/retirada por deterioro: 4,0% iloprost vs. 13,7% placebo (p = 0,024). Hemodinámica (postinhalación): reducción significativa de PAPm y resistencias vasculares pulmonares; sin cambios significativos en la medición previa a la inhalación (confirmando el carácter intermitente del efecto).
Implicación clínica práctica
El ensayo AIR estableció tres lecciones fundamentales para la práctica clínica. Primera, el beneficio del iloprost inhalado es estadística y clínicamente relevante en la HAP grave, pero el porcentaje de respondedores es moderado: aproximadamente uno de cada seis pacientes alcanza el criterio de respuesta completa, lo que subraya la necesidad de evaluación individualizada. Segunda, la hemodinámica solo mejora de forma significativa inmediatamente después de la inhalación, no en el estado de trough (antes de la siguiente sesión), lo que demuestra que la acumulación de beneficio funcional se debe a efectos persistentes más allá de la vasodilatación aguda. Tercera, la menor mortalidad/deterioro en el grupo iloprost (4,0% vs. 13,7%) señala que el tratamiento precoz puede modificar la historia natural de la enfermedad.
10 Ensayo STEP y terapia combinada con sildenafilo
Diseño y población
El estudio STEP (Combination Therapy with Oral Sildenafil and Inhaled Iloprost for Severe Pulmonary Hypertension, Ghofrani et al., 2002) fue el primer ensayo aleatorizado controlado que evaluó la combinación de sildenafilo oral e iloprost inhalado para la HAP. Incluyó 30 pacientes con HAP grave o HPTEC en clase funcional III-IV, ya en tratamiento con óxido nítrico inhalado y aerosoles de iloprost (2,8 µg). Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a recibir 12,5 mg de sildenafilo, 50 mg de sildenafilo, 12,5 mg de sildenafilo + iloprost inhalado, o 50 mg de sildenafilo + iloprost inhalado.
Resultados principales
La combinación de 50 mg de sildenafilo + iloprost inhalado fue la estrategia con mayor potencia vasodilatadora pulmonar, con una reducción máxima de las resistencias vasculares pulmonares del 44,2% (IC 95%: 49,5–38,8%), comparada con el 14,1% del óxido nítrico inhalado. El incremento del índice cardíaco fue significativamente mayor con la combinación que con cualquier monoterapia. En el seguimiento a largo plazo del mismo grupo (JACC 2003), la adición de sildenafilo a 14 pacientes deteriorados bajo iloprost se asoció con un aumento medio de la distancia en la prueba de 6 minutos de +50 metros y mejoría sostenida de la hemodinámica durante 9-12 meses.
Reducción de RVP con 50 mg sildenafilo + iloprost: −44,2% (IC 95%: −49,5 a −38,8%). Reducción de RVP con iloprost solo: −14,1% equivalente a óxido nítrico inhalado. La duración del efecto vasodilatador pulmonar se extendió significativamente con la combinación respecto a iloprost solo, lo que se traduce en una ventana terapéutica más amplia entre sesiones de inhalación, potencialmente permitiendo reducir el número de sesiones diarias necesarias.
El sildenafilo era, en 2002, el único iPDE5 disponible. Desde entonces, el tadalafilo (con semivida más larga y administración una vez al día) se ha convertido en la alternativa preferida en muchos centros por razones de adherencia. El mecanismo de sinergia se aplica igual a ambos fármacos: el iloprost eleva el cAMP vía AC, y el iPDE5 eleva el cGMP al inhibir su degradación; el NO endógeno, el riociguat (guanilato ciclasa soluble) o el iPDE5 activan la misma vía downstream del cGMP. Esta lógica de combinación vías-complementarias (cAMP + cGMP) es la base de la terapia combinada en la HAP moderna y está respaldada por el ensayo AMBITION (macitentan + tadalafilo) y estudios posteriores.
11 Iloprost en la tromboangeitis obliterante: el estudio TAO y la evidencia en isquemia periférica
El estudio TAO (Lancet 1990)
El estudio TAO (Trial of Iloprost versus Aspirin Treatment for Critical Limb Ischemia of Thromboangiitis Obliterans, Fiessinger y Schafer) fue el primer ensayo controlado aleatorizado a doble ciego que comparó iloprost IV frente a ácido acetilsalicílico (100 mg/día) en 133 pacientes con isquemia crítica por tromboangeitis obliterante durante 28 días. El iloprost demostró superioridad significativa: mayor alivio del dolor en reposo, mayor tasa de cicatrización de úlceras y menor necesidad de amputaciones. Este ensayo sigue siendo la referencia principal que sustenta la indicación aprobada de la AEMPS para esta entidad.
El estudio European TAO Study Group (2000)
El European TAO Study Group evaluó el iloprost oral en 70 pacientes con tromboangeitis obliterante en un ensayo aleatorizado doble ciego controlado con placebo. Aunque el beneficio de la vía oral fue modesto y heterogéneo entre subgrupos, el estudio confirmó el papel de la vía oral como posibilidad de mantenimiento fuera del contexto hospitalario para ciertos pacientes. Sin embargo, la formulación oral de iloprost no está disponible actualmente en España (la única formulación comercializada es la IV).
En la tromboangeitis obliterante, el abandono completo del tabaco no es una recomendación: es una condición sine qua non para que cualquier tratamiento farmacológico tenga sentido. El iloprost IV puede curar úlceras y evitar amputaciones, pero si el paciente reanuda el consumo de tabaco, la enfermedad reaparece con la misma intensidad en semanas o meses. Esta es una de las pocas patologías vasculares en las que la intervención sobre el factor causal principal tiene un efecto tan directo y demoledor sobre la historia natural. Informa al paciente con claridad absoluta: el iloprost gana tiempo, el abandono del tabaco es la única curación.
Iloprost en la isquemia crítica de miembro inferior por arterioesclerosis
Los ensayos del grupo ICAI (Ischemia Cronica degli Arti Inferiori) y otros estudios europeos evaluaron el iloprost IV en pacientes con isquemia crítica de miembro inferior por enfermedad arterioesclerótica no revascularizable. Los resultados muestran que el iloprost IV reduce el dolor en reposo, favorece la cicatrización de úlceras isquémicas y puede prevenir o retrasar la amputación mayor en pacientes seleccionados con estadio III-IV de Fontaine. Los metaanálisis confirman un beneficio real, aunque de magnitud moderada y heterogéneo entre estudios, lo que subraya la importancia de una selección cuidadosa del candidato.
Tabla resumen · Iloprost en la práctica clínica
| Aspecto | Dato clave | Fuente |
|---|---|---|
| Grupo farmacológico | Análogo sintético de prostaciclina (PGI2). Agonista receptor IP. ATC B01AC11 | Ficha técnica AEMPS |
| Mecanismo | IP receptor → Gs → adenilato ciclasa → ↑cAMP → PKA → vasodilatación + antiagregación plaquetaria + antiproliferativo | Revisiones mecanísticas |
| Vidas medias | PGI2 nativa: 3-5 min; iloprost: 20-30 min | Datos farmacocinéticos |
| Formulaciones en España | IV (isquemia, Raynaud, Buerger) e inhalada (HAP clase III NYHA). No disponible vía oral | CIMA-AEMPS |
| Dosis IV | Inicio 0,5 ng/kg/min → máx 2,0 ng/kg/min; 6 h/día; hasta 4 semanas. Reducir a la mitad en diálisis/cirrosis | Ficha técnica AEMPS |
| Dosis inhalada | 2,5-5 µg/sesión × 6-9 sesiones/día (máx 45 µg/día); nebulizador específico | Ficha técnica AEMPS |
| Eficacia en HAP | Variable principal AIR: 16,8% respondedores vs. 4,9% placebo (p = 0,007); +36,4 m en prueba 6 min | AIR (NEJM 2002); PMID 12151469 |
| Eficacia combinada HAP | Adición a bosentan: +30 m en 6MWD, mejora clase funcional 34% vs. 6% (p = 0,002) | Rubin et al. (AJRCCM 2007); PMID 16946127 |
| Sinergismo con iPDE5 | Sildenafilo + iloprost: −44,2% RVP (IC95%: −49,5 a −38,8%) vs. −14,1% iloprost solo | STEP (Ann Int Med 2002); PMID 11926786 |
| Test vasorreactividad | Indicado en HAP idiopática/hereditaria/inducida por fármacos. Positivo: reducción PAPm ≥10 mmHg → valor ≤40 mmHg con GC estable | Guía ESC/ERS 2022 |
| Raynaud/esclerodermia | Grado recomendación A en EUSTAR para Raynaud refractario y úlceras digitales | EUSTAR 2017; Cochrane rev. |
| Efectos adversos principales | Rubor facial, cefalea (muy frecuentes); hipotensión, náuseas (frecuentes IV); tos irritativa (frecuente inhalada) | Ficha técnica; AIR |
| Contraindicaciones clave | Embarazo, cardiopatía izquierda con HP de grupo 2, enfermedad venooclusiva pulmonar, hipotensión grave, hemorragia activa | Ficha técnica AEMPS |
| Persistencia del efecto IV | Beneficio clínico (úlceras, dolor) persiste 2-6 semanas postinfusión, por remodelado endotelial independiente de la semivida plasmática | Ciurtin et al. (Front Immunol 2021) |
Preguntas frecuentes sobre iloprost
Referencias bibliográficas principales
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- Ghofrani HA, Rose F, Schermuly RT, Olschewski H, Wiedemann R, Kreckel A, et al. Oral sildenafil as long-term adjunct therapy to inhaled iloprost in severe pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol. 2003;42(1):158-64.
- Rubin LJ, Badesch DB, Fleming TR, Galiè N, Simonneau G, Ghofrani HA, et al. Long-term treatment with sildenafil citrate in pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med. 2007;174(12):1365-72. STEP-2 / Adición iloprost a bosentan.
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- Humbert M, Kovacs G, Hoeper MM, Badagliacca R, Berger RMF, Brida M, et al. 2022 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Heart J. 2022;43(38):3618-731.
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